CAPÍTULO 1.

PATOGÉNESIS DE LA ATEROSCLEROSIS

CAPÍTULO 1 Avances Cardiol 2014;34(Supl 2):S11-S16 Patogénesis de la aterosclerosis

Pathogenesis of atherosclerosis
vulnerables (2,3). Esta heterogeneidad en su aparición
dentro del árbol arterial ocurre pese a que los
factores de riesgo para la aterosclerosis (niveles de
colesterol plasmático, hipertensión arterial, diabetes
y tabaquismo, entre otros) actúan homogéneamente
sobre toda la vasculatura.
La aterosclerosis, la forma más frecuente de Estudios biomecánicos han sugerido que un
arterioesclerosis, es una enfermedad arterial factor común de origen hemodinámico que
degenerativa crónica responsable de la producción explicaría estas ubicaciones preferenciales lo
de múltiples síndromes clínicos, tales como la constituye la existencia de un bajo estrés parietal de
cardiopatía isquémica, la enfermedad roce acompañado con un patrón complejo de flujo
cerebrovascular y la enfermedad arterial oclusiva secundario. Estas características originan
periférica. modificaciones estructurales en las uniones entre las
La aterosclerosis, como enfermedad, quizás sea células endoteliales locales, alterando la
tan antigua como la civilización misma, tal y como permeabilidad, el ingreso de partículas
lo han demostrado estudios imaginológicos hechos aterogénicas(4) y la expresión genética de media
en momias egipcias de más de 3500 años de dores (mitógenos, factores de diferenciación,
antigüedad (1). citoquinas, proteasas, componentes de matriz y
agentes vasoactivos) y la colonización por células
La aterosclerosis es una enfermedad adquirida progenitoras reparadoras. Del balance local entre las
que ocurre como consecuencia de un proceso influencias reparadoras y las que promueven daño
complejo en el cual interactúan la genética —que anatómico o funcional, en presencia de una cierta
condiciona la susceptibilidad individual— y el cantidad de colesterol plasmático, necesario para
ambiente (factores de riesgo, factores hemodi iniciar el proceso, es que se deriva la génesis de la
námicos, entre otros). aterosclerosis (5-7).
La aterosclerosis es una condición progresiva, Cambios morfológicos y funcionales en el proceso
focal y multicéntrica que afecta la íntima de las aterosclerótico
arterias de calibre grande y mediano, tales como la
aorta y sus ramas ilíacas y femorales, las coronarias, La lesión fundamental de la aterosclerosis es la
las carótidas y las arterias cerebrales; sin embargo placa, la cual está constituída por una alteración
algunas arterias dentro de este rango permanecen estructural y funcional de la íntima que se extiende,
casi inmunes al proceso aterosclerótico, como es el posteriormente, a lo largo de la evolución de esta
caso de las mamarias internas y las intramiocárdicas, enfermedad, a la media y la adventicia.
mientras que otras, como la mitad proximal de las El modelo explicativo de la aterogénesis,
arterias coronarias descendente anterior y prevalente en la actualidad, es la teoría de
circunfleja, coronaria derecha, la aorta torácica “Respuesta a la Retención” (8), la cual establece que
descendente infrarrenal y la pared externa de la el evento
bifurcación carotídea y de las coronarias son muy

Avances Cardiol S11

III CONSENSO NACIONAL PARA EL MANEJO DEL PACIENTE CON DISLIPIDEMIA
 de
células vasculares (VCAM-1), la molécula adhesiva
de células endoteliales (ECAM-1), E-selectina,
inicial en este proceso es la retención subendotelial P-selectina. Este endotelio disfuncionante, además
de lipoproteínas contentivas de apolipoproteína-B. genera sustancias protrombóticas como el
La entrada de estas moléculas está influenciada por tromboxano A2, y sustancias antitrombolíticas como
varios factores: el tamaño de la partícula, su carga y el inhibidor del activador tisular del plasminógeno
composición bioquímica, el grado de permeabilidad (PAI-1). La modificación del fenotipo endotelial, se
endotelial, su concentración plasmática y la etapa de debe al cese de la inhibición sobre el factor nuclear
la vida en que se hace la exposición endotelial a Kappa-B (NF-κB) que media la regulación del
(9) tráfico intracelular de señales. También, las
estas moléculas , siendo los dos últimos factores
los más importantes. lipoproteínas oxidadas disminuyen la disponiblidad
de la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial, y
El LDL-colesterol plasmático es la partícula activan la síntesis de enzimas tales como la NADPH
aterogénica por excelencia; sin embargo, otras oxidasa, que genera especies reactivas de oxígeno.
lipoproteínas contentivas de Apo-B como la
lipoproteína (a) [Lp(a)] y los remanentes de Los linfocitos T entran también a la lesión
lipoproteínas también contribuyen a la aterosclerótica en formación, donde reconocen
aterogenicidad (10,11). Esta acumulación, inicialmente antígenos locales y producen respuestas inmuno
extracelular, de moléculas aterogénicas ocurre lógicas que contribuyen inicialmente a la
dentro de un área normal de la pared vascular inflamación local y crecimiento de la placa (17).
humana llamada engrosamiento difuso de la íntima
(12)
; la cual, si bien es cierto no es parte del proceso Todas estas acciones implican que la disfunción
de aterogénesis, siempre está presente en las áreas endotelial, la inflamación y la oxidación son
de las arterias que son susceptibles al desarrollo de procesos esenciales en la génesis de la
aterosclerosis, aun desde la edad fetal y la lactancia aterosclerosis.
(13,14)
. A medida que la lesión progresa, los
Las áreas de engrosamiento difuso de la íntima macrófagos mueren y producen áreas confluentes de
son ricas en moléculas de la matriz subendotelial, necrosis contentivas de restos celulares, cristales de
principalmente proteoglicanos que, como el colesterol, proteasas y material protrombótico que
biglicano y el versicano, retienen a las constituyen el centro de la placa aterosclerótica en
lipoproteínas (15)
con la colaboración de otras formación (Cor lipídico) (Figura 1.1).
moléculas de la matriz extracelular como son la Las células de músculo liso son atraídas a la
lipasa de lipoproteína, la esfingomielinasa secretoria íntima donde se diferencian y promueven la
y la fosfolipasa secretoria A2 (16). Las lipoproteínas formación de una cápsula fibrosa de colágeno que
retenidas son modificadas (agregadas y oxidadas) y representa una reacción cicatrizal que envuelve a la
producen una serie de acciones biológicas, entre las lesión inicial. Estas células son también capaces de
que se encuentra la producción de proteína almacenar lipoproteínas para convertirse en células
quimioatrayente de monocitos-1, que desarrolla una espumosas, y de producir varias moléculas de
respuesta inflamatoria maladaptativa, parcialmente importancia biológica como el factor tisular,
caracterizada por la entrada de monocitos al espacio abundante en lesiones ateroscleróticas avanzadas, y
subendotelial, donde se diferencian a macrófagos y la proteína pro-apoptótica BAX (12).
fagocitan las lipoproteínas retenidas y modificadas
convirtiéndose en células espumosas. En las placas avanzadas, profundamente
infiltradas de células inflamatorias (macrófagos y
Adicionalmente, las lipoproteínas modificadas linfocitos T) que liberan mediadores capaces de
contribuyen a la disminución de la actividad producir un aumento de la degradación de la matriz
biológica del óxido nítrico y estimulan al propio extracelular y de la síntesis de colágeno, se observa
endotelio para su transformación fenotípica en adelgazamiento y debilidad de la cápsula fibrosa, la
células disfuncionantes y proinflamatorias que cual puede erosionarse o, más frecuentemente,
secretan moléculas tales como la molécula adhesiva
 S12 Vol. 34, Supl 2, 2014
CAPÍTULO 1. PATOGÉNESIS DE LA ATEROSCLEROSIS
fatales, hay
soluciones de continuidad endotelial, sin ruptura de
la cápsula fibrosa sobre una placa caracterizada por
romperse por efecto de los factores hemodinámicos, mayor proliferación de células de músculo liso que
favoreciendo la interacción de los componentes del células inflamatorias y por la presencia de
núcleo lipídico de la placa, especialmente del factor abundantes proteoglicanos. Estas placas producen
tisular. La corriente sanguínea puede causar trombos que se generan sobre esta íntima alterada y,
activación plaquetaria y de la cascada de generalmente, no causan obstrucciones trombóticas
coagulación, lo cual genera trombosis suprayacente tan críticas como las producidas en las placas
al sitio de lesión de la placa y conduce a la rotas(18).
producción de un evento clínico. Prueba de esto es
que las placas, predominantemente compuestas por Recientemente se ha determinado también que
ésteres de colesterol, con amplia infiltración de los micro-RNA, son pequeños nucleótidos no
células inflamatorias tienen una mayor propensión a codificantes capaces de regular, aproximadamente,
la ruptura, en contraposición a las placas viejas, con el 30 % de todos los genes productores de proteínas,
mayor cantidad de cristales de colesterol y menor pueden inducir represión de la traducción del RNA
infiltración celular inflamatoria. y actuar como reguladores de la inflamación, la
angiogénesis y la apoptosis y, por lo tanto, modificar
Por otro lado, las lesiones de ruptura de la placa la vulnerabilidad de la placa (19).
pueden corregirse con la colonización por células de
músculo liso que depositan nuevo colágeno, se El depósito del colesterol en la íntima, la
re-endotelizan y restauran la solución de continuidad hipoxia presente en la placa aterosclerótica y, quizás
en la íntima vascular, pero con el inconveniente de también, la liberación de micropartículas cargadas
que aceleran, así, la progresión de la obstrucción de de factor tisular desde los macrófagos apoptóticos,
la luz vascular. estimulan la secreción de factor de crecimiento
vascular derivado del endotelio
En las placas erosionadas, no rotas, que
explican hasta el 40 % de trombosis coronarias

MonocitosEndotelio

Núcleo
lipídico
 Linfocitos
Células de
espumosas
Neovascularización Estroma
subendotelial
de la placaCélulas de músculo liso

Figura 1.1. Esquema de una placa aterosclerótica mostrando sus elementos esenciales.

Avances Cardiol S13

III CONSENSO NACIONAL PARA EL MANEJO DEL PACIENTE CON DISLIPIDEMIA
asociadas a un incremento en el desarrollo de la
aterosclerosis (23).
(VEGF) y facilitan el crecimiento de nuevos vasos Clasificación de las lesiones ateroscleróticas
sanguíneos en la placa aterosclerótica. Esta Del estudio seriado de arterias coronarias y
neovascularización de la placa es un marcador de aortas humanas obtenidas de autopsia, se ha logrado
vulnerabilidad: los nuevos microvasos coronarios distinguir ocho tipos característicos evolutivos de
contienen células endoteliales de morfología
(24)
anormal, con alteración de sus uniones estrechas y las lesiones ateroscleróticas .
de la capacidad de adhesión leucocitaria que Lesiones I y II están caracterizadas por la
facilitan mayor permeabilidad y la producción de acumulación intracelular de lípidos en macrófagos
hemorragias intraplaca con efectos pro-oxidantes (células espumosas) y en células de músculo liso de
deletéreos causados por la hemoglobina liberada. la íntima.
Esta hemorragia intralesional también promueve el
crecimiento de la placa y el reclutamiento y Lesiones tipo I son microscópicas y no
activación de macrófagos que, a su vez, causan aumentan el grosor de la íntima.
mayor liberación de proteinasas y favorecen la Lesiones tipo II son generalmente apreciables
(20-22)
. a simple vista como estrías o placas amarillentas
ruptura de la cápsula fibrosa de la placa
que sí aumentan el grosor de esta capa, pero no
Finalmente, las placas ateroscleróticas, tanto en producen obstrucciones al flujo sanguíneo.
sus componentes ricos en lípidos o en colágeno,
Lesiones tipo III son un puente entre las
pueden sufrir un proceso activo y controlado de
lesiones mínimas y la placa ateromatosa
calcificación que incrementa con la edad de las
propiamente dicha. En estas lesiones, aparte de los
lesiones y representa un marcador de la extensión
cambios ya mencionados, hay múltiples acúmulos
del proceso aterosclerótico, pero no se correlaciona
extracelulares separados de lípidos y disrupción de
ni con la severidad de la estenosis, ni con la
la arquitectura del estroma de la íntima.
vulnerabilidad de la placa (23).
Lesiones tipo IV (ateroma), se caracterizan
El transporte reverso del colesterol, mediado
por la presencia de una extensa acumulación de
por las partículas de lipoproteínas de alta densidad
lípidos extracelulares en la íntima (núcleo lipídico)
(HDL-C) constituye un importante mecanismo de
provenientes del influjo de lipoproteínas del plasma
protección antiaterogénica, por lo que las
y de la desintegración de células espumosas. En el
reducciones del HDL-C plasmático están claramente
 interior del núcleo lipídico y en sus bordes pueden sino con ultrasonido intravascular, con tomografía
verse células modificadas de músculo liso, algunas de coherencia óptica, o con angiotomografía de alta
de las cuales tienen acúmulos microscópicos de resolución. La identificación de estas lesiones podría
calcio. Las áreas de la íntima suprayacente y, tener implicaciones pronósticas y terapéuticas ya
especialmente, los bordes del núcleo lipídico, que las lesiones tipo IV pueden desarrollar fisuras,
contienen macrófagos, linfocitos y mastocitos. Hay hematomas y trombosis que conduzcan a progresión
también un número variable de capilares de la aterosclerosis.
neoformados circundando el núcleo lipídico. Las
Lesiones tipo V son aquellas en donde una o
lesiones tipo IV tienen una ubicación excéntrica lo
varias capas de tejido fibroso, constituidas
que, al corte transversal de las arterias, les confiere
especialmente por colágeno se agregan a la lesión
el aspecto de media luna. El engrosamiento
de tipo IV (fibroateroma). Esta cápsula de colágeno
producido por estas lesiones podría no conducir a
se deposita como respuesta a la desorganización
disminuciones significativas de la luz arterial, toda
estructural inducida por el desarrollo del núcleo
vez que se establece un proceso de remodelado
lipídico. Las lesiones tipo IV y V pueden
vascular excéntrico que tiende a mantener la luz
complicarse con el desarrollo de uno o más
dentro de límites casi normales (25). Estas lesiones
episodios de ruptura y trombosis mural.
generalmente no son visibles angiográficamente

S14 Vol. 34, Supl 2, 2014

CAPÍTULO 1. PATOGÉNESIS DE LA ATEROSCLEROSIS
verdades sabidas. Hoy por hoy necesitamos aclarar
cuál es el primum movens del proceso, la retención
lipídica o la disfunción endotelial; deseamos
Lesiones tipo VI originan la mayor parte de la conocer toda la urdimbre de procesos de
morbimortalidad asociada a las lesiones señalización intracelular que gobiernan tales
ateroscleróticas y se caracterizan por tener los acciones; y, más importante aun desde el punto de
mismos cambios morfológicos de los dos tipos vista práctico, cómo caracterizar y predecir la
precedentes, pero en ellas se añaden la presencia de vulnerabilidad de las lesiones y los mecanismos, si
fisuras, roturas o ulceraciones de la placa, existen, con los cuales controlar la reversión del
acompañadas de hematomas, hemorragias o proceso aterosclerótico. Quizás el futuro próximo
depósitos trombóticos. guarde la resolución a estas interrogantes.
Lesiones tipo VII son placas ateroscleróticas
avanzadas con todas las alteraciones morfológicas
REFERENCIAS
antes descritas, pero acompañadas de un extenso
proceso de calcificación.
1. Allam AH, Thompson RC, Wann LS, Miyamoto MI, Nur
Lesiones tipo VIII, conocidas como lesiones El-Din Ael-H, El-Maksoud GA, et al. Atherosclerosis in
fibrosas, están formadas casi por completo de ancient Egyptian mummies: the Horus study. JACC
colágeno, que a veces está hialinizado, y un Cardiovasc Imaging. 2011;4:315-27.
componente lipídico en cantidad mínima o, incluso, 2. Davies MJ. Atlas of coronary artery disease. Lippincott
ausente. Estas lesiones pueden obstruir severamente Raven Publishers. Philadelphia, 1998.
la luz arterial o, incluso, ser oclusivas. 3. Edwards WD. Pathology of myocardial infarction and
A pesar de conocerse que la aterosclerosis es reperfusion. En: Gersch BJ, Rahimtoola SH, editores.
Current Topics in Cardiology. Acute Myocardial
tan vieja como la civilización misma, no ha sido Infarction. Elsevier Science Publishing Co. Inc. New
sino en el último siglo y, especialmente, en los York, 1991.
últimos 50-60 años que el avance de la investigación
4. Bassiouny HS, Sakaguchi Y, Goudet CA, Vito R, Glogov S.
ha permitido un crecimiento exponencial en el Pathobiology of symptomatic carotid atherosclerosis. En:
conocimiento de sus mecanismos patogenéticos; sin Fuster V, editor. The vulnerable atherosclerotic plaque:
embargo, como en toda acción humana, son más las Understanding, identification and modification.. American
incertidumbres y los desconocimientos que las Heart Association Monograph Series. Futura Publishing
Company, Inc. New York 1999.
 5. Goldschmidt-Clermont PJ, Creager MA, Lorsordo DW, 10. Genser B, Marz W. Low density lipoprotein cholesterol,
Lam GKW, Wassef M, Dzau VJ. Atherosclerosis 2005. statins and cardiovascular events: a meta-analysis. Clin
Recent Discoveries and Novel Hypotheses. Circulation. Res Cardiol. 2006;95:393-404.
2005;112:3348-53.
11. Twickler T, Dallinga-Thie GM, Chapman MJ, Cohn JS.
6. Roberts WC. Preventing and arresting coronary Remnant lipoproteins and atherosclerosis. Curr
atherosclerosis. Am Heart J. 1995;130:580-600. Atheroscler Rep. 2005;7:140-147.
7. Walker ARP. Cholesterol: how low is low enough? Effect 12. Nakashima Y, Wight TN, Sueishi K. Early atherosclerosis
of a given concentration depends on several factors. BMJ. in humans: Role of diffuse intimal thickening and
1999;318:538-539. extracellular matrix proteoglycans. Cardiovasc Res.
2008;79:14-23.
8. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis
of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 13. Nakashima Y, Chen YX, Kinukawa N, Sueishi K.
1995;15:551-61. Distributions of diffuse intimal thickening in human
arteries: preferential expression in atherosclerosis-prone
9. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS,
arteries from an early age. Virchows Arch. 2002;441:279-
Steinberger J, et al. Drug therapy of high-risk lipid
288.
abnormalities in children and adolescents: a scientific
statement from the American Heart Association 14. Ikari Y, McManus BM, Kenyon J, Schwarz SM. Neonatal
Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth intima formation in the human coronary artery.
Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:2036-2040.
Young, with the Council on Cardiovascular Nursing.
15. Khalil MF, Wagner WD, Goldberg IJ. Molecular
Circulation. 2007;115:1948-67.

Avances Cardiol S15

III CONSENSO NACIONAL PARA EL MANEJO DEL PACIENTE CON DISLIPIDEMIA
atherosclerotic lesions and a histological classification of
atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular
Lesions of the Council on Arteriosclerosis. American
interactions leading to lipoprotein retention and the Heart Association. Circulation. 1995;92:1355-74.
initiation of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc 25. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R,
Biol. 2004;24:2211-2218. Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human
16. Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med.
retention as the initiating process in atherosclerosis. 1987;316:1371-1375.
Circulation. 2007;116:1832-44.
17. Hanson GK. Atherosclerosis- An Immune Disease. The
Anitschkov Lecture 2007. Atherosclerosis. 2009;202:2-
10.
18. Braumwald E. Coronary plaque erosion. Recognition and
management. J Am Coll Cardiol Img. 2013;6:288-289.
19. Haver VG, Slart RHJA, Zeebregts CJ, Peppelenbosch MP,
Tio RA. Rupture of vulnerable atherosclerotic plaques:
microRNAs conducting the orchestra? Trends Cardiovasc
Med. 2010;20:65-71.
20. Sanz J, Moreno PR, Fuster V. The year in atherothrombosis.
J Am Coll Cardiol. 2009;53:1326-37.
21. Sanz J, Moreno PR, Fuster V. The year in atherothrombosis.
J Am Coll Cardiol. 2010;55:1487-1498.
22. Moreno PR, Purushothaman KR, Sirol M, Levy AP, Fuster
V. Neovascularization in human atherosclerosis.
Circulation. 2006;113:2245-2252.
23. Falk E, Fuster V. Atherogenesis and its determinants. En:
Fuster V, Wayne AR, O´Rourke RA, editores. Hurst´s The
Heart. Mc Graw Hill. 10th Edit. New York, 2001.
24. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, Fuster V, Glagov S,
Insull W Jr, et al. A definition of advanced types of