TEMA: Utilidad del ADN tumoral circulante (ctDNA) en cáncer de colon
metastásico
Introducción
La investigación científica ha ido avanzando en el campo de la oncología, en busca de
formas de detener, controlar y hasta de alcanzar la remisión total de todos los tipos de
cáncer. En el área oncológica la mayor parte de los estudios sobre ADN libre circulante
(cfDNA por sus siglas en inglés) se han concentrado en el análisis del ADN que
proviene directamente de las células tumorales, también conocido como ADN tumoral
circulante (ctDNA por sus siglas en inglés) (1, 5).
De manera que en la actualidad es posible identificar biomarcadores que facilitan la
evaluación del riesgo y de esta forma, adaptar los tratamientos a cada paciente. En
este contexto, el ctDNA ha surgido como uno de los más importantes, debido a su gran
capacidad para anticipar cómo será el comportamiento de la enfermedad y así preparar
las guías terapéuticas. Por la cantidad de material tumoral que se libera en la sangre,
esta patología es apta para el uso de biopsias líquidas (2).
En la actualidad, el ctDNA sigue siendo estudiado, aunque enfocado en su utilidad en la
detección de enfermedad residual tras el tratamiento, en el seguimiento de posibles
recaídas, en la caracterización molecular del tumor y en la predicción de la respuesta a
las terapias (2). Por ello, el siguiente trabajo de investigación tiene como objetivo
analizar la utilidad clínica del ADN tumoral circulante (ctDNA) en el cáncer de colon
metastásico, con énfasis en su aplicación en el diagnóstico temprano y en la
monitorización de la resistencia a los tratamientos oncológicos (3).
Es fundamental conocer cómo se aplican las herramientas más actuales para alcanzar
un abordaje más preciso del cáncer, sobre todo en las fases avanzadas. En este caso,
el cáncer de colon metastásico, al ser uno de los más mortales, su manejo representa
un reto constante en la práctica clínica. Analizar el tema y profundizar sobre el ctDNA
permitirá ampliar los conocimientos sobre la atención oncológica al paciente y su
seguimiento clínico. Además, a través de este trabajo se estará asentando los
conocimientos académicos, al tener una visión más completa y actualizada del enfoque
diagnóstico y terapéutico en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
Descripción de las ctDNA
Aunque su uso clínico es reciente, el ADN libre circulante (cfDNA) fue identificado
desde 1948. Este tipo de ADN consiste en fragmentos que se liberan de forma natural
al torrente sanguíneo como parte del proceso normal de recambio celular en los tejidos
sanos (3).
El cáncer colorrectal es una de las principales causas de cáncer y mortalidad en
Estados Unidos. Aunque su incidencia general ha disminuido gracias a los programas
de detección, ha crecido entre personas menores de 50 años. Muchos pacientes
desarrollan metástasis a pesar del tratamiento temprano, siendo comunes las
localizadas en el hígado y el peritoneo (4,5).
Aunque la quimioterapia posterior a la cirugía ha mostrado mejorar la supervivencia, no
todos los pacientes se benefician de la misma forma, y la vigilancia intensiva no
siempre tiene un impacto significativo. Esto ha llevado a un interés creciente por los
biomarcadores, como el ADN tumoral circulante (ctDNA), que podrían ayudar a predecir
riesgos de recaída y a personalizar los tratamientos. El texto ofrece una visión general
del ctDNA, su uso en la toma de decisiones terapéuticas y su posible relación con el
sitio de la metástasis (1, 8).
Las biopsias líquidas permiten analizar componentes del tumor a través de fluidos
corporales como la sangre o la orina, lo que facilita un seguimiento menos invasivo del
cáncer a lo largo del tiempo. Dentro de estas, el ADN tumoral circulante (ctDNA) ha
ganado especial atención por su potencial para ofrecer información sobre el
comportamiento del tumor, evaluar la respuesta a los tratamientos y anticipar recaídas.
A diferencia del ADN libre que circula normalmente en el cuerpo, el ctDNA proviene
directamente del tumor, y su proporción varía según la localización y extensión de la
enfermedad (6).
Existen distintas técnicas para detectar este biomarcador, como la PCR en tiempo real,
la PCR digital y la secuenciación de nueva generación. Algunas se enfocan en buscar
mutaciones específicas, mientras que otras permiten un análisis más amplio sin
necesidad de conocer previamente las alteraciones genéticas del tumor. El ctDNA se
libera por diferentes mecanismos, ya sea por la muerte celular del tumor o por procesos
aún no del todo comprendidos (1).
Los estudios muestran que los niveles de ctDNA son más altos en pacientes con
cáncer colorrectal, especialmente en etapas avanzadas, y superan incluso a los de
otras neoplasias sólidas. Dado su potencial, se está evaluando como alternativa de
detección en personas que no aceptan una colonoscopia. Aunque el antígeno CEA ha
sido el marcador tradicional, investigaciones recientes sugieren que el ctDNA podría
ofrecer una información más precisa, especialmente en pacientes con metástasis
hepáticas (1).
Sitio de la enfermedad metastásica
En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se ha observado que el sitio donde se
localiza la metástasis influye en los niveles de ADN tumoral circulante (ctDNA).
Estudios recientes han mostrado que las metástasis en el pulmón y el peritoneo suelen
presentar concentraciones más bajas de ctDNA en comparación con las metástasis
hepáticas. Esta diferencia podría explicarse por barreras fisiológicas, como la que
existe entre el plasma y el peritoneo, que dificultan la liberación del material genético
tumoral al torrente sanguíneo (1).
Además, investigaciones han indicado que, en el caso de metástasis peritoneales, el
líquido peritoneal ofrece una mejor tasa de detección de mutaciones que el plasma, lo
que lo convierte en una opción más efectiva para realizar biopsias líquidas en estos
casos. También se ha encontrado que los niveles de ctDNA tienden a ser mayores
cuando las metástasis son hepáticas o cuando los tumores superan cierto tamaño.
Estos hallazgos subrayan la necesidad de seguir explorando cómo el lugar de la
metástasis puede condicionar el uso del ctDNA como herramienta para guiar el
tratamiento y monitorear la evolución del cáncer colorrectal avanzado (9).
El ADN tumoral circulante (ctDNA) ha cobrado relevancia como herramienta clave para
predecir la recurrencia y la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal (CCR).
Varios estudios han demostrado que la presencia de ctDNA después de la cirugía o la
quimioterapia se asocia con un alto riesgo de recaída, incluso mucho antes de que se
detecten signos en estudios por imagen. Por ejemplo, su detección postoperatoria en
etapas tempranas del CCR se ha relacionado con un pronóstico desfavorable, y su
utilidad se ha confirmado también en cáncer rectal localmente avanzado, donde los
niveles de ctDNA tras el tratamiento predicen peor evolución clínica (1, 2).
Además, en pacientes con enfermedad metastásica, los cambios en el ctDNA durante
el tratamiento pueden anticipar la respuesta a la quimioterapia. Incluso antes del
segundo ciclo, una disminución en estos niveles se asocia con una mejor respuesta
clínica posterior. Esta información resulta especialmente valiosa en decisiones
terapéuticas personalizadas.
El ctDNA también ha sido evaluado en estrategias específicas como el trasplante
hepático para metástasis confinadas al hígado y en procedimientos como la cirugía
citorreductora combinada con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (CRS/HIPEC)
para metástasis peritoneales. En ambos contextos, los niveles de ctDNA se han
mostrado útiles para seleccionar pacientes y monitorear la posible recaída, mostrando
que un aumento progresivo en estos niveles tras la cirugía suele anticipar la recurrencia
de la enfermedad (4,5).
En conjunto, estos hallazgos refuerzan el valor del ctDNA como marcador pronóstico y
de seguimiento en diversas etapas y escenarios del cáncer colorrectal, aunque aún se
requieren más estudios para establecer su uso rutinario en ciertos contextos clínicos,
como el trasplante de hígado.
El ctDNA para guiar el tratamiento del cáncer de colon
Diversas investigaciones han mostrado que el ADN tumoral circulante (ctDNA), además
de ser un marcador pronóstico, también puede anticipar la respuesta a la quimioterapia
adyuvante en pacientes con cáncer colorrectal en estadio III. Un estudio realizado por
Henriksen y colaboradores evaluó a 160 pacientes, encontrando que el 14%
presentaba ctDNA positivo tras la cirugía. De estos, casi todos recibieron tratamiento
adyuvante, pero solo un pequeño grupo logró eliminar por completo el ctDNA y
permanecer libre de enfermedad durante tres años (4).
En contraste, todos los pacientes que no eliminaron el ctDNA o lo hicieron de forma
temporal, sufrieron recaídas. Los datos reflejan una clara asociación entre la
persistencia del ctDNA y un mayor riesgo de recurrencia, a pesar del tratamiento. Estos
hallazgos se han repetido en otros estudios, que señalan que solo una cuarta parte de
los pacientes logra eliminar el ctDNA con la quimioterapia estándar. Ante esto, se
plantea la posibilidad de ofrecer tratamientos más largos o intensificados como
FOLFIRINOX, a quienes tienen ctDNA detectable tras la cirugía. El análisis del estudio
IDEA-France también refuerza esta idea, ya que se observó una mejor supervivencia
libre de enfermedad en los pacientes con ctDNA positivo que recibieron seis meses de
quimioterapia, en lugar de tres (4).
En el tratamiento del cáncer de colon en estadio II, tradicionalmente no se administra
quimioterapia adyuvante, a diferencia del estadio III, donde sí es común. El estudio
DYNAMIC evaluó si el uso del ctDNA podía guiar esta decisión en pacientes con
estadio II. Los resultados mostraron que, al aplicar esta estrategia, menos pacientes
recibieron quimioterapia, sin que esto afectara negativamente su supervivencia libre de
recaída. Además, esta forma personalizada de tratamiento resultó ser más rentable y
evitó tratamientos innecesarios (1).
A diferencia de las biopsias convencionales, que solo reflejan una parte del tumor en un
momento determinado, el análisis de ctDNA permite observar de manera continua
cómo cambian las características genéticas del tumor. Esto es especialmente útil en
casos avanzados de cáncer colorrectal, donde nuevas mutaciones pueden surgir a lo
largo del tratamiento, incluyendo en pacientes inicialmente sin mutaciones RAS o
BRAF, lo que afecta directamente la respuesta a terapias dirigidas como los fármacos
anti-EGFR (1, 2).
Un fenómeno emergente, conocido como "NeoRAS de tipo salvaje", describe a
pacientes cuyos tumores, inicialmente con mutaciones RAS, evolucionan hacia un perfil
sin esas mutaciones tras recibir tratamiento. Estos pacientes tienden a tener mejores
resultados clínicos. Estudios recientes han mostrado que el estado mutacional
detectado en ctDNA, más que el tiempo transcurrido desde la última terapia anti-EGFR,
puede ser un indicador más preciso para decidir una nueva administración de este tipo
de fármacos. Por eso, se están desarrollando nuevas investigaciones, como el ensayo
C-PROWESS, para validar el uso del ctDNA como guía en la elección de tratamientos
en cáncer colorrectal metastásico (1).
Monitoreo de ctDNA para pronóstico del tratamiento
El ADN tumoral circulante (ctDNA) se ha posicionado como una herramienta
prometedora para anticipar la recaída en pacientes con cáncer colorrectal. A diferencia
de métodos convencionales como la tomografía, la endoscopia o el marcador CEA, el
ctDNA permite detectar la recurrencia con mayor frecuencia y en menos tiempo.
Diversos estudios han mostrado que el ctDNA es más eficaz que el CEA tanto en la
detección precoz de la enfermedad como en el monitoreo de la respuesta a la
quimioterapia en casos metastásicos (1).
Además, el seguimiento periódico mediante ctDNA no solo predice la progresión de la
enfermedad antes que otros métodos, sino que también ofrece información clave sobre
la aparición de resistencia a los tratamientos. Esto permite ajustar la terapia de forma
más precisa, incluyendo el posible uso de combinaciones de fármacos para
contrarrestar esas resistencias (1,4).
También se ha demostrado su utilidad en el contexto de terapias dirigidas, como en
tumores con amplificación de HER2, donde la disminución del ctDNA tras iniciar el
tratamiento ha sido un buen indicador de respuesta. Sin embargo, las guías clínicas
advierten sobre sus limitaciones: detectar una recurrencia sin contar con tratamientos
efectivos puede generar angustia en el paciente. Por ello, aún se necesita mayor
evidencia para definir cuándo y cómo usar el ctDNA de manera más efectiva en la
práctica clínica (4).
Uso para el pronóstico e intervenciones terapéuticas para el futuro
El ADN tumoral circulante (ctDNA) se ha convertido en una herramienta valiosa para
complementar el tratamiento y seguimiento del cáncer colorrectal, aunque su aplicación
todavía está en evolución. Se ha observado que un aumento en los niveles de ctDNA
puede anticipar una recaída antes de que sea evidente por imagen o por el marcador
CEA, lo que abre la posibilidad de intervenir precozmente. Sin embargo, aún no existen
pruebas suficientes para justificar reiniciar tratamientos basándose solo en este
indicador, ya que también podría generar un sobretratamiento innecesario (1).
Además, la utilidad del ctDNA puede variar según el tipo de recurrencia, siendo menos
eficaz, por ejemplo, en casos con riesgo elevado de metástasis peritoneal. Por otro
lado, los avances en la clasificación molecular del cáncer colorrectal han identificado
cuatro subtipos biológicos con características distintas, lo que podría permitir
tratamientos más personalizados. Sin embargo, implementar esta clasificación en la
práctica clínica presenta desafíos técnicos y económicos. Una opción prometedora es
el desarrollo de biomarcadores líquidos específicos para cada subtipo, lo que facilitaría
la toma de decisiones terapéuticas sin necesidad de técnicas costosas de expresión
génica. Aunque hay avances importantes, se necesita más investigación para
consolidar el uso del ctDNA en contextos clínicos diversos (7).
Conclusiones
El ctDNA representa una herramienta emergente clave en el manejo del cáncer
colorrectal metastásico, ya que permite anticipar recaídas con mayor precisión y
anticipación que los métodos tradicionales como el marcador CEA o las imágenes, lo
que abre posibilidades para tomar decisiones clínicas más oportunas.
Los estudios han demostrado que la presencia persistente de ctDNA tras la cirugía o la
quimioterapia adyuvante se relaciona directamente con una mayor probabilidad de
recaída, lo que sugiere que su detección puede ser útil para ajustar o intensificar los
tratamientos, especialmente en pacientes con alto riesgo.
Aunque el uso clínico del ctDNA continúa en desarrollo, su utilidad como marcador
pronóstico y de seguimiento personalizado se perfila como una alternativa menos
invasiva y más dinámica que las biopsias convencionales, con potencial para mejorar la
selección de terapias en función del comportamiento molecular del tumor, siempre que
se avance en superar sus limitaciones actuales.
Referencias bibliográficas
1. Krell M, Llera B, Brown Z. ADN tumoral circulante y manejo del cáncer colorrectal.
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2. Midhun M, Loree J, Murtaza P, Raj A. Uso del ADN tumoral circulante en el cáncer
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2022;40(24):2846-2857. URL: [Link]
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4. Bartolomucci A, Nobrega M, Ferrier T, Dickinson K, Kaorey N, Nadeau A, Castillo A,
Burnier J. ADN tumoral circulante para monitorear la respuesta al tratamiento en
tumores sólidos y avanzar en la oncología de precisión. Precision Oncology.2025;9(84).
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doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.52661
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Cáncer.2022;12. [Link]
7. Tsai K, Huang P, Chu P, Anh T, Hung H, Hsieh C, Wu M. Aplicaciones actuales y
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colorrectal. Cánceres. 2024;16(13):2316. [Link]
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terapia-adyuvante-cancer-colorectal
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