DISCUSION N° 5: HIPERURICEMIA Y GOTA

BLOQUE I: “Metabolismo de purinas y alteraciones clínicas asociadas”

1. Describir brevemente la biosíntesis de novo de nucleótidos de purinas; así como su regulación.

La síntesis de novo es el proceso mediante el cual las células construyen el anillo de purina a partir de precursores
metabólicos simples. A diferencia de las pirimidinas, el anillo de purina se construye directamente sobre la ribosa-5-
fosfato.

Precursores

Para formar el anillo de doble ciclo, la célula utiliza:

• Aminoácidos: Glicina, aspartato y glutamina.

• Donadores de un carbono: Derivados del tetrahidrofolato (N10-formil-THF).
• Otros: CO2 (bicarbonato).

Etapas clave

1. Activación de la ribosa: Se utiliza la enzima PRPP sintetasa para convertir la ribosa-5-fosfato en PRPP (5-fosforribosil-
1-pirofosfato), consumiendo ATP. El PRPP es la unidad fundamental de azúcar activado.

2. Paso limitante (compromiso): La enzima glutamina-PRPP amidotransferasa desplaza el grupo pirofosfato del PRPP
por un grupo amida de la glutamina, formando 5-fosforribosilamina. Este es el primer paso exclusivo de la vía de las
purinas.

Construcción del anillo: A través de una serie de 9 reacciones adicionales que consumen ATP, se van añadiendo los
átomos restantes hasta formar el primer nucleótido completo: el IMP (inosina monofosfato), que contiene la base
hipoxantina.

Bifurcación hacia AMP y GMP: El IMP no se incorpora al ADN/ARN, sino que sirve como precursor:

• Para formar AMP: El IMP reacciona con aspartato (usa GTP como energía).
• Para formar GMP: El IMP se oxida a xantilato (XMP) y luego recibe un nitrógeno de la glutamina (usa ATP como
energía).

Regulación de la vía

La regulación es esencial para evitar el gasto innecesario de energía y asegurar que las concentraciones de ATP y GTP sean
equitativas para la síntesis de ácidos nucleicos.

Retroalimentación negativa
1. PRPP sintetasa: Es inhibida por nucleótidos de purina (especialmente ADP y GDP).

2. Glutamina-PRPP amidotransferasa: Esta es la enzima clave de regulación. Es

inhibida alostéricamente por el producto final de la vía (IMP, AMP y GMP). Cuando
estos nucleótidos abundan, la enzima se inactiva.

3. Puntos de ramificación (IMP → AMP/GMP):

El exceso de AMP inhibe a la adenilsuccinato sintetasa.

El exceso de GMP inhibe a la IMP deshidrogenasa.

Control recíproco
La síntesis de AMP requiere GTP como fuente de energía.
 La síntesis de GMP requiere ATP como fuente de energía.

Consecuencia: Si hay mucho ATP, se estimula la síntesis de GMP; si hay mucho GTP,
se estimula la de AMP. Esto garantiza un balance perfecto entre ambos nucleótidos.

Activación por sustrato El PRPP actúa como un activador alostérico de la glutamina-PRPP amidotransferasa
ya que favorece la forma monomérica activa de la enzima. Si los niveles de PRPP
aumentan (como sucede en ciertas patologías), la velocidad de la síntesis de novo se
dispara.

En presencia de IMP, AMP o GMP la enzima forma un dímero mucho menos activo.

[Link] la ruta de salvamento o de recuperación de purinas especificando en qué tejidos es más activa esta vía y
su importancia.

La vía de salvamento es un mecanismo celular diseñado para reciclar las bases nitrogenadas libres (adenina, guanina e
hipoxantina) que se liberan durante la degradación de los ácidos nucleicos o que provienen de la dieta, convirtiéndolas
nuevamente en nucleótidos.

HIDRÓLISIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS INGERIDOS SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS A PARTIR DE BASES

LIBRES

1. Endonucleasas (ribonucleasa o desoxirribunocleasa Intervienen enzimas denominadas

pancreáticas) fragmentan los enlaces fosfodiéster fosforribosiltransferasas y un azúcar activado: 5-fosfo-α-
internos, digiriendo los ácidos nucleicos en el intestino D-ribosil-1-pirofosfato (PRPP).
delgado.
1. El PRPP se forma por acción de la PRPP sintetasa que
2. Se generan oligonucleótidos, y estos se fragmentan de activa el C1 de la ribosa-5-fosfato, transfiriéndole el
forma exonucleotídica por enzimas fosfodiesterasas a pirofosfato (PPi) del ATP.
mononucleótidos.
2. Sigue la transferencia reversible de una base libre a la
3. Los nucleótidos se fragmentan de forma hidrolítica por ribosa del PRPP por la fosforribosiltransferasa (APRT y
fosfomonoesterasas llamadas nucleotidasas a HGPRT) que origina un nucleótido + pirofosfato.
ortofosfato + el correspondiente nucleósido.
Dato: El PPi se transforma en fósforo inorgánico (Pi) por la
4. El nucleósido sufre una ruptura por la nucleósido pirofosfatasa, lo que hace que las
fosforilasa para dar la base nitrogenada y ribosa-1- fosforribosiltransferasas actúen en la dirección de la
fosfato. biosíntesis de los nucleótidos.

Al ser reversible, la nucleósido fosforilasa puede catalizar

el primer paso de síntesis de salvamento de nucleótidos a
partir de bases libres.

El nucleósido producido puede fosforilarse por el ATP por

la nucleósido quinasa.

Aunque ocurre en casi todas las células, esta vía es crítica y predominantemente activa en:

• El cerebro: Los tejidos neuronales tienen una capacidad muy limitada para realizar la síntesis de purinas de novo,
por lo que dependen casi exclusivamente del salvamento para mantener sus niveles de nucleótidos.
• Eritrocitos y leucocitos: Estas células también dependen en gran medida del reciclaje de bases preformadas.

La relevancia de esta ruta no es solo metabólica, sino también clínica:

Ahorro energético: La síntesis de novo consume una enorme cantidad de ATP (al menos 5-7 enlaces de alta energía por
cada purina). El salvamento permite a la célula obtener nucleótidos con un gasto energético mínimo.

Control de la síntesis de novo: Al utilizar el PRPP para reciclar bases, la vía de salvamento disminuye la disponibilidad de
este activador para la síntesis de novo. Además, los nucleótidos producidos (IMP, GMP, AMP) inhiben alostéricamente a la
enzima limitante de la síntesis de novo (glutamina-PRPP amidotransferasa).
Prevención de la hiperuricemia: Si las bases (hipoxantina y guanina) no se reciclan a través de la HGPRT, entran
inevitablemente en la vía de degradación, convirtiéndose en ácido úrico.

Implicación patológica (Síndrome de Lesch-Nyhan): La ausencia hereditaria de la enzima HGPRT provoca un aumento
masivo de ácido úrico y niveles elevados de PRPP, lo que acelera la síntesis de novo. Esto se traduce clínicamente en
retraso mental, espasticidad y el comportamiento característico de automutilación, lo que demuestra que el cerebro no
puede funcionar correctamente sin esta vía.

3. Explicar mediante un esquema las reacciones que participan en el catabolismo de las purinas enfatizando en la
importancia de la xantina oxidasa.

El objetivo central de esta vía es degradar los nucleótidos (AMP y GMP) hasta ácido úrico. Este proceso es una serie de
"recortes" moleculares: primero se quita el fosfato, luego el azúcar y finalmente modificamos la base.

Degradación de la adenosina

• Desfosforilación: El AMP (nucleótido) pierde su grupo fosfato por acción de la nucleotidasa, convirtiéndose en
adenosina (nucleósido). MAYOR PARTE DE LOS TEJIDOS
- Desaminación: El AMP (nucleótido) pierde NH3 y produce IMP. EN EL MÚSCULO
• Desaminación: La adenosina pierde un grupo amino (liberando amoníaco, NH3) gracias a la adenosina
desaminasa, transformándose en inosina. Si se formó IMP, este solo se tiene que hidrolizar para formar inosina.
(Nota: Una deficiencia en esta enzima causa Inmunodeficiencia Combinada Grave).
• Ruptura del enlace N-glucosídico: La nucleósido de purina fosforilasa separa la base del azúcar (ribosa). La
ribosa se va como ribosa-1-fosfato y queda la base libre: hipoxantina.
• Primera oxidación: La xantina oxidasa oxida la hipoxantina y la convierte en xantina.

Degradación de la guanosina

• Desfosforilación: El GMP pierde su fosfato por la nucleotidasa y se convierte en guanosina (nucleósido).

• Ruptura del enlace N-glucosídico: Al igual que con la inosina, la nucleósido de purina fosforilasa separa la base
del azúcar, liberando la base libre: guanina.
• Desaminación: La guanina pierde su grupo amino por acción de la enzima guanina desaminasa (abundante en el
cerebro), convirtiéndose directamente en xantina.

El paso final común

En este punto, tanto la vía de la adenina como la de la guanina han convergido en un solo intermediario: la xantina.

• La reacción final: La enzima xantina oxidasa (contiene FAD, un átomo de molibdeno, cuatros centros Fe-S) toma
la xantina y la oxida por segunda vez para formar ácido úrico.
• Importancia clínica: El ácido úrico es una molécula muy poco soluble en agua. En los seres humanos, este es el
final de la ruta porque carecemos de la enzima uricasa (que en otros mamíferos convierte el ácido úrico en
alantoína, que es muy soluble).
• Consecuencia: Si la xantina oxidasa trabaja demasiado o si hay demasiadas purinas para degradar, el ácido úrico
se acumula en la sangre (hiperuricemia). Al superar su límite de solubilidad, precipita en forma de cristales de
urato monosódico en las articulaciones, provocando la gota.

Es la forma enólica del ácido úrico la que pierde un protón para formar urato a pH de 7.

4. Explicar la etiología y las características clínicas del síndrome de Lesch-Nyhan y de la inmunodeficiencia

combinada grave.

Síndrome de Lesch-Nyhan

Es un trastorno hereditario del metabolismo de las purinas vinculado al cromosoma X (afecta principalmente a hombres).
Etiología

Se debe a una deficiencia total de la enzima HGPRT (hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa). Al no funcionar esta
enzima, ocurren dos desastres metabólicos simultáneos:

1. Falla el reciclaje: La hipoxantina y la guanina no pueden convertirse en IMP y GMP. Como resultado, estas bases
se degradan masivamente hacia ácido úrico.
2. Aceleración de la síntesis de novo: Como no se usa el PRPP para el salvamento, sus niveles aumentan. El exceso
de PRPP activa intensamente a la glutamina-PRPP amidotransferasa, disparando la producción de purinas
desde cero, lo que genera aún más desechos.

Características clínicas

• Hiperuricemia grave: Niveles de ácido úrico altísimos que causan litiasis renal (cálculos) y artritis gotosa a edades
muy tempranas.
• Disfunción neurológica: Retraso mental, espasticidad (músculos rígidos) y movimientos coreoatetoides
(movimientos involuntarios y retorcidos).
• Automutilación: Es el rasgo más distintivo y trágico; los pacientes presentan una compulsión por morderse los
labios y los dedos.

Inmunodeficiencia combinada grave

Es una enfermedad donde el sistema inmunológico es prácticamente inexistente, dejando al organismo vulnerable a
cualquier infección.

Etiología

Se produce por la deficiencia de la enzima adenosina desaminasa (ADA). En el catabolismo normal, la adenosina
desaminasa convierte la adenosina en inosina.

• Al faltar la adenosina desaminasa, la adenosina aumenta y se desvía hacia la formación de dATP (desoxiadenosina
trifosfato).
• El exceso de dATP es un potente inhibidor alostérico de la ribonucleótido reductasa.
• Sin ribonucleótido reductasa, la célula no puede fabricar los otros desoxirribonucleótidos (dCTP, dTTP, dGTP)
necesarios para la síntesis de ADN.

Características clínicas

• Falla de la inmunidad celular y humoral: Los linfocitos T y B son especialmente sensibles a este desequilibrio de
nucleótidos. Al no poder sintetizar ADN, estas células mueren o no pueden proliferar.
• Infecciones recurrentes: Los niños afectados (conocidos históricamente como "niños burbuja") sufren
infecciones graves por bacterias, virus y hongos desde los primeros meses de vida.
• Muerte premura: Sin tratamiento (como trasplante de médula ósea o terapia génica), suele ser mortal en el primer
año de vida.

BLOQUE II: “Ácido úrico: factores que afectan su producción, solubilidad y proceso de excreción”

5. Investigar los factores endógenos y exógenos (dieta, consumo de fructosa y alcohol) que contribuyen a la
producción diaria de ácido úrico en el organismo y cómo influyen en la hiperuricemia.

FACTORES ENDÓGENOS Son aquellos que dependen del metabolismo propio de las células del cuerpo. Representan la
mayor parte de la carga diaria de purinas (60%).
 Recambio celular: Todas las células tienen un ciclo de vida. Cuando las células mueren (apoptosis)
o se dañan, sus ácidos nucleicos (ADN y ARN) se degradan, liberando nucleótidos de purina que
terminan convertidos en ácido úrico.

• Relación con hiperuricemia: Patologías con recambio celular acelerado, como la

psoriasis o enfermedades mieloproliferativas (leucemias), aumentan drásticamente la
producción endógena.

Velocidad de la síntesis de novo: Si la enzima glutamina-PRPP amidotransferasa está

sobreactivada (por exceso de PRPP), el cuerpo fabrica más purinas de las que necesita, generando
más "desecho".

Falla en las vías de salvamento: Si enzimas como la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

(HGPRT) no funcionan correctamente (como en el síndrome de Lesch-Nyhan), las purinas no se
reciclan y se desvían obligatoriamente hacia la formación de ácido úrico.

Esfuerzo físico intenso: El ejercicio extenuante degrada el ATP muscular a gran velocidad,
produciendo un pico de AMP que se metaboliza hacia ácido úrico.

FACTORES EXÓGENOS Provienen del entorno, principalmente de la dieta y los hábitos de vida (40%).

Dieta rica en purinas: El consumo de alimentos con alta densidad celular y actividad metabólica
aporta una carga directa de nucleótidos.

• Carnes rojas y vísceras: Hígado, riñones y corazón son las fuentes más densas.
• Mariscos y pescados azules: Contienen altas concentraciones de purinas.

Consumo de alcohol: El alcohol influye por dos vías:

• Aumenta la degradación de nucleótidos de adenina (ATP), incrementando la producción.

El uso intensivo de ATP para metabolizar el alcohol lo convierte en ADP y, finalmente, en AMP.

En condiciones normales, el AMP se vuelve a fosforilar para ser ATP. Sin embargo, el metabolismo
del alcohol altera la carga energética de la célula de tal forma que el cuerpo no puede reciclar todo
ese AMP lo suficientemente rápido.

El exceso de AMP que no se recicla entra directamente en la vía de degradación (AMP → adenosina →
inosina → hipoxantina).

La xantina oxidasa toma esa hipoxantina y la convierte en ácido úrico.

• Su metabolismo genera lactato, el cual compite con el ácido úrico en el riñón por los
transportadores de excreción, disminuyendo su eliminación.

Bebidas azucaradas (fructosa): La fructosa (azúcar de las frutas, pero sobre todo del jarabe de maíz
de alta fructosa en refrescos) es el único carbohidrato que aumenta directamente el ácido úrico. Su
mecanismo es muy similar al del alcohol, pero más agresivo.

A diferencia de la glucosa, que tiene mecanismos de control (como la glucoquinasa), la fructosa

entra al hígado y es fosforilada por la enzima fructoquinasa de forma masiva y sin frenos.

Esta reacción consume ATP para pegarle un fosfato a la fructosa (formando fructosa-1-fosfato). Al
ser una reacción tan rápida, "secuestra" el fosfato inorgánico de la célula y agota el ATP.

Al caer los niveles de ATP y de fosfato inorgánico, se activa la enzima llamada AMP desaminasa. La
AMP desaminasa toma el AMP (que quedó del ATP agotado) y lo convierte en IMP, iniciando la ruta de
degradación hacia ácido úrico.
 El metabolismo de la fructosa también estimula la síntesis de novo de purinas al proporcionar
precursores, lo que genera una doble carga de ácido úrico.

La hiperuricemia (ácido úrico en sangre > 7.0 mg/dL en hombres y > 6.0 mg/dL en mujeres) no siempre se debe a producir
mucho, sino a la interacción de estos factores con el riñón:

1. Sobreproducción (10% de los casos): Causada por factores endógenos (defectos enzimáticos, lisis tumoral) o
dietas extremas. El cuerpo produce más de lo que el riñón es capaz de filtrar.
2. Excreción disminuida (90% de los casos): Es la causa más común. Aquí el problema es renal. Factores como la
genética, el uso de diuréticos, la obesidad o la resistencia a la insulina dificultan que el riñón elimine el ácido úrico
producido, aunque la producción sea normal.

6. Explicar los factores que afectan la solubilidad del ácido úrico en sangre, orina y líquido sinovial.

Es vital comprender que el ácido úrico es una molécula con una solubilidad muy limitada en los fluidos biológicos. Cuando
se supera su límite de solubilidad, precipita en forma de cristales de urato monosódico.

El pH (factor determinante en orina)

El ácido úrico es un ácido débil con un pKa de 5.8. Esto significa que su solubilidad cambia drásticamente dependiendo de
la acidez del medio:

• En medio básico (pH > pKa): El ácido úrico se ioniza y predomina la forma de urato, que es mucho más soluble.
• En medio ácido (pH < pKa): Predomina la forma de ácido úrico no ionizado, que es extremadamente insoluble.

La orina suele ser ácida. Si el pH urinario cae por debajo de 5.5, el ácido úrico precipita fácilmente en los túbulos renales,
formando cálculos (litiasis renal). Por eso, una terapia común es la alcalinización de la orina con bicarbonato o citrato de
potasio.

Temperatura (factor clave en el líquido sinovial)

La solubilidad de los cristales es directamente proporcional a la temperatura. A menor temperatura, menor solubilidad.

• Zonas periféricas: Esta es la razón por la cual los ataques de gota suelen ocurrir en las articulaciones distales y
más frías, como el dedo gordo del pie (podagra), los tobillos o las rodillas.
• Efecto en el líquido sinovial: Durante la noche, la temperatura de las articulaciones periféricas desciende
ligeramente, lo que disminuye el umbral de solubilidad del urato y facilita que "cristalice" justo en ese momento,
explicando por qué los ataques de gota suelen despertar al paciente en la madrugada.

La concentración de sodio

En los fluidos corporales, el ácido úrico no suele estar solo, sino en forma de urato monosódico.

• La solubilidad depende del producto de solubilidad del urato y el sodio.

• Dado que el sodio es el catión principal del líquido extracelular y del líquido sinovial, su alta concentración
favorece que el urato se una al sodio y precipite como cristales de urato monosódico (las "agujas" características
que se ven al microscopio).

Concentración de proteínas y proteoglicanos

En el líquido sinovial (dentro de las articulaciones), existen moléculas como los proteoglicanos que normalmente ayudan
a mantener el urato en solución.

• Traumatismos o deshidratación articular: Si la articulación sufre un golpe o hay un cambio brusco en la

hidratación del cartílago, estas moléculas pueden perder su capacidad de mantener el urato disuelto,
favoreciendo la nucleación (formación) de los cristales.
El límite de saturación plasmática

En la sangre, a una temperatura de 37°C y un pH fisiológico de 7.4, el límite de solubilidad del urato es de aproximadamente
6.8 mg/dL.

• Hiperuricemia: Cualquier valor por encima de 7.0 mg/dL significa que la sangre está "sobresaturada". En este
estado, el urato está buscando cualquier oportunidad (un descenso de temperatura o un cambio de pH) para
abandonar el estado líquido y convertirse en sólido (cristal).

7. Explicar el proceso de excreción de ácido úrico y el papel de los transportadores OAT, URAT-1, ABCG2, SLC2A9
(GLUT 9) en dicho proceso.

El ácido úrico se filtra libremente en el glomérulo, pero el 90% es reabsorbido de vuelta a la sangre para mantener los
niveles fisiológicos. Este equilibrio depende de estos transportadores específicos:

URAT-1
Ubicación: Membrana apical (lado de la orina) en el túbulo proximal.

Papel: Es el encargado de sacar el urato de la orina incipiente y meterlo a la célula renal. Funciona mediante un
intercambio: mete urato a la célula a cambio de sacar aniones orgánicos.

Importancia clínica: Es el blanco de fármacos uricosúricos (como el probenecid). Al bloquear al URAT1, el

ácido úrico no puede entrar a la célula y se queda en la orina para ser eliminado.

GLUT9/SLC2A9
Ubicación: GLUT9a en la membrana basolateral (lado de la sangre) del túbulo proximal y GLUT9b en la
membrana apical del conducto colector.

Papel: Aunque su nombre suena a transportador de glucosa, su función principal es mover el urato. Una vez que
el urato entró a la célula (gracias al URAT-1), el GLUT-9 lo saca de la célula hacia el torrente sanguíneo.

Importancia: Mutaciones que "hiperactivan" este transportador hacen que el cuerpo reabsorba demasiado
ácido úrico, causando hiperuricemia hereditaria.

OAT
Ubicación: Membrana basolateral del túbulo proximal (principalmente OAT1 y OAT3).

Papel: Estos transportadores hacen lo opuesto a la reabsorción: toman el ácido úrico de la sangre y lo meten a
la célula renal para que luego pueda ser secretado hacia la orina por transportadores apicales.

Dato clave: Estos transportadores también mueven muchos medicamentos (como la penicilina o diuréticos).
Por eso, algunos fármacos pueden "competir" con el ácido úrico, impidiendo que se secrete y subiendo sus
niveles en sangre. El ácido láctico también compite.

OAT4

Ubicación: Membrana apical del túbulo proximal.

Papel: Es un transportador de intercambio (antiportador). Introduce el urato a la célula desde la orina,

intercambiándolo por otros aniones.

Importancia clínica: Es muy relevante en la hiperuricemia inducida por fármacos. Por ejemplo, los diuréticos
(como las tiazidas) activan indirectamente este transportador, lo que hace que el cuerpo reabsorba más ácido
úrico de lo normal, disparando niveles altos en sangre y, potencialmente, un ataque de gota.

OAT10

Ubicación: Membrana apical (al igual que el URAT-1 y el OAT4).

Papel: También participa en la reabsorción activa de urato desde la luz del túbulo renal hacia el interior de la
célula. Tiene una alta afinidad por el ácido úrico y se ve influenciado por el metabolismo del ácido nicotínico
(niacina).
 Importancia: Junto con los otros transportadores apicales, determina cuánta "carga" de ácido úrico se queda en
el cuerpo. Es parte del sistema que hace que los humanos sean tan eficientes guardando ácido úrico (ese 90%
de reabsorción que mencionaba tu texto).

ABCG2
Ubicación: Membrana apical (lado de la orina) y también en el intestino.

Papel: Es una bomba de flujo que utiliza energía (ATP) para secretar activamente el ácido úrico desde la célula
hacia la orina.

Importancia extrarrenal: Este es muy especial porque también se encarga de la excreción de ácido úrico a
través del intestino (excreción extrarrenal). Si el ABCG2 falla, el cuerpo pierde una vía de escape importante y los
niveles en sangre se disparan.

BLOQUE III: “Gota”

8. Definir gota y explicar su clasificación de acuerdo con su etiología.

La gota es una enfermedad metabólica caracterizada por el depósito de cristales de urato monosódico (UMS) en las
articulaciones y tejidos blandos.

Cuando los niveles de urato sérico superan el límite de solubilidad fisiológica (aprox. 6.8 mg/dL), el plasma ya no puede
mantener el urato disuelto y este comienza a cristalizar en los tejidos. La gota es, por tanto, la manifestación clínica de un
estado de hiperuricemia prolongado. Esta acumulación de cristales dispara una respuesta inflamatoria intensa que
provoca dolor agudo, hinchazón y, si no se trata, daño articular permanente y formación de depósitos visibles llamados
tofos.

Clasificación de acuerdo con su etiología

La gota se clasifica principalmente según el origen del exceso de ácido úrico en el cuerpo. Se puede dividirla en dos grandes
grupos: gota primaria y gota secundaria.

Gota primaria (90-95% de los casos)

En este grupo, la causa es un error innato del metabolismo o una predisposición genética. No hay otra enfermedad previa
que la provoque. Se subdivide en:

• Idiopática (falla en la excreción): Es la causa más común. Existe un defecto genético en los transportadores
renales (como URAT-1 o ABCG2) que impide la eliminación eficiente.

• Defectos enzimáticos hereditarios (sobreproducción): Menos frecuente, pero muy grave.

o Hiperactividad de la PRPP sintetasa: La enzima fabrica demasiado PRPP, disparando la síntesis de novo.
o Deficiencia de HGPRT: Como en el síndrome de Lesch-Nyhan. Al no poder reciclar purinas (vía de
salvamento), todas se degradan a ácido úrico.

Gota secundaria

Aquí, la hiperuricemia es la consecuencia de otra condición médica, un fármaco o un hábito externo.

• Aumento del recambio celular: Enfermedades donde mueren muchas células y liberan mucho ADN, como la
psoriasis, la leucemia o el linfoma. También incluye el síndrome de lisis tumoral tras quimioterapia.

• Interferencia renal: Condiciones que dañan el riñón o bloquean sus transportadores.

o Insuficiencia renal crónica: El riñón simplemente ya no filtra bien.
o Uso de diuréticos (tiazidas): Activan transportadores de reabsorción como el OAT4.
o Cetoacidosis o acidosis láctica: Los ácidos compiten con el urato por los transportadores en el riñón
(OAT 1 y 3).
 • Factores dietéticos y metabólicos:
o Consumo excesivo de alcohol y fructosa: Que agotan el ATP y disparan la producción de purinas.
o Obesidad y resistencia a la insulina: La insulina alta le ordena al riñón reabsorber más ácido úrico en
lugar de tirarlo.

Clasificación por mecanismo fisiopatológico

Independientemente de si es primaria o secundaria, para el tratamiento es útil clasificar al paciente en:

1. Hipoexcretores (90%): El cuerpo produce una cantidad normal de ácido úrico, pero el riñón no lo elimina bien.
2. Hiperproductores (10%): El cuerpo fabrica ácido úrico a una velocidad excesiva, superando incluso a un riñón
sano.

9. Describir los 4 estadios clínicos que presenta la gota, destacando las características principales de cada uno.

1. HIPERURICEMIA ASINTOMÁTICA
Este estadio representa el periodo previo a cualquier manifestación clínica de la enfermedad. Es un estado puramente bioquímico.

Se define por la presencia de niveles elevados de urato sérico (típicamente >7.0 mg/dL en hombres y >6.0 mg/dL en mujeres) sin que
el paciente haya experimentado síntomas articulares (dolor), tofos o cálculos renales.

El riesgo de progresar hacia una crisis de gota no es igual para todos, sino que es directamente proporcional a la concentración de
urato:

• A mayor nivel de urato sérico, mayor es la probabilidad de que los cristales comiencen a nuclearse (formarse) en los
tejidos.
• Si el nivel es >9 mg/dL, el riesgo de desarrollar gota a 5 años sube hasta el 22%, comparado con solo un 0.6% si el nivel
está por debajo de 7.9 mg/dL.

Es importante destacar que la hiperuricemia asintomática no es sinónimo de gota. De hecho, la mayoría de las personas con niveles
altos de ácido úrico nunca llegarán a sufrir un ataque de gota en su vida.

Esta etapa se considera terminada en el preciso instante en que aparece el primer ataque de artritis gotosa aguda. A partir de ese
momento, el paciente entra oficialmente en la categoría de "paciente gotoso".

2. ATAQUES AGUDOS DE GOTA

Es la fase donde la acumulación silenciosa de cristales finalmente desencadena una respuesta inflamatoria explosiva.

Manifestación clínica principal: la podagra

• Definición: Es la inflamación de la primera articulación metatarsofalángica (el dedo gordo del pie).
• Frecuencia: Es el síntoma inicial en el 50% de los casos y termina afectando al 90% de los pacientes en algún momento.
• Diagnóstico diferencial: No es exclusiva de la gota; puede verse en pseudogota, sarcoidosis, artritis gonocócica, psoriásica
o reactiva.

Características del ataque

El dolor es repentino e insoportable, alcanzando su máxima intensidad entre las 12 y 24 horas. Suele ocurrir de noche o en la
madrugada (cuando el cortisol es bajo). El 85-90% ocurre en extremidades inferiores (dedo gordo, tobillo, rodilla, tarso).

La articulación está eritematosa (roja), hinchada y caliente. Puede haber descamación de la piel o dactilitis (dedo en salchicha),
simulando una celulitis.

Puede presentarse con fiebre, malestar general y leucocitosis, lo que obliga al médico a descartar una artritis séptica (infección en la
articulación). Ambas patologías presentan una articulación roja, muy caliente, hinchada y con un dolor que no deja ni caminar.
Además, en ambas el paciente puede tener fiebre y los glóbulos blancos altos en sangre (leucocitosis). Si un médico ve un dedo así,
tiene que estar seguro de que es gota (cristales) y no una infección. Si se equivoca y trata una infección como si fuera gota, el paciente
puede perder la articulación o sufrir una sepsis. Por eso, a veces hay que extraer líquido de la articulación para ver si hay bacterias o
cristales.

Factores precipitantes

• Traumatismos locales.
 • Dieta y alcohol: Sobrealimentación, ayuno prolongado o consumo excesivo de alcohol.

Cuando se ayuna por mucho tiempo, el cuerpo entra en un estado llamado cetosis (produce cuerpos cetónicos para obtener energía).
Los cuerpos cetónicos son ácidos (como el acetoacetato). Cuando llegan al riñón para ser eliminados, utilizan los mismos
transportadores que el ácido úrico. El riñón prioriza sacar los cuerpos cetónicos y "deja en espera" al ácido úrico. El ácido úrico se
reabsorbe y se acumula en la sangre, disparando los niveles y pudiendo causar el ataque.

• Fármacos: Uso de diuréticos o el inicio de terapia reductora de urato (el cambio brusco de niveles en sangre puede "soltar"
cristales del tejido).

Cuando empiezas a tomar la medicina, el nivel de ácido úrico en la sangre baja de golpe. Por una cuestión de equilibrio, los cristales
que estaban "pegados" y estables en la articulación intentan disolverse para pasar a la sangre ahora que hay "espacio". En ese
proceso de disolverse, se desprenden microcristales del tofo o del depósito. Estos cristales sueltos son los que activan al sistema
inmune (el inflamasoma NLRP3).

• Estrés médico: Cirugías, infartos o accidentes cerebrovasculares.

Evolución natural

Sorprendentemente, el ataque inicial se resuelve solo en 3 a 14 días, incluso sin medicamentos. El 60% sufre un segundo ataque en
un año y el 80% en tres años.

Con el tiempo, si no se trata, los ataques se vuelven más frecuentes y pueden pasar de ser monoarticulares (una articulación) a
poliarticulares (varias a la vez), especialmente en pacientes con cánceres de la sangre o trasplantados.

3. GOTA INTERCRÍTICA
Se define como el intervalo de tiempo que transcurre entre dos ataques de gota. Es la fase de "calma aparente".

Tras la resolución del ataque agudo, el paciente suele sentirse completamente bien. No hay dolor, calor ni hinchazón visible en las
articulaciones. Debido a que el paciente se siente sano, es el periodo donde más se abandona el tratamiento dietético o
farmacológico.

Persistencia de la hiperuricemia: Si no se han tomado medidas, los niveles de ácido úrico en sangre permanecen por encima del
límite de saturación (>6.8 mg/dL).

Depósito continuo: El proceso de formación y depósito de cristales de urato monosódico en los tejidos no se detiene; simplemente
no está disparando una respuesta inflamatoria aguda en ese momento.

Inflamación subclínica: Aunque el paciente no sienta dolor, a nivel celular puede existir una inflamación leve y constante. Estudios
modernos (como ecografías) han demostrado que los cristales siguen erosionando silenciosamente la articulación durante esta fase.

Es el momento ideal para iniciar la terapia reductora de trato (TRU) de forma controlada, ya que la articulación no está inflamada.

4. GOTA TOFÁCEA CRÓNICA

Este es el estadio final y más severo de la enfermedad. Representa la transición de una enfermedad de "ataques" a una enfermedad
crónica y deformante. Este estadio es el resultado de años de hiperuricemia persistente sin tratamiento o con un control insuficiente.
Se caracteriza por el depósito masivo de cristales que forman estructuras llamadas tofos.

Estructura de los tofos

Son depósitos de cristales de urato monosódico (UMS) que el cuerpo identifica como "cuerpos extraños". Se rodean de granulomas
(una respuesta inflamatoria organizada).

Se manifiestan como nódulos subcutáneos de aspecto calcáreo (blanquecino como tiza) bajo una piel que se vuelve transparente y
muy vascularizada. En ocasiones, estos nódulos pueden romperse y drenar una secreción cremosa.

Localización de los tofos

• Articulares y periarticulares: Dedos de manos y pies, rodillas y bolsa olecraniana (codo).

• Extraarticulares: La hélice de la oreja (localización clásica), tendones y bursas (como la prepatélica).
• Localizaciones específicas: El 30% de los pacientes presentan tofos en las yemas de los dedos.
o En mujeres, suelen aparecer sobre los nódulos de Heberden y Bouchard (propios de la osteoartritis).

Impacto
 A diferencia de los estadios anteriores, aquí el daño es permanente y físico:

• Artritis deformante: La acumulación de cristales provoca una destrucción articular progresiva.

• Erosiones óseas: Destrucción ósea extensa y deformidades graves que pueden simular otras enfermedades como la artritis
reumatoide.

Presentaciones especiales y tiempo de evolución

Generalmente aparece 10 años o más después del primer ataque agudo, aunque en pacientes con hiperuricemia severa pueden
verse "microtofos" mucho antes.

Mujeres posmenopáusicas con ERC: Pueden presentar tofos en las yemas de los dedos incluso antes de sufrir su primer ataque
agudo de dolor.

Síndrome inflamatorio sistémico: En esta fase, un brote puede afectar a tantas articulaciones a la vez que el paciente presenta
fiebre y malestar tan graves que pueden confundirse con una sepsis (infección generalizada).

10. Describir en qué consiste el estándar de oro utilizado para el diagnóstico de la gota.

Aunque existen sospechas clínicas (como la podagra) y marcadores en sangre, el estándar de oro (la prueba definitiva e
incuestionable) es la identificación de cristales de urato monosódico (UMS) en el líquido sinovial o en un tofo.

Aproximadamente el 50% de los pacientes con un ataque agudo tienen niveles de ácido úrico normales o bajos durante el
brote. Esto ocurre porque el urato sale de la sangre para depositarse en la articulación inflamada.

La hiperuricemia asintomática es común; tener el ácido úrico alto no significa que el dolor actual sea gota.

La elevación de glóbulos blancos, velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR) solo indican que
hay inflamación, pero no dicen si es por cristales o por una infección (artritis séptica).

Regla de oro: Un nivel bajo de ácido úrico durante un ataque no descarta la gota, y un nivel alto no la confirma por sí solo.

El procedimiento: artrocentesis y microscopía.

Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar una aspiración de la articulación afectada (artrocentesis) para obtener
líquido sinovial.

1. Recolección: Incluso una cantidad mínima de fluido atrapada en el eje de la aguja es suficiente para el análisis.
2. Análisis: Se utiliza un microscopio de luz polarizada.
3. Hallazgo característico: Los cristales de UMS se ven como agujas con birrefringencia negativa fuerte. Esto
significa que cuando el eje del compensador del microscopio es paralelo al cristal, este se ve de color amarillo, y
cuando es perpendicular, se ve azul.

La aspiración es crítica para:

• Descartar artritis séptica: Si hay bacterias en el líquido, el tratamiento es totalmente distinto (antibióticos
urgentes).
• Diferenciar de la pseudogota: Permite ver si los cristales son de urato (agujas amarillas) o de pirofosfato de calcio
(romboides azules).
• El análisis idealmente debe hacerse en las primeras 24-48 horas tras la extracción. Se pueden guardar a
temperatura ambiente, pero es preferible refrigerar a 4°C o usar tubos con EDTA para preservar la muestra.

11. Describir el mecanismo de acción de los principales fármacos utilizados para el tratamiento de gota:
colchicina, alopurinol, febuxostat, pegloticasa y probenecid.

Colchicina
La colchicina es un alcaloide derivado de la planta Colchicum autumnale. Es el tratamiento de elección para los ataques
agudos debido a su capacidad para frenar la respuesta inmune de forma específica.

Mecanismo de acción celular

La colchicina no destruye los microtúbulos que ya existen, sino que impide que se fabriquen nuevos.

El fármaco se une específicamente a un sitio en la β-tubulina (una de las dos subunidades que forman los microtúbulos).
Una vez unidos, este complejo actúa como un "tapón" en los extremos de los microtúbulos que están intentando crecer.
Al no poder añadir más piezas, el microtúbulo se vuelve inestable y comienza a desarmarse. Sin esta parte del
citoesqueleto, la célula queda paralizada.

Efecto en el neutrófilo

Inhibición de la deformidad celular: Para que un neutrófilo salga del vaso sanguíneo y entre a la articulación, tiene que
"estirarse" y cambiar su forma (diapédesis). Sin microtúbulos, el citoesqueleto es rígido y el neutrófilo no puede "escurrirse"
hacia el tejido.

Bloqueo de la desgranulación: Los neutrófilos guardan sus enzimas destructivas en bolsas llamadas gránulos. Para
soltarlas, esos gránulos deben viajar por los microtúbulos hasta la membrana. Al no haber vías, los gránulos no se liberan.

Interrupción de la quimiotaxis: Las células se mueven siguiendo el rastro de las citocinas. La colchicina rompe el sistema
que permite que la célula se oriente y se mueva hacia ese rastro.

Alopurinol

El alopurinol es un isómero de la hipoxantina (un análogo estructural). Esto significa que tiene una forma tan parecida a la
base nitrogenada natural que "engaña" a la enzima.

Mecanismo de acción: inhibición por sustrato suicida

1. El alopurinol entra en el sitio activo de la xantina oxidasa. La enzima lo hidroxila (lo procesa) y lo convierte en su
metabolito activo: el oxipurinol (o aloxantina).
2. El oxipurinol tiene una afinidad mucho mayor por la enzima que los sustratos naturales. Se une fuertemente al
átomo de molibdeno (Mo+4) en el centro catalítico de la enzima, bloqueándolo de forma permanente.

Consecuencias

Reducción de ácido úrico: Se detiene la oxidación de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico.

Acumulación de precursores solubles: Los niveles de hipoxantina y xantina aumentan en sangre. Esto es positivo porque
ambas son mucho más solubles en agua que el ácido úrico y se eliminan fácilmente por el riñón sin formar cristales.

Reutilización de purinas: Al haber más hipoxantina disponible, la célula puede usar la vía de salvamento (HGPRT) para
reciclarla, lo que consume PRPP y, por retroalimentación, frena la síntesis de novo.

Febuxostat

A diferencia del alopurinol, el febuxostat no "imita" a una base nitrogenada, sino que bloquea la enzima de una forma más
física y selectiva. Se define como un inhibidor no purínico. Esto es fundamental porque, al no tener estructura de purina,
no interfiere con otras enzimas del metabolismo de las purinas o pirimidinas, lo que lo hace mucho más selectivo que el
alopurinol.

Mecanismo de acción: bloqueo del canal de acceso

Utiliza un mecanismo de "obstáculo físico":

Se une de manera extremadamente fuerte al canal de acceso al centro activo de la xantina oxidasa (XO). A diferencia de
otros fármacos que solo actúan cuando la enzima está en una fase específica, el febuxostat bloquea la xantina oxidasa
tanto en su forma oxidada como en su forma reducida. Al ocupar el canal, impide físicamente que la hipoxantina o la
xantina lleguen al átomo de molibdeno donde ocurre la reacción.

Ventajas bioquímicas

• Potencia: Es más potente que el alopurinol a dosis estándar, logrando descensos de ácido úrico más rápidos y
profundos. Por eso, se recomienda especialmente en hiperuricemia crónica con presencia de tofos, donde hay
que "disolver" grandes depósitos de cristales.
• Metabolismo: Al no ser una purina, es una excelente alternativa para pacientes que presentan hipersensibilidad
al alopurinol o que tienen problemas renales donde el oxipurinol podría acumularse peligrosamente.

Pegloticasa

Este fármaco no es una molécula pequeña, sino una proteína (enzima) producida por ingeniería genética. Se reserva para
los casos más graves donde otros tratamientos han fallado (gota refractaria).

Los seres humanos, a diferencia de otros mamíferos, carecen de la enzima uricasa (urato oxidasa) debido a una mutación
evolutiva. La pegloticasa es una versión sintética (recombinante) de esta enzima.

El nombre lleva el prefijo "Peg-" porque la enzima está recubierta de polietilenglicol (PEG). Este recubrimiento sirve para
que el sistema inmune no la destruya rápidamente y para que dure más tiempo circulando en la sangre.

Mecanismo de acción: oxidación a alantoína

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en humanos porque no se puede degradar más. La
pegloticasa cambia esto:

• Cataliza la oxidación del ácido úrico en alantoína.

• A diferencia del ácido úrico, la alantoína es un compuesto altamente soluble (unas 5 a 10 veces más que el urato)
y es inerte.
• Debido a su alta solubilidad, la alantoína se elimina de forma pasiva y sin esfuerzo a través del riñón.

Impacto en la gota tofácea

Como la pegloticasa reduce los niveles de ácido úrico en sangre a niveles extremadamente bajos (casi a cero), se crea un
gradiente de concentración masivo:

• Efecto "esponja": Al estar la sangre casi vacía de urato, los cristales sólidos que forman los tofos comienzan a
disolverse rápidamente hacia la sangre para intentar equilibrar la balanza.
• Resultado: Es el fármaco más rápido para reducir el tamaño de los tofos masivos en pacientes con enfermedad
crónica grave.

Probenecid

Agente uricosúrico: El término uricosúrico significa que aumenta la excreción de ácido úrico a través de la orina.

El probenecid actúa como un inhibidor competitivo del transportador URAT1, ubicado en la cara de la célula renal que da
hacia la orina.

Mecanismo de acción
Al bloquear el URAT1, el ácido úrico que ya fue filtrado por el glomérulo no puede entrar de nuevo a la célula para ser
reabsorbido. El ácido úrico permanece en el túbulo renal y es arrastrado hacia la orina para su eliminación definitiva.

Interacción con OAT1 y OAT3 (membrana basolateral)

El probenecid también se une a los transportadores de aniones orgánicos (OAT1 y OAT3) en la parte posterior de la célula
(la que da a la sangre).

Esto impide que el ácido úrico de la sangre entre a la célula para ser secretado, pero lo más relevante clínicamente es
que bloquea la eliminación de otros medicamentos. Por ejemplo, se usaba históricamente para que la penicilina durara
más tiempo en la sangre, ya que el probenecid le "quita el lugar" en el transportador para salir por el riñón.

• Riesgo de litiasis: Al haber mucho ácido úrico en la orina (debido a que se está tirando todo), existe el riesgo de
que este precipite y forme cálculos renales (piedras).
• Condición de uso: Por esta razón, el probenecid solo se recomienda en pacientes que tengan una buena función
renal y se les aconseja beber mucha agua y, a veces, tomar bicarbonato para alcalinizar la orina y mantener el
urato ionizado (soluble).

BLOQUE IV “Defectos enzimáticos y patologías que se asocian a la gota”

12. Explicar cómo se relaciona la gota con los siguientes defectos enzimáticos: hiperactividad de la PRPP
amidotransferasa, deficiencia de glucosa-6 fosfatasa, hiperactividad de la glutatión reductasa.

Hiperactividad de la PRPP amidotransferasa

Hay que recordar que la PRPP amidotransferasa (formalmente amidofosforribosiltransferasa) es la enzima reguladora o
marcapasos de toda la vía de síntesis de purinas.

Esta enzima cataliza el paso donde el PRPP (5-fosforribosil-1-pirofosfato) se convierte en 5-fosforribosilamina usando
glutamina. Es el "punto de no retorno": una vez que la molécula pasa por aquí, está destinada a convertirse en una purina
(AMP o GMP).

En condiciones normales, esta enzima es muy sensible a la inhibición por retroalimentación. Cuando hay mucho IMP, GMP
y AMP en la célula, estos se pegan a la enzima y la inhiben.

Cuando hay hiperactividad, la enzima presenta dos problemas principales:

• Pérdida de sensibilidad al control: La enzima se vuelve "sorda" a las señales de inhibición. Aunque la célula esté
llena de nucleótidos, la enzima sigue trabajando a máxima velocidad.
• Aumento de la afinidad por el sustrato: Se vuelve extremadamente eficiente procesando el PRPP.

Consecuencia bioquímica y relación con la gota

• Sobreproducción de purinas: Se fabrican purinas en cantidades industriales, muy por encima de lo que la célula
necesita para el ADN o el ARN.
• Degradación obligatoria: El cuerpo no tiene una forma de almacenar el exceso de purinas. Todo lo que se produce
en exceso debe ser degradado inmediatamente.
• Carga final de ácido úrico: Como ya sabemos, el producto final de la degradación de purinas en humanos es el
ácido úrico. Una síntesis de novo acelerada resulta inevitablemente en una hiperuricemia por sobreproducción.

Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de Von Gierke)

La relación entre este defecto y la gota se explica a través de tres mecanismos bioquímicos simultáneos: el aumento de
precursores, la degradación de nucleótidos y la competencia renal.

Desvío hacia la vía de las pentosas fosfato (aumento de PRPP)

En ausencia de la enzima G6Pasa, la glucosa-6-fosfato (G6P) no puede convertirse en glucosa libre para salir al torrente
sanguíneo. Esto genera una acumulación intracelular masiva de G6P.

• Mecanismo: El exceso de G6P se desvía hacia la vía de las pentosas fosfato.

• Resultado: Se produce una cantidad excesiva de ribosa-5-fosfato, la cual es el sustrato para la síntesis de PRPP
(5-fosforribosil-1-pirofosfato).
• Vínculo con la gota: Como el PRPP es el sustrato limitante y activador de la síntesis de novo de purinas, su
abundancia dispara la producción de nucleótidos que, al no ser necesarios, terminan degradándose en ácido
úrico.

Degradación de nucleótidos de adenina (agotamiento de ATP)

La acumulación de fosfatos orgánicos (como la propia G6P) atrapa el fosfato inorgánico de la célula.

La célula mantiene una reserva de fosfato inorgánico (Pi) libre en el citosol. Este fosfato inorgánico es esencial para dos
procesos críticos:

• Regeneración de ATP: Se necesita Pi para que la enzima ATP sintasa (o la glucólisis) convierta ADP en ATP.
• Glucogenólisis: La enzima glucógeno fosforilasa requiere Pi libre para romper los enlaces del glucógeno y liberar
glucosa-1-fosfato.

Al no poder liberar el grupo fosfato de la glucosa, la molécula de G6P permanece "atrapada" dentro de la célula (ya que las
moléculas fosforiladas no atraviesan membranas).

Como la célula sigue fosforilando glucosa (mediante la hexoquinasa), pero no puede recuperar esos fosfatos mediante la
G6Pasa, el fosfato inorgánico libre empieza a disminuir drásticamente. El fosfato ahora es un fosfato orgánico unido a la
glucosa y no está disponible para otras reacciones.

Cuando el Pi libre cae por debajo de niveles críticos, ocurre un efecto dominó que dispara la producción de ácido úrico:

1. Falla en la resíntesis de ATP: Al no haber Pi disponible, la célula no puede convertir el ADP de nuevo en ATP de
manera eficiente.
2. Acumulación de ADP y AMP: La relación ATP/AMP cae. El ADP comienza a convertirse en AMP mediante la enzima
adenilato quinasa (2 ADP 🠮 ATP + AMP) para intentar rescatar algo de energía.
3. Activación de la AMP desaminasa: Normalmente, el Pi inhibe a la enzima AMP desaminasa. Al haber poco Pi, esta
enzima se activa intensamente.
4. Flujo catabólico: El exceso de AMP es desaminado a IMP (monofosfato de inosina), el cual entra directamente en
la vía de degradación:

• Resultado: El aumento de AMP activa las vías catabólicas de las purinas.

• Vínculo con la gota: El AMP se desamina a IMP y finalmente se oxida a ácido úrico, aumentando la carga de urato
en sangre por una vía de degradación directa.

Acidosis láctica y competencia renal

Debido a la glucólisis acelerada por el exceso de G6P, estos pacientes presentan niveles crónicamente altos de ácido
láctico. Normalmente, la glucosa-6-fosfato tiene varios destinos: convertirse en glucosa libre (vía G6Pasa), en glucógeno,
o entrar a la glucólisis.

Al estar bloqueada la vía de la G6Pasa, la concentración intracelular de G6P aumenta masivamente. Este exceso de
sustrato actúa como un "empuje" hacia la vía glucolítica. La célula, al no poder liberar la glucosa, la "quema" a través de la
glucólisis para intentar reducir los niveles de G6P.

La glucólisis acelerada produce piruvato y la coenzima reducida NADH en grandes cantidades. En condiciones normales,
el piruvato entraría a la mitocondria para el ciclo de Krebs. Sin embargo, la velocidad de la glucólisis en estos pacientes
supera por mucho la capacidad de la mitocondria para procesar el piruvato.
Para que la glucólisis pueda continuar, la célula necesita regenerar constantemente NAD+ (la forma oxidada). La forma
más rápida que tiene el citosol para recuperarla cuando está saturado es reducir el piruvato mediante la enzima lactato
deshidrogenasa (LDH).

• Mecanismo: El lactato y el ácido úrico compiten por los mismos transportadores de secreción en el túbulo renal
(como los OAT).
• Resultado: El riñón prioriza la eliminación del lactato, disminuyendo la excreción de ácido úrico.
• Vínculo con la gota: Se produce una hiperuricemia combinada: hay sobreproducción (por el PRPP) y, al mismo
tiempo, una excreción deficiente (por competencia con el lactato).

Hiperactividad de la glutatión reductasa

El glutatión es el principal antioxidante de la célula. La enzima glutatión reductasa tiene la función de mantener el glutatión
en su forma funcional (reducida) para combatir el estrés oxidativo.

La glutatión reductasa utiliza la coenzima NADPH como fuente de electrones para reducir el glutatión oxidado (GSSG) a
glutatión reducido (GSH). Cuando existe una hiperactividad de esta enzima, la reacción ocurre a una velocidad mucho
mayor de lo normal, lo que genera una producción acelerada y masiva de NADP+.

El NADP+ es el regulador alostérico clave de la primera enzima de la vía de las pentosas fosfato: la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD).

• Mecanismo: Normalmente, la vía de las pentosas está frenada porque hay poco NADP+ disponible. Sin embargo,
la hiperactividad de la glutatión reductasa inunda la célula de NADP+.
• Consecuencia: El exceso de NADP+ activa intensamente a la G6PD, forzando a la glucosa a entrar en la vía de las
pentosas de forma descontrolada.

El objetivo final de la fase oxidativa de la vía de las pentosas es generar azúcares de cinco carbonos.

La activación de la vía produce un aumento en la síntesis de ribosa-5-fosfato que es el precursor directo del PRPP (5-
fosforribosil-1-pirofosfato) mediante la enzima PRPP sintetasa.

• Saturación de la PRPP amidotransferasa: El exceso de PRPP actúa como un activador alostérico de la PRPP
amidotransferasa (la enzima marcapasos de las purinas).
• Sobreproducción de nucleótidos: La célula fabrica una cantidad de nucleótidos de purina (AMP, GMP) muy
superior a su capacidad de utilización.
• Catabolismo y excreción: El exceso de nucleótidos entra en la vía de degradación, convirtiéndose en ácido úrico.

13. Explicar cómo las siguientes condiciones patológicas se relacionan con la hiperuricemia: diabetes mellitus,
hipertensión arterial, leucemia, psoriasis, síndrome metabólico y enfermedad renal crónica.

DIABETES MELLITUS Aunque en estados de hiperglucemia severa (diabetes descompensada) puede haber un efecto
uricosúrico temporal (la glucosa en orina arrastra ácido úrico), la relación crónica más importante
ocurre a través de la insulina y la vía de las pentosas.

Hiperinsulinemia y reabsorción renal

La mayoría de los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 presentan resistencia a la insulina, lo que
eleva los niveles de esta hormona en sangre (hiperinsulinemia compensatoria).

La insulina tiene un efecto potente sobre los túbulos renales. Actúa estimulando el transportador
URAT1 y el intercambiador de sodio-hidrógeno en el túbulo proximal. Al estar la insulina alta, el riñón
recibe la señal de reabsorber más sodio y, junto con él, más ácido úrico. Esto disminuye la excreción
renal de urato, elevando sus niveles plasmáticos.

Desvío metabólico
 Cuando hay exceso de glucosa en el cuerpo (hiperglucemia), se activan vías alternativas para
metabolizarla.

• Vía de los polioles: La glucosa se convierte en sorbitol y luego en fructosa. La metabolización

de la fructosa en el hígado es extremadamente rápida y consume grandes cantidades de ATP.
• Degradación de nucleótidos: Este consumo súbito de ATP genera un exceso de AMP
(monofosfato de adenosina) que entra en la vía catabólica de las purinas e incrementa la
producción de ácido úrico a nivel hepático.

Papel de la fructosa

Muchos pacientes diabéticos consumen edulcorantes con fructosa o tienen una conversión endógena
aumentada. La fructosa aumenta los niveles de ribosa-5-fosfato a través de la vía de las pentosas. Más
ribosa-5-p significa más PRPP, lo que acelera la síntesis de novo de purinas y, por ende, la producción
de ácido úrico.

Relación con la glucosuria

Existe una "curva en J":

• En diabetes controlada/resistencia a la insulina: El ácido úrico sube por la hiperinsulinemia

(reabsorción renal).
• En diabetes muy descompensada: Si los niveles de glucosa en sangre superan el umbral
renal (aprox. 180 mg/dL), la glucosa sale por la orina (glucosuria). Esta glucosa compite con
el ácido úrico en los transportadores, pero en este caso inhibe su reabsorción, pudiendo bajar
el ácido úrico en sangre temporalmente. Sin embargo, el estado inflamatorio general de la
diabetes suele favorecer la hiperuricemia a largo plazo.

HIPERTENSIÓN La relación entre estas dos condiciones se explica fundamentalmente a través de la alteración del flujo
ARTERIAL sanguíneo renal y el daño directo al revestimiento de los vasos sanguíneos.

Reducción del flujo plasmático renal

La hipertensión crónica produce cambios estructurales en los vasos sanguíneos del riñón
(arteriolonefroesclerosis).

La presión elevada daña las arteriolas aferentes, provocando una vasoconstricción compensatoria y,
finalmente, un engrosamiento de las paredes vasculares.

Esto reduce el volumen de sangre que llega a los glomérulos para ser filtrada. Al haber una tasa de
filtración glomerular (TFG) comprometida o un flujo sanguíneo lento, la carga de ácido úrico que llega
al túbulo para ser eliminada es mucho menor. Además, la hipoxia local (falta de oxígeno) en el tejido
renal estimula la degradación de ATP, lo que produce purinas adicionales que se convierten en ácido
úrico dentro del mismo riñón.

Estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

La hipertensión suele estar vinculada a una activación inapropiada de este sistema hormonal.

La angiotensina II es un potente vasoconstrictor que también tiene efectos directos en el transporte de

solutos. La angiotensina II estimula el intercambio de sodio e hidrógeno en el túbulo proximal, lo cual
está acoplado funcionalmente a la reabsorción de urato.

Al aumentar la reabsorción de sodio para intentar controlar la presión arterial (fisiopatológicamente

erróneo en la HTA), el riñón "secuestra" involuntariamente el ácido úrico, elevando sus niveles en
sangre.

El ácido úrico como agente presor (disfunción endotelial)

El ácido úrico entra a las células endoteliales a través de transportadores específicos.

Una vez dentro de la célula vascular, el ácido úrico activa la enzima NADPH oxidasa, lo que genera
especies reactivas de oxígeno (radicales libres). El estrés oxidativo consume y reduce la
biodisponibilidad del óxido nítrico. Dado que el NO es el principal gas encargado de dilatar los vasos
sanguíneos, su ausencia provoca que las arterias se mantengan contraídas.
 El ácido úrico estimula la producción de citocinas inflamatorias y la proliferación de las células
musculares lisas de los vasos, volviendo a las arterias más rígidas y menos elásticas.

Efecto de los medicamentos antihipertensivos

Es vital considerar que el tratamiento de la HTA a menudo induce la hiperuricemia.

• Diuréticos tiazídicos y de Asa: Son fármacos de primera línea para la HTA. Estos
medicamentos provocan una contracción del volumen extracelular, lo que activa la
reabsorción compensatoria de sodio y urato en el túbulo proximal. Además, compiten con el
ácido úrico por los transportadores de secreción de aniones orgánicos (OAT), disminuyendo
su eliminación.

LEUCEMIA La leucemia es un cáncer de las células sanguíneas caracterizado por una proliferación descontrolada
de leucocitos (glóbulos blancos) inmaduros. Su vínculo con el ácido úrico se basa en el recambio de
ácidos nucleicos.

Aumento del recambio celular

En un estado fisiológico normal, las células mueren y son reemplazadas a un ritmo constante. En la
leucemia, la médula ósea produce cantidades masivas de células neoplásicas.

Estas células cancerosas tienen un ciclo de vida alterado: proliferan rápido, pero también mueren en
grandes cantidades (apoptosis o necrosis). Cada vez que una célula leucémica se rompe, libera su
contenido intracelular al torrente sanguíneo, incluyendo el ADN y ARN del núcleo.

Los ácidos nucleicos liberados son degradados. Las purinas (adenina y guanina) entran
inmediatamente en la vía catabólica.

Síndrome de lisis tumoral

Ocurre cuando un gran número de células cancerosas mueren en un periodo corto, generalmente tras
iniciar la quimioterapia.

El tratamiento destruye masivamente las células malignas (lisis). Esto provoca una liberación
"explosiva" de purinas, potasio y fosfato a la sangre. La capacidad del hígado para procesar purinas y
del riñón para excretar urato se ve totalmente superada. Los niveles de ácido úrico pueden subir a
niveles extremadamente altos (>15 mg/dL) en cuestión de horas.

El ácido úrico es tan abundante que cristaliza dentro de los túbulos renales, obstruyéndolos y
causando una lesión renal aguda (insuficiencia renal).

Carga metabólica y consumo de ATP

Las células leucémicas son metabólicamente muy activas. Su rápida división consume enormes
cantidades de energía (ATP). Un consumo acelerado de ATP que no logra regenerarse rápido aumenta
los niveles de AMP.

El AMP sobrante se degrada directamente hacia ácido úrico, sumándose a la carga ya elevada por la
destrucción del ADN nuclear.

Hiperviscosidad y flujo renal

En ciertas leucemias con conteos de blancos extremadamente altos (leucocitosis severa), la sangre se
vuelve más viscosa.

Esto puede reducir la perfusión renal (el flujo de sangre al riñón), lo que disminuye la filtración
glomerular y dificulta aún más la eliminación del exceso de ácido úrico que se está produciendo.

PSORIASIS La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel caracterizada por una hiperproliferación
de queratinocitos (células de la epidermis).

Aumento del recambio epidérmico

En una piel sana, el proceso de renovación celular (desde que nace la célula hasta que se descama)
tarda unos 28 días. En un paciente con psoriasis, este proceso se acelera drásticamente, ocurriendo
en apenas 3 a 5 días.
 Esta proliferación masiva de queratinocitos requiere una síntesis constante y acelerada de ácidos
nucleicos (ADN y ARN) para formar nuevas células. Al haber tantas células nuevas formándose y, al
mismo tiempo, tantas células muriendo y descamándose en las placas psoriásicas, se genera un
recambio masivo de nucleótidos de purina.

El exceso de purinas proveniente de los núcleos de estos queratinocitos es degradado por la vía de la
xantina oxidasa, resultando en un aumento persistente de los niveles de ácido úrico en sangre.

Gravedad de la enfermedad y niveles de urato

Cuanto mayor es el área de superficie corporal afectada (índice PASI alto), mayor es la cantidad de
células en división y muerte. Los pacientes con psoriasis eritrodérmica o pustulosa extensa son los
que presentan los niveles más altos de ácido úrico, ya que la "fábrica" de purinas cutánea es mucho
más grande.

Estado inflamatorio sistémico

La psoriasis no es solo una enfermedad de la piel; es una condición inflamatoria sistémica.

Las placas de psoriasis liberan citocinas proinflamatorias (como el TNF-α, IL-17 e IL-23) al torrente
sanguíneo. Esta inflamación crónica puede causar estrés oxidativo sistémico y daño microvascular, lo
que eventualmente afecta la función renal y disminuye la capacidad del riñón para excretar el ácido
úrico producido en exceso.

Relación con la artritis psoriásica

Es fundamental no confundir la artritis psoriásica con la gota, aunque pueden coexistir.

Muchos pacientes con psoriasis tienen el ácido úrico alto debido al recambio celular, pero no todos
desarrollan gota. Sin embargo, la presencia de niveles elevados de urato puede actuar como un
"segundo golpe" inflamatorio, complicando el cuadro de un paciente que ya sufre de inflamación
articular por su psoriasis.

SÍNDROME El síndrome metabólico (SM) no es una sola enfermedad, sino un conjunto de factores de riesgo que
METABÓLICO incluyen obesidad abdominal, dislipidemia, hipertensión e hiperglucemia. En este contexto, la
hiperuricemia actúa tanto como una consecuencia del desorden metabólico como un motor que lo
empeora. La pieza central que une al SM con la hiperuricemia es la resistencia a la insulina. Esta
condición altera profundamente tanto la producción como la eliminación del ácido úrico.

Hiperinsulinemia

Como se mencionó en la diabetes, el SM se caracteriza por niveles elevados de insulina en un intento

del cuerpo por compensar la resistencia de los tejidos.

La insulina estimula directamente al transportador URAT1 y al intercambiador Na+/H+ (NHE3) en la

membrana apical de las células del túbulo proximal del riñón.

Esta estimulación aumenta la reabsorción de sodio y, por arrastre y cotransporte, la reabsorción de

urato. El ácido úrico que debería ser excretado vuelve a la sangre, elevando sus niveles séricos.

Obesidad abdominal y acumulación de purinas

El tejido adiposo, especialmente el visceral (grasa abdominal), no es solo un reservorio de energía; es

un órgano endocrino y metabólicamente activo.

En la obesidad, hay un aumento en la síntesis de purinas y en la actividad de la xantina oxidasa en el

tejido graso. Además, la liberación masiva de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo hacia el
hígado estimula la síntesis de novo de purinas al aumentar la disponibilidad de sustratos.

Se genera una sobreproducción de ácido úrico que se suma a la retención renal mencionada arriba.

Fructosa y “dieta occidental”

El SM suele estar vinculado a dietas ricas en jarabe de maíz de alta fructosa.

 La fructosa se fosforila rápidamente en el hígado por la enzima fructoquinasa, consumiendo ATP de
forma masiva y convirtiéndolo en ADP y AMP.

Como no hay un control de retroalimentación para esta reacción, el pool de fosfato intracelular se
agota y el exceso de AMP es degradado a ácido úrico. La ingesta de fructosa dispara los niveles de urato
en minutos, exacerbando la hiperuricemia.

Inflamación de bajo grado y estrés oxidativo

El ácido úrico elevado en el SM no es un espectador inocente.

El urato dentro de los adipocitos y las células vasculares activa la NADPH oxidasa, generando estrés
oxidativo.

Este estrés oxidativo daña la señalización del receptor de insulina, lo que empeora la resistencia a la
insulina. Se crea un círculo vicioso: la resistencia a la insulina sube el ácido úrico, y el ácido úrico
empeora la resistencia a la insulina.

ENFERMEDAD RENAL El riñón es responsable de eliminar aproximadamente el 70% del ácido úrico diario producido por el
CRÓNICA organismo. Cuando la función renal declina, el equilibrio entre la producción y la eliminación se rompe
inevitablemente.

Reducción de la tasa de filtración glomerular

El ácido úrico se filtra libremente en el glomérulo. A medida que la ERC progresa, el número de nefronas
funcionales disminuye.

Al haber menos "unidades de filtrado" activas, la cantidad total de urato que pasa de la sangre al túbulo
renal disminuye drásticamente. El ácido úrico comienza a retenerse en el compartimento plasmático,
elevando su concentración sérica de forma proporcional a la caída de la función renal.

Alteración de la secreción tubular

La eliminación del ácido úrico no solo depende de la filtración, sino también de la secreción activa en
el túbulo proximal a través de los transportadores de aniones orgánicos (OAT1, OAT3).

En la ERC, se acumulan otras toxinas urémicas (desechos que el riñón ya no puede sacar). Estas
toxinas compiten con el ácido úrico por los mismos transportadores OAT. Al estar saturados por otros
desechos, la secreción de ácido úrico se bloquea casi por completo.

Mecanismo compensatorio intestinal

Cuando el riñón falla, el intestino aumenta su capacidad de eliminar ácido úrico (normalmente excreta
el 30%, pero en ERC puede intentar excretar más).

Sin embargo, este mecanismo compensatorio es insuficiente para equilibrar la pérdida de la función
renal, por lo que la hiperuricemia persiste.

Círculo vicioso: nefropatía por urato

Al igual que con la hipertensión, la relación es bidireccional.

Los niveles elevados de ácido úrico pueden causar el depósito de cristales de urato en el intersticio
renal (nefropatía intersticial crónica) o formar cálculos (litiasis renal).

Estos depósitos causan inflamación local y fibrosis, lo que acelera la progresión de la propia
enfermedad renal. El ácido úrico elevado no es solo un síntoma de la ERC, sino un factor que la
empeora.

14. Describir cómo se diferencian de la gota, las manifestaciones clínicas y pruebas diagnósticas confirmatorias de
las siguientes enfermedades: pseudogota, artritis reumatoidea y artritis séptica.

Pseudogota
A diferencia de la gota, que es un trastorno del metabolismo de las purinas, la pseudogota es una artropatía por cristales
de pirofosfato de calcio dihidratado. Estos cristales se forman en el cartílago articular (un proceso llamado
condrocalcinosis) y, al liberarse al espacio sinovial, disparan la inflamación.

Manifestaciones clínicas

Perfil del paciente: La pseudogota es fundamentalmente una enfermedad de la tercera edad. Su prevalencia aumenta
drásticamente después de los 60 años. Si se presenta en un paciente joven (menor de 50 años), es obligatorio investigar
trastornos metabólicos subyacentes como hiperparatiroidismo (exceso de calcio), hipomagnesemia o hemocromatosis
(exceso de hierro), ya que estos estados alteran la solubilidad del pirofosfato en el cartílago.

Localización "diana": Mientras que la gota tiene una predilección casi patognomónica por el dedo gordo del pie, la
pseudogota prefiere las articulaciones grandes. La rodilla es la articulación afectada con mayor frecuencia (más del 50%
de los ataques), seguida de la muñeca, la sínfisis del pubis y los hombros.

Naturaleza del ataque: El episodio agudo se denomina "pseudogota" porque imita la ferocidad del ataque de gota: dolor
súbito, calor y edema. Sin embargo, los ataques de pseudogota suelen ser menos explosivos en su inicio (pueden tardar
un par de días en alcanzar el pico) y pueden durar más tiempo que los ataques de gota si no se tratan (de 1 a 3 semanas).

Manifestaciones crónicas: A diferencia de la gota que suele ser intermitente al principio, la CPPD puede presentarse
como una artropatía crónica que simula una osteoartritis grave o incluso una artritis reumatoide (poliarticular y simétrica),
lo que añade dificultad al diagnóstico clínico.

Pruebas diagnósticas confirmatorias

Para confirmar la pseudogota y descartar la gota, el estándar de oro sigue siendo el análisis del líquido sinovial, pero con
hallazgos ópticos y radiológicos específicos:

• Microscopía de luz polarizada (el estándar de oro): Al observar el líquido sinovial, el médico busca las
propiedades físicas de los cristales:
o Morfología: Los cristales de pirofosfato de calcio tienen forma romboidal, rectangular o de
paralelepípedo. Son más cortos y gruesos que las "agujas" delgadas de la gota.
o Birrefringencia positiva débil: Bajo el microscopio con compensador rojo de primer orden, estos
cristales muestran una birrefringencia débil. Se ven de color azul cuando su eje mayor es paralelo al eje
del compensador, y amarillos cuando están perpendiculares. (Esto es exactamente lo opuesto a la gota,
que es amarilla cuando está paralela).
• Radiología (condrocalcinosis): Esta es una prueba diagnóstica visual muy potente en la pseudogota que no existe
en la gota.
o Hallazgo: Se observa una calcificación lineal o punteada del cartílago articular (hialino o fibrocartílago).
o Signos específicos: En la rodilla, se ve como una línea blanca opaca que "dibuja" los meniscos; en la
muñeca, es característica la calcificación del ligamento triangular del carpo. La presencia de
condrocalcinosis en un paciente con una articulación inflamada es altamente sugerente de pseudogota.
• Laboratorio clínico:
o Ácido úrico: En la pseudogota, los niveles de ácido úrico sérico suelen ser normales, a menos que el
paciente tenga ambas enfermedades (lo cual es posible pero raro).
o Estudio metabólico: Debido a su asociación con otras enfermedades, en el diagnóstico de pseudogota
es diagnóstico diferencial obligatorio pedir niveles de calcio, magnesio, hierro y fosfatasa alcalina para
descartar las causas secundarias.

Artritis reumatoidea

A diferencia de la gota, que es una enfermedad microcristalina e intermitente, la AR es una enfermedad autoinmune
sistémica y crónica. Su característica principal es la inflamación de la sinovial (sinovitis), que, si no se controla, destruye
el cartílago y el hueso de forma irreversible.
Manifestaciones clínicas

Perfil y distribución: La AR es típicamente una poliartritis (afecta a 5 o más articulaciones) y es estrictamente simétrica.
Esto significa que, si la articulación metacarpofalángica del segundo dedo de la mano derecha está inflamada, la de la
mano izquierda también lo estará. La gota, por el contrario, suele ser asimétrica y errática.

Localización específica: Tiene predilección por las pequeñas articulaciones de las manos y los pies, especialmente las
metacarpofalángicas (nudillos) y las interfalángicas proximales. Un dato clínico crucial para diferenciarla: la AR respeta las
articulaciones interfalángicas distales (las más cercanas a la uña), las cuales sí se ven afectadas frecuentemente en la
gota tofácea y en la osteoartritis.

Ritmo del dolor y rigidez matutina: Este es el signo cardinal. Los pacientes con AR presentan una rigidez matutina que
dura más de una hora. El dolor empeora con el reposo prolongado y, curiosamente, mejora con el movimiento y la actividad
física a lo largo del día. En la gota, el dolor es tan intenso que el movimiento es intolerable.

Manifestaciones extraarticulares: Al ser una enfermedad sistémica, puede afectar otros órganos. Es común encontrar
nódulos reumatoideos (masas firmes y gomosas en superficies de extensión como el codo), que a diferencia de los tofos
de la gota, no drenan material blanquecino/calcáreo. También puede haber fatiga extrema, pérdida de peso y afectación
pulmonar o cardiovascular.

Pruebas diagnósticas confirmatorias

A diferencia de la gota, donde el diagnóstico es "visual" (ver el cristal), en la AR el diagnóstico es serológico y radiológico:

• Autoanticuerpos (serología):
o Factor reumatoide (FR): Es un anticuerpo (generalmente IgM) dirigido contra la porción Fc de la IgG.
Aunque es la prueba clásica, puede estar presente en otras enfermedades.
o Anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP): Es la prueba más específica (>95%). Su
presencia es prácticamente diagnóstica de AR y suele indicar un pronóstico más agresivo con mayor
destrucción ósea. Un paciente con clínica de artritis simétrica y anti-CCP positivo se confirma como AR.
• Marcadores de inflamación: A diferencia de la gota, donde la proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de
sedimentación globular (VSG) suben solo en el ataque agudo, en la AR estos marcadores suelen estar elevados de
forma crónica y persistente, reflejando la actividad continua de la enfermedad.
• Análisis del líquido sinovial: Se realiza principalmente para descartar otras causas. En la AR, el líquido es de tipo
inflamatorio (amarillo pajizo, turbio), con un recuento de leucocitos entre 5,000 y 50,000/mm 3 (predominio de
neutrófilos), pero nunca se encontrarán cristales.

Hallazgos radiológicos

La radiografía es fundamental para observar la progresión:

• Osteopenia yuxtaarticular: El hueso cercano a la articulación pierde densidad y se ve más claro/transparente en

la placa debido a la inflamación local. En la gota, la densidad ósea suele ser normal.
• Erosiones marginales: Son pequeñas "mordidas" en el borde del hueso donde se inserta la cápsula articular. Son
distintas a las erosiones "en saca bocado" de la gota, que suelen tener bordes colgantes y estar un poco más
alejadas del espacio articular.
• Reducción del espacio articular: Es de forma uniforme y simétrica debido a la destrucción del cartílago, a
diferencia de la gota donde la reducción del espacio es un hallazgo muy tardío

Artritis séptica

La artritis séptica es el diagnóstico diferencial más crítico porque, a diferencia de la gota, no es un proceso inflamatorio
químico, sino una emergencia infectológica donde las bacterias están digiriendo el tejido articular. Se define como la
invasión del espacio articular por microorganismos piógenos (generalmente bacterias como Staphylococcus aureus). Es
la emergencia reumatológica por excelencia debido a su potencial de destrucción articular permanente.
Manifestaciones clínicas

Instauración del dolor: A diferencia de la gota, que alcanza su pico de dolor insoportable en menos de 24 horas, la artritis
séptica suele tener un inicio agudo pero progresivo en 24 a 48 horas. Sin embargo, el dolor es de una intensidad tal que el
paciente protege la extremidad contra cualquier contacto.

Afectación monoarticular: Al igual que la gota inicial, el 90% de los casos de artritis séptica afectan a una sola
articulación. No obstante, la articulación predilecta suele ser la rodilla (50% de los casos) o la cadera, a diferencia de la
gota que prefiere el pie (podagra).

Signos inflamatorios locales: La articulación se presenta con el "tetraedro de Celso" al máximo: rubor (enrojecimiento),
tumor (hinchazón masiva), calor (temperatura local elevada) y dolor extremo. Una diferencia clínica sutil es que en la gota
suele haber una "pseudocelulitis" (piel descamativa y roja), mientras que en la séptica la piel suele verse tensa, brillante y
muy edematosa.

Limitación funcional severa: El signo clínico más distintivo es la incapacidad total para el movimiento pasivo o activo.
En la gota, el paciente puede permitir un rango mínimo de movimiento con mucho dolor; en la artritis séptica, cualquier
intento de mover la articulación provoca un espasmo muscular defensivo inmediato.

Compromiso sistémico: Mientras que el ataque de gota puede cursar con febrícula, la artritis séptica se asocia
frecuentemente con fiebre alta (>38.5°C), escalofríos, taquicardia y malestar general marcado. El paciente se ve
"clínicamente enfermo" (aspecto tóxico).

Pruebas diagnósticas confirmatorias

Para confirmar la infección y diferenciarla de una crisis por cristales, el análisis del líquido sinovial obtenido por
artrocentesis es obligatorio y urgente:

• Análisis macroscópico (aspecto): El líquido de la gota suele ser turbio o lechoso. El líquido de la artritis séptica
es francamente purulento (pus espeso, opaco, de color amarillento-verdoso y a veces con mal olor).
• Recuento celular y diferencial (citológico): En la gota, el recuento de leucocitos suele oscilar entre 2,000 y
50,000 células/mm3.
o En la artritis séptica, el recuento suele ser superior a 50,000 células/mm3, llegando a menudo a superar
las 100,000. El predominio de neutrófilos es mayor al 90%.
• Tinción de Gram y cultivo: Es la prueba definitiva. La tinción de Gram permite identificar bacterias (cocos
grampositivos, por ejemplo) de forma inmediata en el 50-75% de los casos. El cultivo de líquido sinovial es el
estándar de oro para identificar el patógeno y determinar su sensibilidad antibiótica.
• Bioquímica del líquido (consumo de glucosa): Se observa una marcada hipoglucorraquia (glucosa en líquido
sinovial <40 mg/dL o menos del 50% de la glucosa plasmática simultánea). Esto ocurre porque las bacterias y los
leucocitos consumen la glucosa como sustrato metabólico.
• Hemocultivos: Dado que muchas artritis sépticas llegan a la articulación por vía hematógena (desde la sangre),
hasta el 50% de los pacientes tendrán hemocultivos positivos, algo que nunca ocurre en una crisis de gota pura.

BLOQUE V "Correlación clínica"

CASO CLÍNICO

Ictiosis: La ictiosis no es una sola enfermedad, sino un grupo de trastornos dermatológicos crónicos caracterizados por una
alteración en la queratinización o en el metabolismo de los lípidos de la piel.

Existe una descamación anormal de la epidermis. Ya sea porque las células de la piel (queratinocitos) se producen a una velocidad
excesiva o porque las células muertas no se desprenden correctamente debido a fallas en las proteínas de cohesión celular (como la
filagrina).

La piel se vuelve extremadamente seca, áspera, gruesa y agrietada, adoptando un aspecto que simula las escamas de un pez.
 El paciente padece esta condición de forma basal. Es un dato relevante porque, al tener una barrera cutánea ya alterada y propensa
a la inflamación, el manejo de reacciones alérgicas dermatológicas (como la que le dio el alopurinol) se vuelve estructuralmente más
complejo.

Exantema pruriginoso generalizado: Este término describe la reacción inmunológica adversa que sufrió el paciente cuando tomó
alopurinol, la cual obligó a suspender el medicamento de inmediato.

Es una erupción cutánea de aparición súbita y extensión amplia. Clínicamente se manifiesta como máculas (manchas rojas planas)
o pápulas (pequeños bultos elevados) que tiñen la piel de rojo.

Produce prurito (picazón o picor intenso), lo cual es el reflejo de la liberación local de histamina y otras citocinas por parte de los
mastocitos y linfocitos activados. Afecta a la mayor parte de la superficie corporal.

Cólico renoureteral: El cólico renoureteral (o cólico nefrítico) es un síndrome doloroso agudo causado por la obstrucción súbita de
la vía urinaria, generalmente debido al paso de un cálculo (piedra).

Cuando el cálculo (oxalato de calcio) se desprende del riñón e intenta bajar por el uréter, se queda atrapado debido a la estrechez del
conducto. Esto provoca que la orina se acumule "corriente arriba", aumentando drásticamente la presión dentro del riñón y causando
espasmos violentos del músculo liso del uréter para intentar expulsar el objeto.

Uno de los dolores más intensos que existen. Es un dolor de tipo cólico (va y viene en oleadas), que inicia en la espalda baja y se irradia
hacia el flanco anterior, la ingle y los genitales del mismo lado. Se asocia a náuseas, vómitos, incapacidad para encontrar una
posición que alivie el dolor y, a veces, sangre en la orina (hematuria).

Reumatología: Especialidad médica que se encarga del estudio, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades del aparato
locomotor (huesos, articulaciones, músculos, tendones y ligamentos) y de las enfermedades autoinmunes sistémicas.

DISCUSIÓN DEL CASO

Exantema máculopapular generalizado: Es la forma más común de reacción cutánea adversa a medicamentos
(toxicodermia).

• Mácula: Es una mancha plana en la piel, de cambio de color (roja o eritematosa), que no tiene relieve. Se
produce por la vasodilatación de los capilares dérmicos debido a la liberación de mediadores inflamatorios.
• Pápula: Es una lesión elevada, sólida, pequeña (menor de 1 cm de diámetro) que sí se puede palpar. Se origina
por edema e infiltración de células inmunes en la dermis superficial.

La combinación de estas manchas y bultos (máculopapulas) se extiende por todo el cuerpo, afectando el tronco y las
extremidades.

Eritema multiforme: Es un trastorno inmunológico agudo de la piel y, a veces, de las mucosas, que representa una
respuesta de hipersensibilidad mediada por células ante un estímulo, que comúnmente puede ser una infección o un
fármaco (como el alopurinol).

Eosinofilia: El aumento anormal de la cantidad de eosinófilos en la sangre periférica.

Los eosinófilos viajan a los órganos (como la piel, el hígado o el riñón) y liberan los gránulos de su citoplasma, que
contienen proteínas altamente citotóxicas que causan daño tisular directo.

Profilaxis: Procedimiento o tratamiento farmacológico que se toma de manera preventiva para evitar la aparición de una
enfermedad, una complicación o, en este caso específico, un brote agudo.

Cuando se inicia un fármaco que baja el ácido úrico de forma drástica (como el febuxostat), los cristales de los tofos
empiezan a disolverse. Esto cambia el tamaño de los cristales en la articulación, exponiendo nuevas superficies que el
sistema inmune no reconocía, lo que irónicamente "dispara" una crisis gotosa.

Para evitar este ataque paradójico, los médicos administran dosis bajas constantes de colchicina o naproxeno antes y
durante las primeras semanas del inicio del febuxostat. El objetivo no es bajar el ácido úrico, sino "apagar"
preventivamente la inflamación para que el paciente tolere el cambio bioquímico sin sufrir dolor.

15. Los factores de riesgo de gota que presentaba el paciente

Factores genéticos

• Componente hereditario: El paciente cuenta con un antecedente familiar directo en primera línea (su padre) con
diagnóstico de hiperuricemia y artritis gotosa. Esto sugiere una base genética ligada a mutaciones o variantes en
los transportadores renales de urato (como disfunciones en la excreción basal).
• Género y edad de inicio: Los hombres tienen un riesgo sustancialmente mayor de desarrollar gota debido a que
no cuentan con el efecto uricosúrico natural de los estrógenos. Además, aunque tiene 40 años actuales, fue
diagnosticado a los 31 años; un debut en la tercera década de la vida es un fuerte indicador de una alteración
metabólica subyacente grave.

Factores metabólicos

• Dislipidemia mixta (hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia): Los laboratorios de la Tabla II muestran niveles

de triglicéridos marcadamente elevados (206 mg/dL, siendo el valor de referencia <150 mg/dL) y LDL elevado (136
mg/dL). Fisiopatológicamente, los ácidos grasos libres circulantes estimulan la síntesis hepática de novo de
purinas, incrementando la producción basal de ácido úrico.
• Hipertensión arterial (HTA): La hipertensión crónica induce microangiopatía y vasoconstricción en las arteriolas
renales, disminuyendo el flujo plasmático renal (FPR) y comprometiendo la capacidad física del riñón para filtrar y
secretar el ácido úrico.

Fisiopatología renal subyacente

• Estado de hipoexcreción renal: El análisis de orina de 24 horas reporta una excreción de ácido úrico de 0.65 g/24
horas (650 mg/24h). Al estar por debajo de 800 mg/24h en un paciente con hiperuricemia sérica extrema (>12
mg/dL), se confirma bioquímicamente que el paciente no es un sobreproductor, sino un hipoexcretor renal. Su
riñón retiene el urato de forma patológica, lo cual es el principal motor de la saturación tisular.

Factores de riesgo farmacoloógicos

• Fracaso y exclusión de la terapia uricostática estándar: La alergia mediada por células al alopurinol (que causó
el exantema pruriginoso).
• La intolerancia extrema al febuxostat (que le detonaba crisis agudas recurrentes y urolitiasis obstructiva).
• Ausencia de profilaxis efectiva: La incapacidad del paciente para tolerar o mantener los inhibidores de la xantina
oxidasa debido a las crisis agudas repetidas actuó de forma paradójica como un factor de riesgo continuo,
permitiendo que el ácido úrico sérico oscilara libremente en rangos lesivos de 10.4 a 12.8 mg/dL, perpetuando la
nucleación y el crecimiento masivo de los tofos.

16. El tipo de gota según su etiología y en qué etapa de la gota se encuentra

GOTA PRIMARIA POR HIPOEXCRECIÓN RENAL DE ÁCIDO ÚRICO

¿Por qué primaria?: El paciente tiene un inicio de la enfermedad a una edad relativamente temprana (31 años) y un fuerte
antecedente familiar en primera línea (su padre padece de hiperuricemia y artritis gotosa). Esto denota una base de
predisposición genética innata (defectos hereditarios moleculares en el transporte de urato) que no depende
secundariamente de otra enfermedad previa o del uso de fármacos para su inicio.

¿Por qué por hipoexcreción?: La prueba definitiva la da el estudio de orina de 24 horas (Tabla II). El paciente excreta
únicamente 0.65 g/24 horas (650 mg/24h) de ácido úrico. En un paciente con hiperuricemia severa en sangre (rango de 9.0
a 12.8 mg/dL), una excreción menor a 800 mg en 24 horas (con dieta normal) confirma bioquímicamente que el riñón no
está eliminando el urato al ritmo que debería. El paciente no produce ácido úrico en exceso; simplemente sufre de una
depuración renal defectuosa.

Factores contribuyentes (componente secundario): Aunque la base es primaria, su hipertensión arterial (que disminuye
el flujo sanguíneo renal) y su hipertrigliceridemia (206 mg/dL) actúan como agravantes metabólicos que empeoran la
retención y precipitación del urato.
GOTA TOFÁCEA CRÓNICA GRAVE

• Presencia de tofos masivos y bilaterales: El paciente presenta depósitos palpables y visibles de cristales de
urato monosódico (tofos) distribuidos en las cuatro extremidades de forma generalizada: articulaciones
interfalángicas de las manos, metatarsofalángicas en los pies, codos y ambas rodillas.
• Severidad y daño estructural: La carga de tofos es tan masiva que ha requerido intervención quirúrgica en
múltiples oportunidades para su resección (segundo dedo de mano izquierda, primer y segundo dedo de pie
izquierdo, y rodillas bilaterales). Además, las radiografías de manos confirman la prominencia de tejidos blandos
debida a estas masas calcáreas.
• Persistencia y refractariedad: Se encuentra en un estado crónico donde ya no hay periodos libres de síntomas
(fase intercrítica). El paciente padece de crisis gotosas a repetición y dolor continuo debido a que sus niveles
séricos de ácido úrico se mantienen crónicamente por encima del límite de saturación tisular (>6.8 mg/dL),
oscilando entre 9.0 y 12.8 mg/dL ante la imposibilidad de recibir tratamiento médico convencional.
• Complicación renal visceral: La etapa crónica en este paciente ya dañó la vía urinaria, manifestándose como
urolitiasis obstructiva grave por un cálculo que requirió derivación quirúrgica urológica de la vía urinaria en 2015.

17. Hallazgos clínicos y de laboratorio que fundamentan el diagnóstico

Hallazgos clínicos

• Historia de artritis aguda recurrente: El paciente tiene un historial de 9 años de evolución (desde los 31 años)
con crisis agudas a repetición. Estas crisis clásicamente inician de forma súbita, son intensamente dolorosas y,
en las fases iniciales, eran autolimitadas.
• Presencia de tofos clínicos evidentes: El hallazgo físico patognomónico en este caso es la presencia de tofos
palpables y visibles en las cuatro extremidades. Específicamente se describen en:
1. Articulaciones interfalángicas proximales del segundo y tercer dedo de la mano izquierda.
2. Articulaciones metatarsofalángicas e interfalángicas en los pies.
3. Codo izquierdo.
4. Ambas rodillas de forma bilateral.
• Severidad quirúrgica: La acumulación de material tofáceo ha sido tan masiva que el paciente ha requerido
múltiples cirugías para resección de tofos en el segundo dedo de la mano izquierda, primer y segundo dedo del pie
izquierdo, y en ambas rodillas, lo cual fundamenta una carga de cristales extraordinariamente alta a nivel tisular.

Hallazgos de laboratorio

• Hiperuricemia persistente y extrema (Tabla I): El paciente maneja niveles séricos de ácido úrico críticamente
elevados. Estos valores superan por mucho el límite de solubilidad fisicoquímica del urato en el plasma (6.8
mg/dL), lo que explica bioquímicamente la precipitación espontánea y continua de los cristales.
• Prueba de orina de 24 horas: Registra un valor de 0.65 g/24 horas (650 mg/24h). Al encontrarse por debajo del
punto de corte de 800 mg/24h en presencia de una hiperuricemia sérica tan severa, fundamenta que la causa del
diagnóstico es un defecto en la eliminación renal (aclaramiento de urato deficiente).
• Descarte de hiperuricemia secundaria (Tabla II): Los laboratorios normales de creatinina (1.03 mg/dL) y BUN
(19.3 mg/dL) descartan que la gota sea secundaria a una insuficiencia renal crónica avanzada actual. Los niveles
normales de TSH y calcio (9.9 mg/dL) / PTH (18.9 pg/mL) descartan endocrinopatías como el hipotiroidismo o el
hiperparatiroidismo (este último clave para descartar pseudogota).

Hallazgos imagenológicos

Prominencia de tejidos blandos por radiografía: La radiografía comparativa de manos evidencia una prominencia
redondeada y densa en los tejidos blandos vecinos a las articulaciones interfalángicas proximales del segundo y tercer
dedo de la mano izquierda. Esto confirma radiológicamente la naturaleza sólida y el volumen de los tofos clínicamente
descritos, correlacionándose perfectamente con el examen físico.

18. El mecanismo de acción de los fármacos que se le administraron para el tratamiento de la gota
 INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA
ALOPURINOL
(PRIMERA Es un análogo de las purinas (estructuralmente similar a la hipoxantina).
LÍNEA)
Mecanismo: Actúa como un inhibidor competitivo de la enzima xantina oxidasa. Además, la misma
enzima metaboliza el alopurinol convirtiéndolo en oxipurinol (su metabolito activo), el cual se une
fuertemente al sitio activo de la enzima funcionando como un inhibidor no competitivo.

Efecto: Al bloquear la XO, se detiene la conversión de hipoxantina a xantina, y de xantina a ácido úrico,
disminuyendo la concentración plasmática de este último y aumentando la excreción de sus
precursores, que son más solubles. (Nota: El paciente lo suspendió por alergia generalizada).

FEBUXOSTAT
(SEGUNDA Es un inhibidor potente y no purínico de la xantina oxidasa.
LÍNEA)
Mecanismo: A diferencia del alopurinol, no se parece a las purinas. Se introduce selectivamente en
los canales de acceso que llevan al sitio activo de la enzima XO, bloqueando tanto su forma oxidada
como su forma reducida mediante interacciones hidrofóbicas y enlaces de hidrógeno.

Efecto: Inhibe la producción de ácido úrico de una forma más potente y selectiva que el alopurinol a
dosis estándar, y tiene la ventaja de que no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve a
moderada.

MODULADOR DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA (ANALGESIA Y PROFILAXIS)

COLCHICINA Es un alcaloide derivado de la planta Colchicum autumnale.

Mecanismo: Se une de forma específica a la β-tubulina, impidiendo su polimerización y bloqueando

la formación de microtúbulos celulares.

Efecto: Al alterar los microtúbulos, inhibe la desgranulación, la quimiotaxis y la migración de los

neutrófilos hacia el espacio articular inflamado. También disminuye la activación del inflamasoma
NLRP3, deteniendo la liberación de interleucina-1β (IL-1β). En el paciente se usó "a necesidad" para
mitigar el dolor de las crisis y como profilaxis frustrada al reintroducir el febuxostat.

FÁRMACOS COADYUVANTES CON EFECTO URICOSÚRICO AÑADIDO

LOSARTÁN
Mecanismo para la HTA: Bloquea los receptores AT1 de la angiotensina II para producir
vasodilatación.

Mecanismo uricosúrico: Es el único ARA II que inhibe de forma competitiva al transportador URAT1
(reabsorbedor de urato) localizado en la membrana apical de las células del túbulo proximal renal. Al
bloquear este transportador, el losartán impide que el ácido úrico filtrado regrese a la sangre, forzando
su excreción en la orina.

FENOFIBRATO
Mecanismo para la dislipidemia: Activa los receptores nucleares PPAR-α para aumentar la oxidación
de ácidos grasos y reducir los triglicéridos.

Mecanismo uricosúrico: Modula el aclaramiento renal de urato al favorecer la excreción tubular del
ácido úrico a nivel del túbulo proximal, reduciendo rápidamente su concentración plasmática al
trabajar de forma sinérgica con el losartán.
 TERAPIA FITOFARMACÉUTICA ALTERNATIVA
ESCINA
Extracto de Aesculus hippocastanum /castaño de Indias.

Mecanismo: Actúa disminuyendo la permeabilidad vascular e inhibiendo las enzimas lisosomales que
destruyen el colágeno en los vasos sanguíneos (efecto antinflamatorio, antiedematoso y venotónico).

Efecto en el caso: Redujo significativamente el dolor articular y la frecuencia de las crisis de gota por
una vía puramente antiinflamatoria endotelial, lo que le dio una "ventana de estabilidad" a los
reumatólogos para intentar reiniciar el febuxostat.

19. La asociación de gota con urolitiasis

Como el riñón es responsable de eliminar el 70% del ácido úrico producido diariamente, la vía urinaria está
constantemente expuesta a altas concentraciones de urato.

En los pacientes gotosos clasificados como hipoexcretores (mecanismo que presenta el paciente), el riñón tiene
dificultades para movilizar el urato adecuadamente. Sin embargo, debido a los niveles extremos de ácido úrico en sangre
(hasta 12.8 mg/dL en el caso), la cantidad neta de ácido úrico que se ve forzada a filtrarse en el glomérulo sigue siendo
considerable.

Al concentrarse la orina en los túbulos colectores y en la pelvis renal, el ácido úrico puede superar fácilmente su límite de
solubilidad en el medio líquido de la orina, precipitando e iniciando la formación de cristales.

El principal determinante para que el ácido úrico forme cálculos no es solo cuánta cantidad haya, sino el pH de la orina.

• Si el pH de la orina es ácido (menor a 5.5), el ácido úrico se mantiene predominantemente en su forma no disociada
(ácido úrico libre), la cual es extremadamente insoluble. En este entorno, basta con una pequeña concentración
para que comience a cristalizar.
• Los pacientes con gota y síndrome metabólico (recuerda que el paciente tiene dislipidemia e hipertensión) sufren
característicamente de un defecto en la amoniogénesis renal, lo que perpetúa una orina crónicamente ácida, ideal
para la génesis de cálculos.

La paradoja del cálculo de oxalato de calcio

El estudio de composición química confirmó que el cálculo del paciente era de oxalato de calcio, y no de ácido úrico puro.
¿Cómo se explica esto si el problema de fondo es la gota?

Esto ocurre a través de la nucleación heterogénea:

• Los microcristales de ácido úrico, al precipitar primero en la orina ácida debido a la hiperuricemia, actúan como
un "núcleo", una plantilla o un nido físico en el espacio molecular de la vía urinaria.
• El oxalato de calcio, que normalmente podría mantenerse disuelto en concentraciones fisiológicas en la orina (el
paciente tenía niveles normales de calcio y oxalato en orina de 24 horas), encuentra en el cristal de ácido úrico una
superficie perfecta para adherirse, agregarse y cristalizar sobre él.
• Se forma un cálculo mixto o un cálculo maduro de oxalato de calcio que estructuralmente nació gracias a la
presencia del ácido úrico.

Cuando un cálculo de estas dimensiones migra por el uréter, genera el cuadro de cólico renoureteral agudo descrito en el
historial del paciente. Si el cálculo es lo suficientemente grande, bloquea el flujo descendente de la orina (efecto
obstructivo). Esto genera una acumulación de presión retrógrada hacia el parénquima renal (hidronefrosis) que puede
destruir el tejido renal e inducir una insuficiencia renal aguda si no se realiza una intervención urológica de emergencia
para desviar el flujo urinario.