1.

El paradigma genético del cáncer

La idea central es que el cáncer es una enfermedad genética del ciclo celular. Esto no signi ca
necesariamente que sea hereditaria, sino que se origina por cambios (mutaciones) en el ADN de las
células.

a) Protooncogenes y genes supresores de tumores

En una célula normal existen dos grandes tipos de genes que regulan la división celular:
Protooncogenes
• Son genes normales.
• Su función es estimular la división y proliferación celular cuando el organismo lo necesita
(crecimiento, reparación de tejidos).
• Actúan como un “acelerador” del ciclo celular.
• Cuando un protooncogén sufre una mutación y se activa de forma permanente, se convierte en un
oncogén, lo que provoca proliferación celular excesiva.
Genes supresores de tumores
• Su función es frenar el ciclo celular, reparar el ADN dañado o inducir la muerte celular (apoptosis).
• Actúan como un “freno”.
• Si estos genes se inactivan por mutaciones, la célula pierde el control sobre la división celular.
El cáncer aparece cuando:
• El acelerador queda permanentemente activado (oncogenes).
• El freno deja de funcionar (genes supresores inactivos).
• O ambas cosas ocurren al mismo tiempo.

b) Ideas clave del paradigma genético

1. El material genético es la diana central de la carcinogénesis
Las sustancias carcinógenas, radiaciones o virus causan daño en el ADN. Ese daño es el origen del cáncer.
1. El fenotipo maligno es resultado de lesiones genéticas dominantes y/o recesivas
2. Las mutaciones en oncogenes suelen ser dominantes (una copia alterada es su ciente).
3. Las mutaciones en genes supresores suelen ser recesivas (se pierden ambas copias del gen).

c) Genes relacionados con cáncer en el cuerpo humano

La gura del cuerpo humano muestra distintos genes frecuentemente alterados en diferentes tipos de
cáncer, como:
• p53, uno de los genes supresores más importantes.
• BRCA1 y BRCA2, asociados a cáncer de mama y ovario.
• KRAS, EGFR, BRAF, oncogenes implicados en varios tumores.
Esto demuestra que el cáncer es una enfermedad multigénica, es decir, involucra muchos genes distintos.
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2. Crecimiento de células normales vs células cancerosas en cultivo

a) Células normales
• Crecen formando una monocapa, es decir, una sola capa de células.
• Cuando la super cie está completamente cubierta, dejan de dividirse.
• Este fenómeno se llama inhibición por contacto.
• Mantienen una organización ordenada.

b) Células cancerosas
• No respetan la inhibición por contacto.
• Siguen dividiéndose aunque haya otras células alrededor.
• Crecen formando cúmulos o focos de células apiladas.
• Tienen una morfología desorganizada.
Esto re eja la pérdida de control del crecimiento celular.

3. Factores de crecimiento y suero: La grá ca muestra el crecimiento celular a lo largo del tiempo.

Células normales
• Necesitan factores de crecimiento presentes en el suero para dividirse.
• Si el suero se retira, el crecimiento se detiene.
• Su proliferación es limitada y regulada.

Células cancerosas
• Pueden crecer incluso con poca o ninguna cantidad de factores de crecimiento.
• Algunas producen sus propios factores (autocrinia).
• Siguen proliferando sin control.
Esto explica por qué las células cancerosas son menos dependientes del ambiente externo.

4. Cariotipo de una célula cancerosa

El cariotipo mostrado corresponde a una línea celular de cáncer mamario y presenta:
• Número anormal de cromosomas.
• Cromosomas rotos, fusionados o reorganizados.
• Pérdidas y ganancias de material genético.
Este fenómeno se llama inestabilidad genómica y es una característica fundamental del cáncer.
Cuanto mayor es la inestabilidad, mayor es la agresividad del tumor.
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5. Telómeros e inmortalidad celular (introducción)
Aunque solo aparece el título, el concepto es clave:
• Las células normales tienen un número limitado de divisiones debido al acortamiento de los telómeros.
• Las células cancerosas activan una enzima llamada telomerasa.
• Esto les permite mantener sus telómeros y dividirse inde nidamente, logrando la llamada inmortalidad
celular.

1. Telómeros e inmortalidad celular

Los telómeros son regiones de ADN repetitivo que se encuentran en los extremos de los cromosomas.
• Funcionan como una especie de protección que evita que el ADN se dañe durante la división celular.
• Cada vez que una célula se divide, los telómeros se acortan un poco.

¿Qué pasa en células normales?

• Con cada división, los telómeros se hacen más cortos.
• Llega un punto en el que el telómero es demasiado corto.
• La célula entonces:
• Deja de dividirse (senescencia), o
• Muere (apoptosis).
Esto actúa como un límite natural del número de divisiones celulares.

¿Qué pasa en las células cancerosas?

Las células cancerosas logran evadir ese límite:
• Activan una enzima llamada telomerasa.
• La telomerasa reconstruye los telómeros.
• Esto permite que la célula:
• No envejezca,
• Siga dividiéndose inde nidamente.
Este fenómeno se llama inmortalidad replicativa y es una de las características fundamentales del cáncer.

2. Características fundamentales del cáncer

El crecimiento de las células cancerosas se de ne por varias propiedades clave:

1. Autonomía
• Las células cancerosas no dependen de señales externas para dividirse.
• Escapan al control normal del organismo.
Ejemplo: no necesitan factores de crecimiento.
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2. Clonalidad
• El cáncer se origina a partir de una sola célula inicial alterada.
• Esa célula se divide muchas veces y forma un clon de células malignas.

3. Anaplasia (pérdida de diferenciación)

Las células cancerosas pierden su estructura y función normal:
• Tienen formas irregulares.
• Núcleos grandes en comparación con el citoplasma.
• Muchas células en división (alta mitosis).
• Pierden su especialización.
Esto explica por qué el tejido tumoral se ve desorganizado.

4. Metástasis
• Es la capacidad de las células cancerosas de:
• Invadir tejidos cercanos.
• Viajar a otras partes del cuerpo (sangre o linfa).
• Formar nuevos tumores.
Es la principal causa de gravedad en el cáncer.

3. Causas del cáncer (carcinogénesis)

El cáncer se origina por agentes que dañan el ADN, llamados carcinógenos.

a) Carcinógenos químicos
Sustancias que provocan mutaciones en el ADN.
Ejemplos:
• Metales: níquel, cadmio, arsénico.
• Nitrosaminas (presentes en alimentos procesados).
• Hidrocarburos como el benzopireno (tabaco).
• A atoxinas (hongos en alimentos mal almacenados).
• Especies reactivas de oxígeno.

b) Carcinógenos físicos
• Radiación ultravioleta (UVB): daña la piel.
• Radiación ionizante: rayos X, radioterapia.
Estas radiaciones dañan directamente el ADN.
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c) Carcinógenos biológicos
Microorganismos que aumentan el riesgo de cáncer:
• Virus del papiloma humano (VPH).
• Virus de Epstein-Barr.
• Virus de hepatitis B.
• Bacteria Helicobacter pylori.
• Parásitos como Schistosoma.
Actúan alterando el ADN o generando in amación crónica.

d) Procesos endógenos (internos): Daños que ocurren dentro del propio organismo:
• Errores durante la replicación del ADN.
• Radicales libres producidos en el metabolismo.
• In amación crónica.

4. Características generales del cáncer

a) Neoplasia maligna
• El cáncer es un tumor maligno.
• Crece de forma descontrolada y puede invadir otros tejidos.

b) Enfermedad poligénica y multifactorial

• No depende de un solo gen.
• Intervienen múltiples mutaciones y factores ambientales.

c) Crecimiento desordenado y metástasis

• Las células crecen sin control.
• Invaden tejidos cercanos.
• Colonizan órganos distantes.

5. “Hallmarks of cancer” (capacidades del cáncer)

El diagrama circular muestra las capacidades que adquieren las células cancerosas:
1. Sostener señales proliferativas: Se dividen constantemente.
2. Evadir supresores de crecimiento: Ignoran los mecanismos de control.
3. Resistir la muerte celular (apoptosis): No mueren cuando deberían.
4. Permitir inmortalidad replicativa: Gracias a la telomerasa.
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1. Inducir angiogénesis: Forman nuevos vasos sanguíneos para nutrirse.
2. Activar invasión y metástasis: Se diseminan por el cuerpo.
3. Evadir el sistema inmunológico: No son detectadas fácilmente por las defensas.
4. Reprogramar el metabolismo energético: Usan energía de forma diferente para crecer más rápido.
5. In amación promovida por el tumor: El tumor genera un ambiente in amatorio que favorece su crecimiento.
6. Inestabilidad genética y mutación: Acumulan muchas alteraciones en el ADN.

1. Carcinogénesis: cómo se forma el cáncer

La carcinogénesis es el proceso mediante el cual una célula normal se transforma en una célula cancerosa.
No ocurre de una sola vez, sino en varias etapas:

1. Iniciación
• Es el primer paso.
• Ocurre cuando el ADN sufre daño (mutación).
• Ejemplos en la imagen:
• Daño al ADN
• Mutación celular
• Supresión de genes como p53 (importante gen supresor de tumores)
Estas mutaciones pueden ser causadas por carcinógenos (químicos, radiación, etc.)

2. Promoción
• Las células que ya tienen mutaciones comienzan a multiplicarse más de lo normal.
• Todavía no son completamente malignas, pero ya están alteradas.
• Se estimula la proliferación celular.
Aquí intervienen factores de crecimiento como:
• PDGF (factor derivado de plaquetas): estimula crecimiento y formación de vasos.
• EGF (factor epidérmico): favorece el crecimiento celular.
• FGF (factor de broblastos): aumenta la mitosis y síntesis de ADN.

3. Progresión ---
• Las células acumulan más mutaciones.
Resumen del proceso
• Se vuelven completamente cancerosas.
1. Mutación inicial (iniciación)
• Adquieren nuevas capacidades:
2. Proliferación descontrolada (promoción)
• Angiogénesis (formación de vasos sanguíneos)
3. Tumor agresivo e invasivo (progresión)
• Metástasis (diseminación)
Aquí aparece: VEGF: estimula la formación de vasos sanguíneos para nutrir el tumor.
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2. Factores de crecimiento importantes
En la imagen aparecen varios factores que ayudan al tumor a crecer:

PDGF
• Factor derivado de plaquetas.
• Estimula crecimiento celular y angiogénesis.

VEGF
• Factor de crecimiento vascular.
• Permite que el tumor forme nuevos vasos sanguíneos.

EGF
• Estimula proliferación y diferenciación celular.

FGF
• Estimula la división celular (mitosis).
• Favorece la síntesis de ADN.
Estos factores actúan activando señales dentro de la célula que promueven el crecimiento tumoral.

3. Redes de señalización en el cáncer (segunda imagen)

La segunda imagen es un esquema complejo que muestra cómo se comunican las células cancerosas
internamente.
La idea clave es: El cáncer no depende de una sola vía, sino de múltiples circuitos interconectados.

A. Circuitos de proliferación
Estos controlan el crecimiento celular:
• Factores de crecimiento se unen a receptores (ej: receptores tirosina quinasa).
• Se activa una cadena de señales internas.
• Proteínas importantes: Ras, Myc
Resultado: Activación de genes que hacen que la célula se divida más.

B. Circuitos de movilidad (invasión)

Permiten que las células se muevan e invadan tejidos:
• E-cadherina: mantiene las células unidas. Su pérdida favorece invasión.
• Integrinas: interactúan con la matriz extracelular.
• Proteasas: degradan tejidos para facilitar invasión.
Esto facilita la metástasis.
C. Circuitos de citostasis y diferenciación (control del crecimiento)
Estos normalmente frenan el crecimiento:
• p16, p21, pRb: regulan el ciclo celular.
• p53: detecta daño en el ADN y puede detener la división o inducir muerte celular.
• Smads: participan en señales inhibitorias.
En el cáncer: Estos mecanismos están alterados o desactivados.

D. Circuitos de viabilidad (supervivencia)

Permiten que la célula sobreviva:
• Bcl-2: evita la muerte celular.
• “Sensores de daño” detectan problemas, pero en cáncer fallan.
Resultado: Las células no mueren cuando deberían.

E. Cambios en la expresión génica

Todas estas señales terminan en:
• Activación o inhibición de genes.
• Producción de proteínas que favorecen el cáncer.
Esto da lugar a las llamadas:

“Hallmark capabilities” (capacidades del cáncer)

• Crecimiento continuo
• Resistencia a la muerte
• Metástasis
• Angiogénesis
• Inmortalidad

1. Individuos sanos vs cáncer

En individuos sanos
En una célula normal existe un equilibrio entre:
• Protooncogenes estimulan el crecimiento celular (son el “acelerador”)
• Genes supresores de tumores frenan el crecimiento (son el “freno”)
Cuando ambos funcionan correctamente:
• Hay crecimiento celular controlado y ordenado
• Se mantiene la estructura normal del tejido
2. Cáncer esporádico
Este es el tipo más frecuente (la mayoría de los cánceres).

¿Cómo ocurre?
• La persona nace con genes normales.
• Durante la vida, aparecen mutaciones adquiridas por:
• Radiación
• Sustancias químicas
• Errores en la replicación del ADN

Tipos de mutación

a) Protooncogenes oncogenes
• Basta con una sola mutación
• Se comporta como dominante
• Resultado: activación excesiva del crecimiento

b) Genes supresores
• Se necesitan dos mutaciones (las dos copias del gen)
• Se comporta como recesivo
• Resultado: pérdida del control del ciclo celular

Teoría del “segundo golpe” de Knudson

Esta teoría explica los genes supresores:
• Una célula tiene dos copias de cada gen.
• Para perder la función del gen supresor:
• Primera mutación inactiva una copia
• Segunda mutación inactiva la otra copia
Solo cuando se pierden ambas copias aparece el efecto tumoral.

3. Cáncer hereditario
• La persona nace con una mutación en una copia de un gen (generalmente supresor).
• Solo necesita un segundo golpe para perder completamente la función.

Características
• Aparece a edad más temprana
• Puede afectar varios tejidos
• Mayor predisposición familiar
4. Transformación maligna
Cuando se acumulan mutaciones:
• La célula pierde control
• Se vuelve desorganizada
• Se transforma en célula cancerosa (maligna)

5. Cambios celulares antes del cáncer

La segunda imagen muestra etapas importantes:

1. Hipertro a
• Aumento del tamaño de las células
• No hay más células, solo son más grandes
• Ejemplo: músculo por ejercicio

2. Hiperplasia
• Aumento del número de células
• Todavía es un proceso controlado
• Ejemplo: endometrio por hormonas

3. Displasia
• Células anormales en forma y organización
• Puede ser reversible en etapas iniciales
• Es un estado precanceroso
Ejemplo: cuello uterino por HPV

4. Neoplasia
• Crecimiento autónomo y descontrolado
• Ya no depende de señales normales
• Es el verdadero tumor
Puede ser:
• Benigna
• Maligna (cáncer)
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6. Tumores benignos vs malignos Tumor maligno (cáncer)
• Sí es cáncer
Tumor benigno
• Crecimiento rápido
• No es cáncer
• Invade tejidos vecinos
• Crecimiento lento
• Produce metástasis
• No invade tejidos
• Células poco diferenciadas (anaplasia)
• No produce metástasis
• Alto riesgo vital
• Células bien diferenciadas (parecidas a las normales)
• Bajo riesgo vital

¿Qué pasa si se alteran? Cuando un protooncogén sufre una mutación, se convierte en un:

Oncogén
• Se vuelve hiperactivo
• Funciona de manera constante (aunque no haya señal)
• Provoca proliferación celular descontrolada
Este cambio es generalmente de tipo dominante: Basta con que una sola copia del gen esté
alterada

2. Tipos de protooncogenes según su función

Las imágenes clasi can los protooncogenes según el tipo de proteína que codi can.

A. Con función de factor de crecimiento

Ejemplo: sis
• Codi ca la cadena β del PDGF (factor derivado de plaquetas)
• PDGF estimula:
• Crecimiento celular
• Proliferación

Importante en la imagen:
• El virus del sarcoma del simio tiene un gen viral similar
• Esto signi ca que algunos virus pueden:
• Introducir genes que imitan factores de crecimiento
• Estimular el crecimiento tumoral
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B. Con función de receptor (tirosina quinasa)

Ejemplo: erb-B (EGFR)

• Codi ca el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
• Tiene actividad de tirosina quinasa

¿Qué hace?
• Recibe señales de crecimiento desde el exterior
• Activa cascadas internas de señalización

En cáncer:
• Puede estar: Mutado, Sobreexpresado
• Resultado: Señales de crecimiento constantes

Nota de la imagen: Existen genes virales relacionados (eritroblastosis aviar, etc.)

C. Con función de proteína G

Ejemplo: ras
• Es una proteína que funciona como GTPasa
• Actúa como interruptor molecular:

¿Qué hace?
• Transmite señales desde receptores como EGFR
• Controla proliferación celular

En cáncer:
• Ras puede quedar activado permanentemente
• Esto produce:
• Señales continuas de crecimiento
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 D. Factores de transcripción
El proceso normal es:
Ejemplos: myc, max, myb, fos, jun, rel, ets
1. Llega una señal de
crecimiento (factor de
¿Qué hacen? crecimiento)
• Regulan la expresión de genes 2. Se activa un receptor (como
EGFR)
• Activan genes relacionados con:
3. Se activan proteínas
• Crecimiento internas (RAS, etc.)
• División celular 4. Se activan genes en el
• Metabolismo núcleo (MYC, etc.)
5. La célula se divide
En cáncer: Sofia Daza

• Se sobreactivan
• Aumentan la producción de proteínas que favorecen la proliferación

3. ¿Dónde actúan los protooncogenes?

Los protooncogenes participan en todas las etapas de la señalización celular:
1. Fuera de la célula. Factores de crecimiento (PDGF, EGF)
2. Membrana celular: Receptores (EGFR)
3. Citoplasma: Proteínas de señalización (RAS)
4. Núcleo: Factores de transcripción (MYC)

En cáncer ocurre:
• Señal constante aunque no haya estímulo
• Activación permanente de la vía
• División celular continua

5. Relación con cáncer

Cuando los protooncogenes se convierten en oncogenes:
• La célula:
• Crece sin control
• No responde a señales inhibitorias
• Se inicia la carcinogénesis
Ejemplos importantes:
• RAS mutaciones comunes en muchos cánceres
• EGFR sobreexpresado en cáncer de pulmón
• MYC activado en varios tumores
6. Relación con virus
Las imágenes mencionan virus porque:
• Algunos virus contienen versiones alteradas de protooncogenes
• Estos genes virales:
• Estimulan el crecimiento celular
• Favorecen la formación de tumores
Esto demuestra que:
El cáncer puede tener origen viral en algunos casos

1. Protooncogén vs oncogén (imagen 1)

La imagen muestra cómo un gen normal (protooncogén) se transforma en oncogén por una mutación.

A. En condiciones normales (protooncogén)

• El protooncogén produce una proteína normal.
• Esta proteína:
• Solo actúa cuando hay un estímulo (por ejemplo, un factor de crecimiento).
• Cuando no hay estímulo, no actúa.

Función normal:
• Estimula el crecimiento de forma controlada
• También puede ayudar a evitar la muerte celular cuando es necesario
Es decir, regula el crecimiento de forma precisa.

B. Después de la mutación (oncogén)

Cuando ocurre una mutación:
• El protooncogén se convierte en oncogén
• Produce una proteína anormal (oncoproteína)

Lo importante:
• La proteína actúa incluso sin estímulo
• Está siempre activada

Consecuencia:
• Señales de crecimiento constantes
• División celular sin control---
 C. Resultado nal
La imagen lo resume así:
• Protooncogén control normal
• Oncogén actividad excesiva y no regulada cáncer

2. Genes supresores de tumores (imagen 2)

Mientras los protooncogenes estimulan el crecimiento, los genes supresores hacen lo opuesto.
Son genes que producen proteínas que:
• Controlan la división celular
• Reparan el ADN
• Inducen muerte celular cuando hay daño

Funciones principales

1. Regulación del ciclo celular: Evitan que la célula se divida sin control

2. Reparación del ADN: Corrigen errores genéticos

3. Inducción de apoptosis: Eliminan células dañadas

¿Qué pasa si se alteran?

La imagen explica que:
• Mutaciones en estos genes producen proteínas anómalas
• Estas proteínas:
• No regulan correctamente
• No responden a señales de control

Consecuencia:
• La célula pierde el “freno”
• Sigue dividiéndose sin control

Idea clave
• Genes supresores = freno del crecimiento
• Si se dañan el freno deja de funcionar
fi
4. Relación entre ambos en el cáncer
El cáncer aparece cuando ocurre:
1. Activación de oncogenes
2. La célula recibe señales constantes de crecimiento
3. Inactivación de genes supresores
4. La célula pierde control y no se detiene

Resultado:
• Crecimiento descontrolado
• Evita morir
• Desarrollo del tumor

5. Ejemplo integrado
Imagina un carro:
• Protooncogenes = acelerador
• Genes supresores = freno
En una célula normal: Ambos funcionan correctamente control
En cáncer:
• Acelerador pegado (oncogenes activos)
• Freno dañado (supresores inactivos)
El sistema pierde control completamente

1. Genes supresores de tumores importantes (tabla)

La tabla muestra varios genes supresores clave, el tipo de cáncer con el que se relacionan, su función y
enfermedades hereditarias asociadas.

¿Qué hacen estos genes en general?

• Inhiben la proliferación celular
• Reparan el ADN
• Mantienen la estabilidad genética
• Inducen apoptosis cuando hay daño
Cuando estos genes fallan aumenta el riesgo de cáncer
Ejemplos importantes de la tabla

1. APC
• Asociado a: cáncer colorrectal
• Función:
• Regula la β-catenina
• Controla la transcripción de genes de crecimiento
• Enfermedad hereditaria:
• Poliposis adenomatosa familiar

2. BRCA1
• Asociado a: cáncer de mama
• Función:
• Reparación del ADN
• Control de la transcripción
• Enfermedad hereditaria: Cáncer mamario familiar

3. MSH2 / MLH1
• Asociados a: cáncer colorrectal
• Función: Reparación de errores en el ADN
• Relacionados con: Síndrome de cáncer colorrectal hereditario (síndrome de Lynch)

4. E-cadherina
• Función: Mantiene la adhesión entre células
• Importancia: Su pérdida facilita invasión y metástasis

5. INK4a (p16)
• Función:
• Inhibe quinasas dependientes de ciclina (Cdk)
• Controla el ciclo celular
• Relación: Melanoma y cáncer pancreático

6. NF1 y NF2
• Reguladores de señales de crecimiento
• Relacionados con:
• Neuro bromatosis tipo 1 y 2
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7. TP53 (muy importante)
• Asociado a: Muchos tipos de cáncer
• Función:
• Control del ciclo celular
• Inducción de apoptosis
• Enfermedad hereditaria:
• Síndrome de Li-Fraumeni

8. PTEN
• Función: Regula señales de crecimiento celular (vía PI3K)
• Asociado a: Cáncer de mama y tiroides

9. RB
• Función: Control del punto G1 del ciclo celular
• Enfermedad: Retinoblastoma

10. VHL y WT1

• VHL:
• Relacionado con cáncer renal
• WT1:
• Relacionado con tumor de Wilms (renal en niños)

Idea clave: Existen muchos genes supresores, y todos cumplen la misma función general:
Evitar que células dañadas se dividan

2. El gen p53: “guardián del genoma” (segunda imagen)

El p53 es uno de los genes más importantes en cáncer.

¿Cuándo se activa p53?

Se activa cuando la célula detecta:
• Daño en el ADN
• Alteraciones del ciclo celular
• Falta de oxígeno (hipoxia)
Regulación de p53 (MDM2)
• MDM2 es una proteína que normalmente inhibe a p53:
• Lo marca con ubiquitina
• Lo degrada
En la imagen, esto está representado con una “X”:
• Indica que, bajo daño, p53 se libera de MDM2
• Entonces p53 puede actuar

¿Qué hace p53? Una vez activado, p53 toma dos decisiones según el daño:
1. Reparar la célula (si el daño es leve)
• Activa p21
• Esto produce: Detención del ciclo celular (G1)
• Permite: Reparación del ADN
Si la reparación funciona: La célula reinicia el ciclo

2. Eliminar la célula (si el daño es grave)

• Activa proteínas como Bax
• Esto induce:
• Apoptosis (muerte celular programada)
Esto evita que: Una célula dañada se convierta en cancerosa

Resultado nal
Todo esto mantiene:
• Estabilidad genética
• Funcionamiento normal del organismo

3. ¿Qué pasa si p53 falla?

Si p53 está mutado:
• No se detiene el ciclo celular
• No se repara el ADN
• No se induce apoptosis

Consecuencia:
• Las células dañadas siguen dividiéndose
• Se acumulan mutaciones
• Se desarrolla cáncer
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1. Función del gen p53 (imagen 24)
La imagen muestra al p53 como el centro de control que responde a múltiples tipos de daño celular.

A. ¿Qué activa a p53?

En la parte superior se observan varios estímulos que activan p53:
• Daño en el ADN
• Hipoxia (falta de oxígeno)
• Estrés oxidativo
• De ciencia de nutrientes
• Señales oncogénicas
• Hormonas y procesos siológicos
Esto indica que p53 es un sensor general de estrés celular.

B. Acción principal de p53: Cuando se activa, p53 provoca principalmente:

Detención del ciclo celular (Cell Cycle Arrest)

Esto signi ca:
• La célula se detiene (especialmente en fase G1)
• No continúa dividiéndose

C. ¿Qué pasa después de detener el ciclo? p53 puede dirigir a la célula hacia diferentes destinos:

1. Reparación del ADN

• La célula repara el daño
• Luego puede reanudar el ciclo celular

2. Senescencia
• La célula deja de dividirse permanentemente
• Sigue viva, pero ya no prolifera

3. Autofagia
• La célula “recicla” componentes dañados
• Puede sobrevivir en condiciones adversas
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4. Muerte celular programada: p53 puede activar distintas formas de muerte:
• Apoptosis (muerte controlada)
• Necrosis / necroptosis
• Ferroptosis (relacionada con hierro y estrés oxidativo)
Esto elimina las células dañadas.

5. Otros efectos
• Cambio metabólico (metabolic switch)
• Diferenciación celular
• Estado de latencia (dormancy)-

D. Resultado nal: Todo esto contribuye a: Estabilidad celular y genética

2. Genes supresores vs protooncogenes (imagen 25)

Esta imagen compara la situación normal vs mutada de un gen supresor de tumores.

A. Gen supresor normal

• Produce una proteína funcional
• Actúa cuando hay estímulo
• Su función es:

Función normal:
• Inhibir proliferación celular
• Promover apoptosis
Es decir: Mantiene el control

B. Gen supresor mutado

Cuando ocurre una mutación:
• Produce una proteína anormal
• La proteína:
• No actúa aunque haya estímulo
• Pierde su función reguladora
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C. Consecuencia
La imagen resume esto con: “no hay actividad”
Esto signi ca:
• Se pierde el control del crecimiento
• La célula no se detiene
• No se elimina cuando está dañada

3. Comparación clara: oncogenes vs genes supresores

Protooncogen oncogén (ganancia de función)
• La proteína está siempre activa
• Ejemplo:
• Señales de crecimiento constantes
Resultado: Acelerador atascado

Gen supresor mutado (pérdida de función)

• La proteína no funciona
• No inhibe ni detiene
Resultado: Freno dañado

4. Integración total (lo más importante): El cáncer aparece cuando suceden

ambas cosas:

1. Activación de oncogenes: La célula recibe señales de crecimiento continuas

2. Inactivación de supresores (ej: p53)

• La célula no puede frenar ni repararse
• No muere aunque esté dañada

5. Papel central de p53 en todo

p53 es clave porque:
• Detecta daño
• Detiene el ciclo celular
• Activa reparación
• Induce apoptosis si es necesario
•
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---

Si p53 falla:
• No hay detención del ciclo
• No hay reparación
• No hay apoptosis
Resultado: acumulación de mutaciones cáncer

6. Resumen nal sencillo

Puedes entender todo así:

En célula normal:
• Protooncogenes crecimiento controlado
• Supresores control y reparación
• p53 vigilancia total

En cáncer:
• Oncogenes activados crecimiento excesivo
• Supresores inactivos pérdida de control
• p53 alterado no hay reparación ni muerte celular

1. Inactivación indirecta de p53 por HPV (imagen 26)

¿Qué muestra la imagen?
La imagen indica cómo el virus del papiloma humano (HPV, especialmente tipo 16) puede inactivar p53
sin mutarlo directamente.

A. Situación normal (sin virus)

• p53 está activo
• Cumple sus funciones:
• Detiene el ciclo celular
• Permite reparación del ADN
• Induce apoptosis si hay daño
Esto protege contra el cáncer.
fi
B. Infección por HPV: El virus introduce proteínas virales, especialmente:

Proteína E6
• La proteína E6 del HPV se une a p53
• Activa su degradación a través de ubiquitina
• Resultado: p53 es destruido

C. Consecuencia
• p53 desaparece o se vuelve inactivo
• La célula pierde su sistema de control
Esto produce:
• No hay reparación del ADN
• No hay apoptosis
• La célula dañada sigue dividiéndose

D. Resultado nal
Proliferación celular descontrolada
Desarrollo de cáncer (ejemplo: cáncer de cuello uterino)
Idea clave: El HPV causa cáncer porque: Inactiva p53 indirectamente mediante la proteína E6, sin
necesidad de mutar el gen.

2. Etiología del cáncer (imagen 33): Esta imagen resume todo el proceso de
formación del cáncer paso a paso.

A. Factores que causan daño al ADN: La carcinogénesis comienza con agentes que dañan el
ADN:

1. Agentes ambientales (adquiridos)

• Sustancias químicas
• Radiación
• Virus

2. Factores hereditarios
• Mutaciones en genes desde el nacimiento
• Afectan:
• Reparación del ADN
• Crecimiento celular
• Apoptosis
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B. Daño al ADN: El daño puede tener dos resultados:

1. Reparación exitosa: La célula vuelve a la normalidad

2. Fallo de reparación: Se acumulan mutaciones

C. Mutaciones en células somáticas
Cuando la reparación falla: Aparecen mutaciones en el ADN celular
Estas mutaciones afectan genes clave:

D. Tipos de alteraciones importantes

1. Activación de oncogenes: Aumenta la proliferación celular

2. Alteraciones en apoptosis: Las células no mueren cuando deberían

3. Inactivación de genes supresores:Se pierde el control del crecimiento

E. Consecuencias de estas alteraciones

• Expresión de proteínas anormales
• Pérdida de proteínas reguladoras

F. Progresión tumoral: Aquí el proceso continúa:

1. Expansión clonal: Una célula mutada se multiplica

2. Mutaciones adicionales: Se acumulan más cambios

3. Heterogeneidad tumoral
• El tumor tiene células diferentes entre sí
• Algunas más agresivas que otras

4. Neoplasia maligna: El tumor se vuelve canceroso

3. Integración de ambos conceptos

Relación entre HPV y etiología del cáncer: El HPV encaja perfectamente en este esquema:
• Es un agente ambiental (virus)
• Produce daño indirecto: Inactiva p53
• Esto provoca: Fallo en la reparación del ADN y Acumulación de mutaciones
4. Secuencia completa del cáncer (muy importante)
Puedes resumir todo así:
1. Agentes externos o mutaciones hereditarias
2. Daño al ADN
3. Fallo en la reparación
4. Mutaciones en genes clave:
5. Oncogenes
6. Genes supresores
7. Crecimiento celular descontrolado
8. Expansión clonal
9. Más mutaciones
10. Formación de tumor maligno
🧬 BRCA1 y BRCA2
Son genes supresores de tumores.

Su función principal:
👉 Reparar roturas de doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga.