GLUTATIÓN
La hipertensión es un factor de riesgo conocido de morbilidad y mortalidad por enfermedad
cardiovascular y afecta hasta al 70% de los adultos mayores. La edad es un factor de riesgo
independiente tanto para la hipertensión como para la enfermedad cardiovascular (1, 2). El tipo
más común de hipertensión, la hipertensión esencial (o primaria), representa el 95% de los casos.
La hipertensión es una enfermedad compleja y multifactorial que involucra múltiples vías e
interacciones entre factores genéticos y ambientales (3). La etiología de la hipertensión se ha
atribuido a una serie de vías biológicas que incluyen la regulación positiva del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, la activación del sistema nervioso simpático, la señalización del receptor
acoplado a la proteína G perturbada, la inflamación y la función alterada de las células T y el estrés
oxidativo. El aumento de la biodisponibilidad de especies reactivas de oxígeno (ROS) (denominado
estrés oxidativo) debido a la generación excesiva de ROS, la disminución de los niveles de óxido
nítrico (NO) y la reducción de la capacidad antioxidante en los sistemas cardiovascular, renal y
nervioso son características comunes de estos procesos (4 , 5). La formación de ROS por oxidantes
y la eliminación de ROS por antioxidantes suele estar finamente equilibrada en las paredes de los
vasos en condiciones fisiológicas. La formación elevada de ROS en la pared del vaso es una
característica clave de la enfermedad cardiovascular y contribuye a la disfunción endotelial, la
inflamación vascular y la remodelación cardiovascular (6). Se sabe que los radicales superóxido
(O2ò-) tienen efectos prohipertensivos sobre el tono vascular. Independientemente de su escasa
reactividad química, los radicales superóxido son probablemente capaces de interactuar
directamente con dianas intracelulares específicas, así como de generar especies citotóxicas
secundarias como el peroxinitrito (ONOO- ) (7), que se forma a través de reacciones rápidas de
acoplamiento radical-radical entre O2 ò - y óxido nítrico (NO) en la pared vascular. Además, la
inactivación mejorada del vasodilatador NO por el O2 puede explicar la relación observada entre
las ERO, en particular la sobreproducción de superóxido, y la hipertensión arterial. En línea con el
argumento anterior, se ha demostrado que el mecanismo de restauración de la función endotelial
está relacionado con un aumento favorable del equilibrio [NO]/[(ONOO-)], aumento del NO
citoprotector endotelial, disminución del citotóxico (ONOO-) (8)
En esta revisión discutimos el papel del sistema de glutatión en la hipertensión. Primero,
brindamos una introducción general al metabolismo del glutatión en relación con su función
antioxidante y el estrés oxidativo. A continuación, revisamos la evidencia de una asociación entre
el sistema de glutatión y la hipertensión, con un enfoque en el glutatión reducido, la glutatión
peroxidasa y la glutatión transferasa. Finalmente, proporcionamos algunas explicaciones
mecánicas específicas para el papel que juega el glutatión en el metabolismo del NO y, al hacerlo,
también discutimos la vasodilatación mediada por S-nitrosohemoglobina y el papel del sistema de
glutatión en el control de la presión arterial con el aumento de la edad.
ESTRÉS OXIDATIVO Y GLUTATION
Muchos procesos fisiológicos humanos generan moléculas químicas inestables y altamente
reactivas conocidas como especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno
(RNS). Estos restos se forman por la reducción univalente de oxígeno en las mitocondrias, donde
se forma el radical superóxido (O2ò-), seguido de la formación de peróxido de hidrógeno (H2O2) y
radical hidroxilo (OHò). Otras especies reactivas con propiedades oxidantes o nitrantes incluyen el
radical óxido nítrico (NOò), el peroxinitrito (ONOO-) y el radical peroxilo lipídico (LOOò). Cuando la
producción de moléculas reactivas con propiedades oxidantes supera la capacidad antioxidante
celular, se produce estrés oxidativo, lo que da como resultado daño tisular molecular y celular y un
mal funcionamiento metabólico grave y secuelas patológicas como la hipertensión. Existe
considerable evidencia experimental que muestra que el aumento de la producción de
prooxidantes y la disminución de la biodisponibilidad de los antioxidantes juegan un papel
importante en la fisiopatología de la hipertensión y la lesión endotelial (11). Para prevenir la
toxicidad mediada por radicales, enzimas específicas y sustancias de bajo peso molecular como el
glutatión (GSH) eliminan las especies reactivas y ayudan a mantener el equilibrio redox celular.
El glutatión reducido (GSH) es un tripéptido compuesto por ácido glutámico, cisteína y glicina que
se sintetiza de novo a partir de sus aminoácidos constituyentes a través de dos reacciones
enzimáticas dependientes del trifosfato de adenosina (ATP). La síntesis de GSH es catalizada por la
glutamato cisteína ligasa (GCL, anteriormente conocida como GCS) y la GSH sintetasa. La
transcripción y la actividad de γGCS están reguladas por muchos factores y procesos que incluyen
el agotamiento de GSH, la conjugación de GSH, los niveles de antioxidantes, las citoquinas
inflamatorias, el estrés nitrosativo y el estrés oxidativo (12). El GSH se sintetiza en el citosol de
todas las células de mamíferos a un ritmo que depende de la disponibilidad de cisteína (su
aminoácido precursor de azufre) y la actividad de la enzima limitante de la velocidad GCL, cuya
actividad alterada se asocia con GSH celular alterado en muchas condiciones. . La expresión del
gen GCL aumenta en condiciones en las que es necesaria una mayor respuesta de defensa celular
de Zn; por ejemplo, se sabe que el estrés oxidativo induce la expresión de las enzimas de síntesis
de GSH, la actividad de GCL y los niveles de GSH. Los factores de transcripción clave que regulan la
expresión y la inducción de GCLC por prooxidantes y antioxidantes incluyen el factor respiratorio
nuclear NRF2/NRF1, la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear kappa B (NFκB).
Recientemente, también se ha demostrado que c-Myc contribuye a la expresión basal y la
inducción de GCL humana en condiciones de estrés oxidativo.
El glutatión sirve como un importante tampón redox de disulfuro de tiol intracelular. GSH tiene un
grupo sulfhidrilo fácilmente oxidable que protege contra el daño oxidante por mecanismos
enzimáticos y no enzimáticos. El GSH se oxida fácilmente a su forma de disulfuro (GSSG), que
puede volver a transformarse en su forma de GSH, mediante la reducción del fosfato de
dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) y la glutatión reductasa (GR) dependiente de
FAD. La mayor parte del glutatión se mantiene como GSH en humanos y animales sanos, con
concentraciones de GSSG generalmente bajas. La sobreproducción de prooxidantes se acompaña
de la activación del sistema de defensa del glutatión y un aumento significativo en los niveles
reducidos de glutatión y la actividad de la glutatión reductasa para proteger las proteínas y los
lípidos de la membrana de la oxidación. Varias vías antioxidantes enzimáticas dependientes del
glutatión protegen a la célula de la lesión oxidante: la glutatión peroxidasa (GPx) usa GSH como
cofactor para reducir el H2O2 y los hidroperóxidos orgánicos, la reacción general reduce las
moléculas de peróxido a agua y acopla oxidativamente dos glutationes para liberar GSSG (13) . La
glutatión transferasa (GST) forma una segunda fase de desintoxicación, catalizando la
desactivación de una serie de compuestos nocivos, lo que requiere glutatión reducido como
cofactor, que se consume de forma irreversible durante la conjugación de GSH. La desintoxicación
de xenobióticos y/o sus metabolitos es otra función importante del GSH (14).
Dado que muchas vías metabólicas dan como resultado una disminución de GSH y un aumento de
las concentraciones de GSSG, la restauración del glutatión reducido es crucial para mantener la
homeostasis celular. La glutatión reductasa (GR), que cataliza la reacción NADPH + GSSG + H+ ö
NADP+ + 2GSH, juega un papel importante en el mantenimiento del estado oxidante celular (15).
Sin embargo, el estrés oxidativo severo puede superar la capacidad de la célula para reducir GSSG
a GSH, lo que lleva a la acumulación de GSSG. La célula está protegida de grandes cambios en el
equilibrio redox por transporte extracelular activo de GSSG o reacción con grupos sulfhidrilo de
proteínas y la formación de disulfuros mixtos. El estrés oxidativo prolongado y la disminución de
las defensas antioxidantes están asociados con la oxidación y el agotamiento de GSH (16), un
fenómeno observado en sujetos hipertensos en comparación con sujetos no hipertensos (17).
Glutatión en la hipertensión
La hipertensión está asociada con alteraciones en el metabolismo del glutatión. Se han observado
niveles reducidos de glutatión reducido en glóbulos rojos (RBC-GSH) y niveles elevados de
glutatión oxidado en pacientes hipertensos, lo que resulta en una proporción elevada de glutatión
oxidado a reducido en comparación con los controles. Además, en pacientes hipertensos (pero no
en los controles), RBC-GSH está inversamente correlacionado con la presión arterial sistólica (18).
En otro estudio, se detectaron proporciones significativamente más altas de glutatión oxidado a
reducido y actividades significativamente más bajas de glutatión peroxidasa en sangre total y
sangre periférica. células mononucleares en pacientes hipertensos en comparación con
voluntarios normotensos re, un hallazgo respaldado por otro estudio que informa valores
significativamente más bajos de GSH y más altos de GSSG en células mononucleares de sujetos
hipertensos en comparación con los controles (19). Además, también se ha demostrado que la
actividad de las enzimas metabólicas del glutatión γ-GCS, GR y GPx está desregulada en la
hipertensión. La disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes en la hipertensión se ha
atribuido a la alteración de la expresión y la inactivación de las enzimas durante el estrés oxidativo.
La respuesta inadecuada de los principales sistemas antioxidantes citoplasmáticos y de las enzimas
que participan en el mantenimiento del glutatión puede contribuir a la vulnerabilidad de los
pacientes hipertensos al estrés oxidativo. Por el contrario, se ha demostrado que el tratamiento
antihipertensivo reduce el estrés oxidativo y da como resultado un aumento de GSH, una
disminución de GSSG y una mejora significativa de las enzimas involucradas en el metabolismo del
glutatión (19). Esto último es consistente con nuestros propios hallazgos de concentraciones de
GSH aumentadas en pacientes hipertensos tratados (9). Dada esta fuerte evidencia que sugiere
una asociación entre el metabolismo del glutatión y la hipertensión, es importante buscar una
explicación mecánica de cómo el glutatión puede desempeñar un papel en la fisiopatología de la
hipertensión.
ESTRÉS OXIDATIVO Y CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL: EL PAPEL DEL GLUTATIÓN EN EL
METABOLISMO DEL ÓXIDO NÍTRICO
El control de la presión arterial (PA) puede considerarse como el producto del control del flujo
sanguíneo a un tejido dado en proporción a su necesidad metabólica. Los mecanismos locales que
controlan el flujo sanguíneo incluyen vasoconstricción y dilatación agudas y crónicas y cambios en
la vasculatura tisular, con secreciones autocrinas endoteliales que juegan un papel importante en
la vasoconstricción y vasodilatación. Además del control local del flujo sanguíneo, el sistema
nervioso autónomo interviene en el control global del flujo sanguíneo, incluidos los cambios en el
gasto cardíaco y el control de la PA arterial: mientras que el sistema nervioso simpático (SNS)
controla la hipertensión arterial, el sistema nervioso parasimpático contribuye principalmente a la
regulación de la función cardiaca. La coordinación entre la homeostasis arterial y el sistema
reninangiotensina aldosterona (SRAA), el sistema endocrino que regula la presión arterial y el
equilibrio hídrico (líquido), es el mecanismo de control de la PA más poderoso (20).
El RAAS se considera un importante activador de la producción de NADPH oxidasa y ROS en la
hipertensión. La angiotensina II estimula la NADPH oxidasa (NOX) al: (i) aumentar la expresión de
las subunidades de NADPH oxidasa; y (ii) aumentar la producción de ROS en células de músculo
liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Varias NADPH oxidasas pueden desempeñar un
papel en el control de la presión arterial (21), y las ROS de las NADPH oxidasas también pueden
desencadenar una señalización adaptativa que mejora la reposición de glutatión a través de
aumentos dependientes de redox en la actividad de la glutatión reductasa. El papel positivo del
glutatión en la prevención de la hipertensión también puede explicarse por las observaciones de
que los niveles altos de glutatión previenen la producción de ROS mediada por el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) por la NADH/NADPH oxidasa, que se considera la
principal fuente de ROS vascular. (7), (22). Por lo tanto, las concentraciones de glutatión/disulfuro
de glutatión y la actividad de NADPH oxidasa mantienen el estado redox y controlan la producción
de ROS mitocondrial (23). En el caso de una producción excesiva de ROS, otros sistemas sensibles
a redox se ven afectados, como la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) (4). eNOS
es la isoforma de NOS predominante en los vasos y es responsable de la mayor parte de la
producción vascular de NO. El NO generado por eNOS regula el tono vascular al inhibir la
contracción del músculo liso y la agregación plaquetaria. El NO puede regular aún más el tono del
músculo liso vascular con ROS mediante la introducción de aductos reversibles de S-nitroso y S-
glutatión en los tioles de cisteína. Liu et al. demostraron que los S-nitrosotioles desempeñan un
papel esencial en la biología del NO e influyen en la presión arterial (24). Los snitrosotioles
formados a partir de la S-nitrosación dependiente de NO de proteínas y péptidos que contienen
tiol, como la albúmina y el glutatión, están implicados en el transporte, almacenamiento y
metabolismo in vivo del NO. Estos datos sugieren que el aumento de los niveles de GSH debería
tener un efecto positivo sobre la PA en la hipertensión, y proponemos que la inhibición patológica
de la relajación vascular implica no solo la producción de NO por parte de las células endoteliales
sino también la biodisponibilidad de NO dependiente del glutatión, con los Snitrosotioles jugando
un papel importante en el camino Mecanismos similares pueden ser responsables de la acción
vasodilatadora mejorada del peroxinitrito (ONOO) en presencia de GSH: el peroxinitrito reacciona
con el GSH para formar S-nitrosotioles (RSNO), que luego liberan NO durante un período
prolongado de tiempo, extendiendo así la mitad del NO. vital y, en consecuencia, relajando el tono
vascular (25). La principal fuente de peroxinitrito proviene de la inactivación del NO por
superóxido, el ROS vasoconstrictor más conocido.
La acción vasodilatadora del peroxinitrito aumenta en presencia de GSH, un efecto atribuido a un
mecanismo dependiente de la guanilato ciclasa inducido por la reacción entre el GSH y el
peroxinitrito para formar el donante de NO S-nitrosoglutatión (GSNO). El NO activa la guanilato
ciclasa soluble y se informa que regula y estimula el tono vascular coronario (26). GSNO es un
donante de NO eficiente en presencia de GSH y superóxido dismutasa de Cu/Zn (CuZn-SOD). La
catálisis dependiente de SOD de la formación de NO a partir de RSNO ocurre en presencia de GSH,
que reduce el cobre del sitio activo en SOD al estado de oxidación cuproso, que a su vez reduce
rápidamente los GSNO a NO (27). Por ejemplo, hemos demostrado que los pacientes de edad
avanzada con hipertensión tratada muestran una mayor actividad de CuZn-SOD y niveles elevados
de GSH (28), lo que puede sugerir que la reducción de la presión arterial durante el tratamiento
antihipertensivo se debe, al menos en parte, a una CuZn-SOD-GSH- mecanismo dependiente. Liu
et al. demostraron que los S-nitrosotioles son esenciales en la biología del NO e influyen en la
presión arterial (24), y también se ha informado que la suplementación con tiol con GSH mejora
selectivamente la disfunción endotelial humana al mejorar la biodisponibilidad del NO (29).
En resumen, el GSNO puede considerarse protector contra el estrés oxidativo y estabilizador y
portador de NO en la hipertensión (30). Los nitrosotioles también tienen un efecto beneficioso
sobre el tono vascular debido a su capacidad para inhibir la NADPH oxidasa (31). Sin embargo, se
han observado niveles elevados de GSNO en estados inflamatorios y la posterior inducción de la
óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que también está relacionada con la hipertensión (32). Los
vínculos entre la hipertensión y el S-nitrosoglutatión son claramente complejos y sugieren que,
según el entorno creado por los diferentes procesos bioquímicos, el GSNO es amigo o enemigo del
sistema cardiovascular. En la figura 1 se muestra un esquema de los mecanismos que controlan la
presión arterial.
Figura 1. Mecanismos implicados en el control de la presión arterial. Cuando el sistema renina-
angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático y los procesos inflamatorios conducen a
la activación de la NADPH oxidasa, la disfunción mitocondrial y el desequilibrio de NO-ROS, una las
concentraciones celulares adecuadas de glutatión/disulfuro de glutatión mantienen el estado
redox y la disponibilidad de NO. Abreviaturas: BP, presión arterial; Cu/Zn SOD, superóxido
dismutasa de cobre-zinc; GSH-GSSG, disulfuro de glutatión-glutatión reducido; GSNO,
Snitrosoglutatión; Mt, mitocondrias; NO, óxido nítrico; ONOO-, peroxinitrito; NOX, NADPH
oxidasa; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona; ROS, especies reactivas de oxígeno; SNS,
sistema nervioso simpático.