SEGUNDO MODULO
BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION DE LAS DROGAS
1. ABSORCIÓN DE LAS DROGAS
1.1 Nociones Generales
Todos los medicamentos tienen unas características comunes, es lo que se
denomina proceso L.A.D.M.E.:
L = Liberación
A = Absorción
D = Distribución
M = Metabolismo
E = Eliminación.
Liberación: Salida del fármaco de la forma farmacéutica en la que se
administra (comprimido, capsula, supositorio).
Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la
circulación sanguínea.
Distribución: Proceso por el que un fármaco es trasportado desde la
circulación sanguínea hasta los tejidos y células corporales.
Metabolismo: Conversión química o trasformación, de fármacos o sustancias
endógenas en compuestos más fáciles de eliminar.
Eliminación: Excreción de un compuesto metabólico o fármaco no cambiado,
del cuerpo mediante un proceso renal biliar o pulmonar.
Solo una parte muy limitada de la terapéutica corresponde a drogas que actúan
localmente, sobretodo en dermatología por aplicación tópica para efectos
locales en la piel y mucosas o en gastroenterología con fármacos que actúan
en la luz intestinal como los antiácidos.
Es sumamente importante conocer los mecanismos por los cuales los
fármacos atraviesan las membranas celulares ya que de dichos procesos
dependerá, que el fármaco adquiera finalmente la concentración más
conveniente en los sitios de acción.
El transporte a través de membranas celulares depende de:
Peso molecular del fármaco
Gradiente de concentración
Liposolubilidad: que sea soluble en grasas. Cuanto más liposoluble más
rápido atravesara la membrana.
Grado de ionización: Pasan las sustancias no ionizadas. Depende del
carácter del fármaco (Si es acido o básico) y del pH del medio. Las
moléculas ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera
lipídica.
Un fármaco acido en un medio acido estará ¨no ionizado¨
Un fármaco acido en un medio básico estará ¨ ionizado¨
Un fármaco básico en un medio básico estará ¨no ionizado¨
1.2 Mecanismos generales de absorción:
Las drogas se absorben generalmente en el estado de solución, y en estado
gaseoso para la vía pulmonar. Existen dos mecanismos:
A. Transporte Pasivo.-
El transporte pasivo es el intercambio simple de moléculas a través de la
membrana plasmática, durante el cual la célula no gasta energía, debido a que
va a favor del gradiente de concentración o a favor de gradiente de carga
eléctrica, es decir, de un lugar donde hay una gran concentración a uno donde
hay menor. El proceso celular pasivo se realiza por difusión. En sí, es el cambio
de un medio de mayor concentración (medio hipertónico) a otro de menor
concentración (un medio hipotónico).
a) Difusión simple: Este es el mecanismo más utilizado por los
fármacos para atravesar la membrana; la velocidad de difusión
depende de varios factores, como son el gradiente de
concentración, tamaño y naturaleza de la molécula y de su
liposolubilidad.
b) Filtración. a través de los poros de la membrana; se considera
un proceso de transporte pasivo que involucra la circulación de
gran cantidad de agua. Además influyen el tamaño de la molécula
y la carga, las moléculas pequeñas y con carga negativa pasarán
mejor, ya que la pared de los poros están revestidos de proteínas
con carga positiva.
B. Transporte especializado o activo.-
Mecanismos o sustancias que interfieran en la producción de energía
(cambios de temperatura, atmósfera anaeróbica, etc.). Sustancias que
interfieren en las proteínas implicadas en el transporte.
Carencia o déficit de sustancias necesarias para la síntesis o funcionamiento
de las proteínas transportadoras. Pocos fármacos se absorben activamente, y
las áreas donde suele observarse son: túbulo proximal renal, intestino delgado,
tracto biliar, hepatocitos, del LCR a la sangre y de la sangre a la saliva
a) Difusión facilitada: Es un proceso donde no se requiere energía,
y se realiza a favor de un gradiente de concentración. Si se
requiere de una proteína transportadora de la membrana, la cual
se une al sustrato en cuestión, formando un complejo que
aumenta la liposolubilidad y favorece el paso a través de la
membrana.
Este tipo de transporte es utilizado por moléculas demasiado
grandes que no pueden atravesar los poros y que por su
polaridad tampoco pueden hacerlo. Estos procesos son
saturables y específicos
b) Transporte activo: Requiere un gasto de energía para
transportar la molécula de un lado al otro de la membrana, pero el
transporte activo es el único que puede transportar moléculas
contra un gradiente de concentración, el transporte activo está
limitado por el número de proteínas transportadoras presentes.
Son de interés dos grandes categorías de transporte activo,
primario y secundario.
Transporte activo primario: En este caso, la energía derivada del
ATP directamente empuja a la sustancia para que cruce la
membrana, modificando la forma de las proteínas de transporte
(bomba) de la membrana plasmática. El ejemplo más
característico es la bomba de Na+/K+, que mantiene una baja
concentración de Na+ en el citosol extrayéndolo de la célula en
contra de un gradiente de concentración. También mueve los
iones K+ desde el exterior hasta el interior de la célula pese a que
la concentración intracelular de potasio es superior a la
extracelular. Esta bomba debe funcionar constantemente ya que
hay pérdidas de K+ y entradas de Na+ por los poros acuosos de
la membrana. Esta bomba actúa como una enzima que rompe la
molécula de ATP y también se llama bomba Na+/K+-ATPasa.
Todas las células poseen cientos de estas bombas por cada um2
de membrana.
Transporte activo secundario: La bomba de sodio/potasio
mantiene una importante diferencia de concentración de Na+ a
través de la membrana. Por consiguiente, estos iones tienen
tendencia a entrar de la célula a través de los poros y esta
energía potencial es aprovechada para que otras moléculas,
como la glucosa y los aminoácidos, puedan cruzar la membrana
en contra de un gradiente de concentración. Tal transporte puede
ser en la misma dirección (simporte) o en direcciones contrarias
(antiporte).
c) Pinocitosis: Procesos de pasaje de sustancias a través de las
membranas en el cual la membrana puede englobar ciertas
partículas liquidas que en contacto con ella forma una vesícula.
Algunos fármacos de peso molecular muy alto (más de 1000)
pueden entrar a la célula por pìnocitosis, ósea por movimientos
ameboideos de la membrana celular que lo engloba y los digiere,
este proceso solo es importante para muy pocos fármacos
(algunos poli péptidos y otras macromoléculas, como las
proteínas).
Influencia del pH en los procesos de absorción de las drogas; El pka de
bases débiles y ácidos débiles.
El pka de una droga.- Es el pH en el cual las concentraciones de las formas
ionizadas y no ionizadas son iguales. Si las drogas poseen esas condiciones la
difusión por filtración dependerá de la presión hidrostática y la presión osmótica
a ambos lados de membrana. En general, muy pocas drogas pueden atravesar
las membranas por filtración acuosa habiéndose estimado que solamente
aquellas que poseen un peso molecular no mayor a 100 o 200 y son
hidrosolubles, podrían hacerlo, como por ejemplo: la urea, varios iones,
moléculas de agua, el litio, etilenglicol, metanol, etc.
FACTORES QUE RIGEN LA VELOCIDAD Y GRADO DE ABSORCION:
La velocidad y grado de absorción de las drogas dependen de factores tales
como:
1.- Solubilidad: Es más rápida la absorción cuando la droga está en solución
acuosa, menor en oleosa y menor aun en forma sólida.
2.- Concentración de la droga: a mayor concentración, mayor absorción.
3.- Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor
absorción.
4.- Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción, por
ejemplo: para la mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, significa
gran absorción.
5.- Vías de administración: también influye la absorción. La absorción a
traves de los mecanismos de transporte pasivo a nivel del intestino se ve
facilitada para numerosas drogas debido a las características del pH a ese
nivel.
6. Grado de ionización: En los ácidos y bases débiles, si la solución es
liposoluble solo se absorbe la parte ionizada. Por este motivo el grado de
absorción de estas sustancias depende de la ionización.
7.- Grado de disociación: Cuanto menor sea la disociación (que depende del
pH de la fracción acuosa donde se encuentra disuelta la droga). Mayor será la
absorción.
VIAS DE ABSORCION DE LAS DROGAS:
A) ABSORCIÓN POR LAS VÍAS MEDIATAS O INDIRECTAS
ABSORCION POR LA MUCOSA DIGETIVA.- Es posible la absorción desde la
mucosa de la boca hasta el ano, variando en distintas porciones de dicha
mucosa.
Utilizando la boca como vía de entrada, el medicamento accede al sistema
digestivo: esófago, estómago e intestino. De éste pasa a la sangre y ésta
transporta y reparte el principio activo para que pueda desempeñar su función.
Por vía oral se toman los comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes y
suspensiones y soluciones. En general, para la ingesta de medicamentos
sólidos por vía oral es conveniente la ayuda de agua o algún otro líquido que
no tenga riesgo de producir interacciones con el medicamento (zumo,
limonada, etc.). También determinados fármacos sólidos han de ser diluidos en
agua (comprimidos efervescentes y sobres de polvos) y otros precisan ser
masticados o disueltos poco a poco con la saliva.
Las grageas, comprimidos y cápsulas tienen la ventaja de la comodidad: las
dosis ya vienen medidas y listas para tomar, cosa que no suele suceder con
jarabes, suspensiones y soluciones.
Sin embargo, hay pacientes que prefieren este tipo de medicamentos. Uno de
los inconvenientes de la vía oral son los jugos gástricos, que pueden destruir la
actividad de algunos fármacos. Para evitar este problema, algunos
comprimidos van cubiertos con una película especial (recubrimiento entérico)
para impedir que el medicamento se disgregue antes de que haya pasado por
el estómago.
También la utilización del sistema digestivo como vía de entrada implica que
muchos medicamentos tienen que ser tomados varias veces al día para
mantener el efecto deseado, con lo que se corre más riesgo de olvido de dosis.
Para evitar este posible inconveniente, algunos medicamentos son diseñados
para una liberación sostenida o controlada del principio activo, con lo que se
reduce el número de tomas para conseguir el efecto.
Ventajas:
Los fármacos orales se auto administran con facilidad y reducen el número de
infecciones sistémicas que podrían complicar el tratamiento. Además las
toxicidades o sobredosis por V.O. se pueden combatir con antídotos como el
carbón vegetal activado.
Desventajas:
Las vías que intervienen en la absorción de los fármacos administrados por
V.O. son las más complicadas y el bajo pH estomacal puede inhabilitar los
fármacos.
a) Mucosa bucal.- La absorción a través de la mucosa sublingual, sigue los
mismos principios de absorción que a través de membranas lipoideas. La
absorción es rápida (el efecto se manifiesta en menos de dos minutos) y la
droga pasa a circulación general por la venas lingual y maxilar interna que se
desembocan en la vena yugular. Esta vía evita el pasaje de la droga a través
del hígado. Se evita también la posible destrucción de algunas drogas por el
jugo gástrico u otros jugos digestivos. La única desventaja es el gusto de las
drogas, frecuentemente amargo e incluso irritante. Existen algunos preparados
para administración sublingual como por ejemplo: nitoglicerina, cocaína,
nifedipina sublingual, ketoroloaco, etc.
La colocación debajo de la lengua permite que el fármaco difunda a la red
capilar y, por lo tanto, su penetración directa en la circulación sistémica.
Ventajas: absorción rápida, comodidad de administración, baja incidencia de
infecciones, evitación de ambientes Gastrointestinales desfavorables y del
metabolismo de primer paso (el fármaco se absorbe en la Vena Cava
Superior).
b) Mucosa gástrica.- Tiene también el carácter de membrana lipoide, que
puede ser fácilmente atravesada por difusión pasiva por sustancias muy
liposolubles (ejemplo: el alcohol) y un número no muy escaso de drogas en
forma no ionizada. El obstáculo a nivel de la mucosa gástrica es el pH del jugo
gástrico que favorece la disociación o ionización y por lo tanto se dificulta la
absorción. Drogas con carácter acido pueden absorberse a este nivel. Por
ejemplo: ácidos débiles como los salicilatos o barbitúricos, que están no
ionizados en el estómago, se absorben fácilmente.
c) Mucosa intestinal.- Es un órgano vital en los procesos de absorción (centro
fisiológico de la absorción). Todos los fármacos, salvo los de carácter acido o
básico fuerte, se absorben con facilidad a través de la mucosa intestinal. Bases
débiles como la morfina, quinina, efedrina, tolazolina, que no se absorben a
nivel gástrico por el alto grado de ionización, lo hacen en el intestino delgado.
Algunos fármacos como los compuestos de amonio cuaternario, curare,
estreptomicina, etc. que no son liposolubles y se encuentran muy ionizados, no
se absorben. Lo mismo pasa con el succinil-sulfatiazol, que aunque no ionizado
a nivel intestinal, es poco soluble en lípidos y por lo tanto su absorción es
escasa, prácticamente nula, por lo que se los utiliza para que cumplan su
acción localmente en la luz intestinal. Medicamentos de naturaleza
polipeptídica (insulina, hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis, etc.) no
pueden administrarse por vía oral ya que en la luz intestinal serán hidrolizados
por los fermentos digestivos.
A nivel de intestino grueso o colon, la absorción es similar a la del intestino
delgado pero no se absorben ni proteínas ni grasas, porque requieren de un
proceso digestivo previo.
d) Mucosa rectal.- Es una vía útil en caso de vómitos, estados nauseosos o
inconciencia. La absorción se hace a través de las venas hemorroidales
superiores, medias e inferiores, solo las primeras vierten la sangre al sistema
porta, mientras que las dos últimas desembocan directamente en la vena cava
inferior, de tal manera que una buena parte de las drogas absorbidas
rectalmente escapan a la influencia hepática.
Los fármacos administrados por esta vía también escapan a la influencia de los
jugos digestivos. La absorción, sin embargo es frecuentemente irregular e
incompleta por la retención y mezcla del agente con las materias fecales que
impiden el contacto con la mucosa rectal.
ABSORCION POR LA MUCOSA RESPIARATORIA:
Es capaz de absorber en toda su extensión, desde la mucosa nasal hasta los
alveolos pulmonares.
a) Mucosa nasal: El epitelio tiene propiedades absorbentes, así el polvo de
cocaína o el del lóbulo posterior de la hipófisis pueden administrarse por
aspiración nasal.
b) Pulmones: Al igual que el intestino delgado, los pulmones se constituyen en
importantes vías mediatas de absorción y es tan rápida, como la administración
endovenosa. La absorción se realiza por difusión pasiva de drogas liposolubles.
Los gases anestésicos se absorben de acuerdo a las presiones parciales de los
gases a cada lado de la membrana. Los vapores de los líquidos volátiles y
gases anestésicos pueden ser administrados por vía pulmonar, su acceso a la
circulación es rápido, debido a la gran superficie de absorción que ofrecen los
alveolos y por la gran vascularización del sistema.
Algunos medicamentos pueden ser administrados a través de inhalaciones,
pulverizaciones, vaporizaciones y por aerosoles. En general, salvo para la
anestesia general, las drogas que se administran por vía respiratoria cumplen
un efecto local para el tratamiento del asma branquial, rinitis alérgica, etc. En
tal sentido es común la administración de drogas como salbutamol, bromuro de
ipratropium, beclomesona y otros.
Sustancias que se absorben por vía pulmonar:
Gases y líquidos como los anestésicos generales y el oxígeno.
El agua en pequeñas cantidades.
Aerosoles, que son dispersiones finas de un líquido en un gas (aire-
oxigeno), vertidas por un aparato nebulizador o atomizador.
ABSORCION POR APLICACIÓN TOPICA:
Muchas drogas pueden absorberse a través de las distintas membranas
mucosas, como la mucosa bucal, gingival, nasal, conjuntival, vaginal, rectal y
uretral. Estas drogas se absorben por difusión pasiva y generalmente para
lograr una acción local.
ABSORCION POR LA MUCOSA GENITO-URINARIA:
a) Mucosa vaginal.- Se absorben fácilmente sustancias liposolubles y algunas
hidrosolubles o polares de acuerdo con las leyes generales de transporte por
las membranas. También se utiliza esta vía para el tratamiento local de la
mucosa vaginal y-o cuello uterino.
b) Mucosa uretral.- Absorbe fácilmente drogas liposolubles, mientras que esta
absorción es casi nula en la vejiga.
ABSORCION POR LA MUCOSA CONJUNTIVAL:
Drogas con alto coeficiente de liposolubilidad son bien absorbidas, es así que
la atropina por ejemplo, puede provocar efectos sistémicos. Sin embargo
mayormente el tratamiento es local. En ocasiones, los medicamentos oculares
pueden penetrar en el cuerpo por el conducto lacrimal o por los vasos
sanguíneos.
ABSORCION POR LA PIEL:
La piel es también una vía de absorción aunque pocas drogas la pueden
atravesar con facilidad. Algunos compuestos muy liposolubles como los
insecticidas órgano-fosforados, la atraviesan con mayor facilidad.
B) ABSORCION POR LAS VIAS INMEDIATAS, DIRECTAS O
PARENTERALES:
La administración de drogas por medio de inyecciones es frecuentemente una
necesidad para el tratamiento del paciente.
La absorción de drogas liposolubles por vía subcutánea o intramuscular, se
realiza por difusión simple atravesando la pared capilar. La rapidez de la
absorción dependerá del total de la superficie de absorción y de la solubilidad
del fármaco en el líquido intersticial. Drogas no liposolubles pueden ingresar a
la circulación por filtración a través de los poros de la membrana capilar.
Moléculas más grandes como proteínas por ejemplo, pueden absorberse por
vía linfática, o sufrir el proceso de fagocitosis.
Ventajas de la absorción desde vía parenteral, sobre la absorción por
mucosa digestiva:
a. La absorción del fármaco es rápida, segura y completa.
b. La dosis efectiva puede calcularse con más exactitud.
c. Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer paso en el
hígado.
d. Es de gran utilidad en emergencia por su rapidez.
e. En pacientes es estado de inconciencia, coma o vómitos, náuseas
intensas o diarreas, la vía parenteral permite una correcta administración
de las drogas.
LA VIA INMEDIATA O PARENTERAL COMPRENDE LAS SIGUIENTES
RUTAS:
a) Absorción de drogas por vía subcutánea.
b) Absorción de drogas administradas por vía intravenosa.
c) Absorción de drogas administradas por vía intramuscular.
d) Absorción de drogas administradas por vía intradérmica.
e) Absorción de drogas administradas por vía intraarterial.
f) Absorción de drogas administradas por vía intratecal (intrarraquídea)
g) Absorción de drogas administradas por vía intraperitoneal.
TRASPORTE Y DISTRIBUCION DE LAS DROGAS EN EL ORGANISMO.
LAS DROGAS EN LA SANGRE:
Una vez que el fármaco (cualquiera haya sido su vía de administración), sufrió
los procesos de la absorción, ingresa a la sangre y en el plasma sanguíneo se
liga a proteínas en parte y el resto circula en forma de molecular libres y de
esta manera se distribuye a los diversos tejidos del organismo.
Combinación de las drogas con las proteínas del plasma.- La unión a las
proteínas es usualmente lábil y reversible, generalmente a través de:
a) Enlaces iónicos o electrovalentes.-
b) Puentes o enlaces deshidrogeno bipolar y de Van der Walls.-
c) Enlaces covalentes.-
Importancia de la combinación de las drogas con las proteínas.- La
fracción ligada a las proteínas (droga inactiva), guarda siempre un equilibrio
con la fracción libre. Debe considerarse que solo esta fracción de moléculas
libres es activa y puede atravesar las membranas que separan los distintos
compartimentos, por lo que de ella dependen los efectos terapéuticos.
Cuando moléculas de la fracción libre salen del plasma y se distribuyen en el
organismo, una fracción equivalente de moléculas se desliga de las proteínas y
pasa a reemplazar a las moléculas de la fracción libre. De esta manera la
proporción fracción ligada/fracción libre se mantiene constante aunque la
concentración total vaya disminuyendo progresivamente en el plasma.
Las drogas que son acidas débiles en general se unen en el plasma a la
albumina. En cambio las moléculas de drogas que son de carácter básico, se
transportan habitualmente ligadas a la glicoproteína acida alfa-1Algunas otras
drogas se transportan en plasma unidas a globulinas, aunque esta unión no es
muy frecuente.
El grado o proporción de fijación a las proteínas depende de cada droga en
particular y constituye una característica de la misma, así por ejemplo, la
fenilbutazona se liga en aproximadamente el 98%, mientras que la Antipirina en
apenas vestigios. Generalmente el porcentaje de moléculas que circulan como
fracción ligada a proteínas es mucho mayor que el correspondiente a la
fracción libre.
DISTRIBUCION DE LAS DROGAS EN LOS LIQUIDOS DEL ORGANISMO:
Las drogas pasan de la sangre al líquido intersticial a través de los capilares
por difusión y filtración, actuando algunas en la superficie celular, mientras que
otras pasan luego al líquido intracelular.
La distribución de una droga es generalmente rápida, una vez en circulación
tarda entre 15 a 20 segundos en pasar a los tejidos, y se distribuyen en el
líquido extracelular, en el agua total del organismo o se fijan en las células en
pocos minutos.
Barreras naturales: Los fármacos en su distribución y circulación encuentran
algunos tejidos por los que resulta muy difícil su pasaje. Especialmente
interesan las siguientes barreras:
1. Barrera hematoencefalica.- El paso de las drogas en el cerebro
aunque está sujeto a las mismas leyes que rigen el pasaje de drogas a
través de otras membranas biológicas, presenta claras diferencias, ya
que muchas drogas atraviesan con mucha dificultad o directamente no
atraviesan esta barrera, alcanzando niveles de concentración muy
diferentes a otros órganos o tejidos.
Esta barrera está localizada entre el plasma sanguíneo de los vasos
cerebrales y el espacio extracelular del encéfalo y se comporta como
una membrana lipídica, por lo que las drogas no ionizadas penetran a
una velocidad que depende del coeficiente de partición lípido/agua. Los
no electrolitos penetran si son liposolubles (ejemplo: anestésicos
generales como el éter. halotane, etc.). Las sustancias hidrosolubles de
molécula pequeña, pasan por difusión simple (ejemplo: urea, alcohol,
etc.), mientras que la glucosa penetra mediante un mecanismo de
transporte especializado.
Algunos antihistamínicos como la terfenadina no atraviesan o lo hacen
con dificultad la Barrera HEC, por lo que no desarrollan somnolencia.
Algunos antibióticos también presentan dificultades para atravesar esta
barrera. Se denomina ruptura de la barrera HEC. Al incremento de la
permeabilidad de la misma, puede producirse por: hipercapnea,
convulsiones repetidas, infecciones virales o bacterianas, HTA,
meningosis leucémica, irradiación con rayos x. Esta ruptura es
importante para explicar la patogenia del edema cerebral. En tal sentido
la inflamación de las meninges puede modificar el pasaje de drogas a
través de las mismas.
2. Barrera placentaria.- El conocimiento de este punto es de gran
importancia desde el momento que muchas drogas administradas a la
madre pueden ejercer efectos en el feto. Es especialmente importante la
administración de cualquier droga en el periodo de la órgano-génesis
que comprende en forma práctica el primer trimestre del embarazo, ya
que los fármacos liposolubles, no ionizados pasan con facilidad y por
difusión facilitada, los iones y aminoácidos por transporte activo, las
inmunoglobulinas y proteínas por pinocitosis. Los amonios cuaternarios
no atraviesan la placenta.
3. Barrera hematoocular.- En el ojo el epitelio de los procesos ciliares es
una barreara difícil de atravesar, por ello la mayoría de los fármacos, no
alcanzan niveles terapéuticos en humor acuoso o vítreo, cuando se
administran por vía parenteral.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN.
Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción
de enzimas. Esta transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto
perjudicial de una sustancia extraña al organismo, es el concepto básico
del metabolismo xenobiótico, siendo los fármacos las
sustancias xenobióticas por excelencia.
Diagrama del metabolismo hepático de fase I y II.
La transformación puede consistir en la degradación (oxidación,
reducción o hidrólisis), donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en
la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte de la nueva
molécula (conjugación). La oxidación se realiza fundamentalmente por
las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de
fase I. La conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II,
pudiendo existir una tercera fase o metabolismo de fase III, característica de los
organismos pluricelulares.
En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los
fármacos se realiza fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la
biotransformación se obtienen nuevas sustancias que reciben el nombre
de metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la capacidad del fármaco
original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida, aumentada o
incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de
metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el fármaco no presenta
actividad farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos los que
realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso de pro fármacos, y un
ejemplo claro son algunas estatinas (simvastatina y lovastatina).
Evidentemente, los profármacos dependen del buen funcionamiento del
metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.
En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces
de modificar la capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o
disminuyendo su actividad. Esta inducción o enzimática conlleva una mejoría o
empeoramiento de la depuración de los fármacos, y subsecuentemente un
posible aumento de su toxicidad o bien una disminución de su efecto. Este
fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo
p450, siendo objeto de continua investigación la determinación de los sustratos
y de los inductores o inhibidores de las mismas.
La dotación enzimática viene determinada de forma genética, existiendo
diferentes niveles de actividad en función del genotipo. Un ejemplo son
los acetiladores lentos: sujetos que poseen una carga enzimática con menor
capacidad para la metilación, por lo que en ellos son más frecuentes las
interacciones y los casos de reacción adversa al fármaco. Estos son casi el
90% de la población japonesa, mientras que entre los europeos o los africanos
están equilibrados con los acetiladores rápidos. Otros ejemplos pueden ser
los metiladores rápidos, intermedios o lentos.
La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen
estas transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos
procesos y los efectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre los
mismos procesos enzimáticos. A modo de ejemplo, véase el diagrama del
metabolismo hepático de los fármacos.
EXCRECIÓN
Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la
fracción libre) o modificados como metabolitos a través de distintas vías. El
riñón es el principal órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado,
la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glándulas
salivales y lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas
para expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el nombre de vías de
eliminación:
Orina,
Lágrimas,
Sudor
Saliva
Respiración
Leche materna
Heces
Bilis
En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración
glomerular y por secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y
mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. Así, los fármacos
que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de la reabsorción
tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan los fármacos o los
metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y muchos
otros (como los ácidos orgánicos) son secretados activamente. En los
túbulos proximal y distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son
reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace más
alcalino, los ácidos débiles se excretan más fácilmente y esto disminuye la
reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases débiles. Por eso en
algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del fármaco tóxico,
alcalinizando la orina y forzando la diuresis.
En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan
hasta el intestino. Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se
eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y
ser eliminados finalmente por el riñón.
Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos,
como la vía respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el
caso de la leche materna es de especial trascendencia. El recién
nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o riñones y es más
sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué
fármacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.
Parámetros farmacocinéticas de la excreción
La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos
y sus metabolitos por los distintos órganos excretores, en relación con las
concentraciones plasmáticas del fármaco. Para ello precisa de la definición
operativa de algunos conceptos relativos a la excreción.
Semivida
La semivida plasmática o semivida de eliminación es el tiempo necesario para
eliminar el 50% del fármaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la
concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles
máximos.
Aclaramiento / Depuración
Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un
órgano (sangre arterial) y después de haber pasado por él (sangre venosa) si
se encuentra una diferencia de concentraciones se puede deducir que el
órgano ha eliminado una parte del fármaco, aclarando la concentración del
mismo. Desde esta óptica, se considera el aclaramiento como el volumen
plasmático libre totalmente de fármaco por unidad de tiempo, por lo que se
mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El aclaramiento, puede
determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma
individualizada para cada vía (aclaramiento hepático, renal, etc.). La ecuación
que recoge este concepto sería:
En donde es el aclaramiento del órgano, la concentración plasmática en
sangre arterial, la concentración plasmática en sangre venosa y el flujo
sanguíneo del órgano.
Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del
aclaramiento, en función de su mecanismo de acción para realizar la
depuración.