157 Ototoxicidad vestibular y auditiva

Leonard P. Rybak

PUNTOS CLAVE ANTIBIÓTICOS AMINOGLICÓSIDOS

Los antibióticos aminoglucósidos son una clase importante de agentes
• La medición de los niveles séricos máximos y mínimos de antiinfecciosos. Fueron desarrollados para combatir la tuberculosis y otras
aminoglucósidos proporciona pautas aproximadas para la eficacia infecciones potencialmente mortales. Los primeros miembros de esta clase
terapéutica, pero no es una garantía absoluta para la prevención de de fármacos fueron la estreptomicina y la dihidroestreptomicina. Los
la ototoxicidad, en particular la ototoxicidad vestibular. ensayos clínicos iniciales mostraron que estos compuestos podrían dañar
los riñones y el oído interno; La dihidroestreptomicina resultó ser
• La bacteriemia, la fiebre, la disfunción hepática, la presencia demasiado tóxica y se retiró del mercado. Desde entonces, se han
de otra ototoxina y la disfunción renal se han asociado con desarrollado muchos aminoglucósidos nuevos. Se descubrió que la
una mayor incidencia o gravedad de la ototoxicidad de los neomicina es demasiado tóxica para uso sistémico y se ha relegado a la
aminoglucósidos. aplicación local. Otros miembros de este grupo de medicamentos incluyen
kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina y sisomicina.
• Los aminoglucósidos parecen dirigirse a los orgánulos
Algunos de estos agentes son más tóxicos para la cóclea o el aparato
intracelulares, especialmente las mitocondrias, los ribosomas y
vestibular, aunque su ototoxicidad no es completamente selectiva. La
el retículo endoplásmico.
toxicidad generalmente ocurre solo después de días o semanas de
• La ototoxicidad de los aminoglucósidos puede reducirse mediante el exposición. Se estima que la incidencia global de toxicidad auditiva por
tratamiento previo con salicilatos. aminoglucósidos es aproximadamente del 20%, mientras que la
• Aunque puede observarse cierta mejoría clínica a partir de 2 meses vestibulotoxicidad puede ocurrir en aproximadamente el 15%.1
después de la aparición de los síntomas, la recuperación de la Recientemente, se ha demostrado que el aminoglucósido apramicina, que se
oscilopsia resultante de la ototoxicidad por aminoglucósidos rara vez ha utilizado principalmente para la terapia antimicrobiana veterinaria, tiene una
es completa. eficacia antimicrobiana significativa con una ototoxicidad mínima.2
• Los antibióticos cisplatino y aminoglucósidos dañan las células ciliadas Sin embargo, un estudio más reciente ha demostrado que la kanamicina y
externas en la base de la cóclea, lo que resulta en una pérdida auditiva la apramicina son igualmente ototóxicas, in vitro en la preparación de
neurosensorial de alta frecuencia que luego puede involucrar utrículos de ratón e in vivo en ratones a los que se coadministra
frecuencias más bajas. furosemida con kanamicina o con apramicina.3 Esto plantea la cuestión de
si la apramicina es menos ototóxica que otros aminoglucósidos.
• Una predisposición genética a la pérdida de audición inducida por
Los aminoglucósidos se utilizan actualmente como tratamiento de primera
aminoglucósidos implica una mutación del ADN mitocondrial.
línea para la sepsis neonatal potencialmente mortal.4,5 y están incluidos en el
• Se han encontrado varias asociaciones farmacogenéticas entre régimen de tratamiento recomendado por la Organización Mundial de la Salud
varios genotipos y la susceptibilidad a la ototoxicidad por para la tuberculosis multirresistente.6 También son útiles para la infección por
cisplatino. pseudomonas en pacientes con fibrosis quística y otras infecciones
• La pérdida de audición causada por cisplatino parece ser muy variable y gramnegativas intratables. Estos medicamentos ofrecen importantes ventajas
parece estar relacionada con la dosis, la edad del paciente y otros sobre otros antibióticos, incluida su actividad antimicrobiana de amplio espectro,
factores como la exposición al ruido, la exposición a otros fármacos bajas tasas de resistencia cruzada y la rareza de reacciones alérgicas.7 De hecho,
ototóxicos, la irradiación craneal y un estado nutricional reducido que recientemente se sugirió que los aminoglucósidos están entrando en un
incluye niveles bajos de albúmina sérica. y anemia. "renacimiento", con indicaciones novedosas y un papel cada vez más importante
para su uso en infecciones resistentes.8

• Varios agentes protectores potenciales se muestran prometedores contra la

ototoxicidad por cisplatino en estudios con animales, y actualmente se están Farmacocinética
realizando ensayos clínicos.
• Moléculas muy cargadas
• La ototoxicidad con difluorometilornitina, salicilatos • Mala absorción oral
y eritromicina casi siempre es reversible. • Poca penetración de la barrera hematoencefálica
• La pérdida de audición causada por el abuso de hidrocodona no • Puede formar metabolitos tóxicos1
responde a los corticosteroides. • Excretado por riñón
• Niveles máximos y mínimos en suero guía aproximada, no garantía
• La radioterapia dirigida a la región de la cabeza y el cuello está
absoluta para prevenir la ototoxicidad
asociada con la pérdida auditiva neurosensorial.
• El área bajo la curva con el tiempo probablemente sea un mejor predictor de
ototoxicidad.9,10
• Niveles mínimos asociados con la ototoxicidad.9

El termino ototoxicidad se refiere a la tendencia de un fármaco o agente Las pautas sugeridas para monitorear los niveles séricos de
químico a causar disfunción del oído interno que produce síntomas de aminoglucósidos son las siguientes:
pérdida auditiva y / o mareos. Muchos agentes pueden causar ototoxicidad
y los tejidos del oído interno pueden dañarse temporal o 1. En pacientes con función renal normal, el nivel máximo se mide dentro
permanentemente. En este capítulo se analizan algunos fármacos de los primeros 1 o 2 días de tratamiento, el nivel mínimo se mide
habituales que pueden provocar pérdida de audición o lesiones en el dentro de 1 semana y los niveles pico y mínimo se miden
aparato cocleovestibular. aproximadamente cada semana después de eso.

2370
 Capítulo 157 Ototoxicidad vestibular y auditiva 2371

2. En pacientes con función renal alterada pero estable, el nivel máximo se no se informó una pérdida significativa de células ganglionares de Scarpa para ninguno
determina dentro de los 2 primeros días de tratamiento, el nivel mínimo y de los aminoglucósidos.22 157
otro nivel máximo se determinan dentro de 1 semana, y los niveles pico y
mínimo se miden aproximadamente dos veces por semana a partir de
Manifestaciones clínicas
entonces.
3. En presencia de función renal alterada e inestable, los niveles máximos y La pérdida de audición de alta frecuencia tiende a ocurrir primero y puede
mínimos se obtienen dentro de los primeros 2 días de tratamiento. Es detectarse antes de que se vuelva clínicamente notoria.23 La exposición continua
posible que sea necesario medir los niveles séricos todos los días mientras la a los aminoglucósidos puede resultar en una pérdida de audición que progresa a
función renal sea inestable. frecuencias más bajas, incluido el rango importante del habla, e interfiere con las
4. Después de cualquier cambio en la dosis, los niveles máximos y mínimos habilidades de comunicación. Se debe documentar una pérdida de audición de
se determinan en los próximos 2 días.11 20 dB o más en dos o más frecuencias adyacentes para confirmar el diagnóstico
de pérdida de audición relacionada con medicamentos después de excluir otras
Se puede detectar ototoxicidad por aminoglucósidos, pero debido a una infección causas de pérdida de audición.
potencialmente mortal y la falta de una terapia antibiótica alternativa adecuada, puede Puede producirse una ototoxicidad retardada después de suspender el tratamiento
ser necesario continuar el tratamiento. La ototoxicidad por antibióticos puede con antibióticos aminoglucósidos. El inicio tardío de la pérdida auditiva generalmente
continuar incluso después de suspender el tratamiento con aminoglucósidos.11 se manifiesta dentro de 1 a 3 semanas después del final de la terapia.24
Debido a que el daño ototóxico generalmente comienza en la base coclear y progresa
Los estudios en animales y en humanos han demostrado la presencia de un hacia el ápice, el uso de pruebas clínicas que pueden detectar lesiones en la región más
metabolito de estreptomicina en el suero de pacientes con tuberculosis tratados basal de la cóclea puede permitir una detección más temprana. Se ha demostrado que
con estreptomicina. Cinco pacientes masculinos tratados con estreptomicina la audiometría de frecuencia ultra alta identifica el daño ototóxico antes que las
durante 35 a 90 días con 1 g / día que acudieron a atención médica con un mal pruebas convencionales de umbral de tono puro. Esta identificación temprana brinda la
funcionamiento del oído interno de leve a grave dieron positivo para oportunidad de alertar a los médicos sobre el riesgo inminente de lesión que causaría
estreptidina, que puede representar un metabolito ototóxico de la un deterioro de la capacidad de comunicación.25 Desafortunadamente, tales pruebas
estreptomicina.12 no están disponibles universalmente. La pérdida de audición puede ocurrir en
Muchos hospitales ahora permiten que el médico que realiza la solicitud solicite aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con aminoglucósidos durante al
una consulta de farmacocinética, lo que brinda la oportunidad de mejorar la calidad y la menos 7 días, y los trastornos del equilibrio ocurren en aproximadamente el 15% de
seguridad del paciente en el uso de estos medicamentos. La consulta de dichos pacientes.26
farmacocinética (farmacología clínica) puede ser útil para (1) identificar las Los tratamientos prolongados necesarios para la tuberculosis hasta por 1 año
interacciones medicamentosas que actúan de forma sinérgica para aumentar el riesgo pueden provocar pérdida de audición en muchos pacientes.27
de ototoxicidad (p. Ej., Combinaciones de aminoglucósido con diurético de asa), (2)
• El uso de amikacina en el tratamiento a largo plazo de la tuberculosis
garantizar la eficacia óptima del tratamiento y la dosificación adecuada, y ( 3) mejorar la
multirresistente (MDR-TB) condujo a un mayor riesgo de aparición de formas
coordinación de los tratamientos y la continuidad de la atención en el seguimiento de
más graves de pérdida auditiva en comparación con el uso de kanamicina.
los niveles de medicamentos, una opción particularmente atractiva dados los traspasos
más frecuentes y la discontinuidad que es un subproducto de las recientes reformas de
• Los pacientes varones, los pacientes con un peso corporal inicial bajo y
las horas de trabajo de los residentes.13
los coinfectados por el VIH tenían un mayor riesgo.28

El inicio de la ototoxicidad vestibular es impredecible y puede no

Histopatología
correlacionarse con la dosis acumulada de medicación ototóxica.29 Los
Los estudios histopatológicos del hueso temporal en animales y humanos muestran pacientes ambulatorios son asintomáticos hasta que notan la presencia de
que las células ciliadas cocleares y vestibulares sirven como objetivos primarios para las desequilibrio y ataxia que empeora dramáticamente con el movimiento,
lesiones. En el órgano de Corti, las células ciliadas externas del giro basal se dañan con relativa ausencia de síntomas durante los períodos de completa
primero. A medida que se continúa el tratamiento farmacológico, el daño puede inmovilidad. Los pacientes pasan de ser normales a sintomáticos durante
extenderse a regiones más apicales. Las células ciliadas internas parecen ser más un período de 1 o 2 días fácilmente identificable, después del cual los
resistentes a las lesiones que las células ciliadas externas, una diferencia que podría ser síntomas siempre están presentes durante el movimiento o la
el resultado de la mayor concentración del glutatión antioxidante natural en las células deambulación. La gravedad de los síntomas varía y va desde el
ciliadas internas y en las células ciliadas externas del giro apical en comparación con la desequilibrio y el tambaleo hasta la incapacidad total para caminar sin
concentración en el células ciliadas externas del giro basal.14 Además, las diferentes ayuda. Las personas gravemente afectadas también suelen experimentar
tasas de eliminación del fármaco dentro de las regiones basal versus apical del órgano oscilopsia. Aunque se puede observar cierta mejoría clínica a partir de 2
de Corti pueden influir en la exposición acumulativa, aunque esto parece ser más meses después del inicio de los síntomas, rara vez es completa.30
relevante para la aplicación local (intratimpánica) del fármaco.15 Se ha demostrado la Las pruebas vestibulares rotacionales en unos pocos pacientes indicaron que
destrucción progresiva de las células ganglionares espirales en estudios con animales y los resultados eran normales en los pacientes asintomáticos que recibían
en informes de huesos temporales humanos.16,17 En algunos pacientes, los tratamiento con aminoglucósidos. Cuando se observaron anomalías, como
aminoglucósidos pueden dañar directamente las células ganglionares espirales sin siempre ocurría en los pacientes sintomáticos, las respuestas rotacionales de
dañar las células ciliadas externas.18 La estría vascular puede adelgazarse como baja frecuencia se vieron afectadas primero y más gravemente. Cuando las
resultado de la muerte de las células marginales.19 En el sistema vestibular, el daño de respuestas a todas las frecuencias estaban ausentes, usualmente estaban
las células ciliadas puede comenzar en el vértice de las crestas y en las regiones de la presentes oscilopsia y desequilibrio severo. A veces, la mejora en la función se
estría de los máculos.20 La destrucción de las células ciliadas puede extenderse a la puede demostrar mediante pruebas de rotación. Esta mejora fue siempre mayor
periferia del epitelio sensorial vestibular, donde las células ciliadas de tipo I se ven en las frecuencias altas, y la recuperación clínica a menudo no fue tan grande
afectadas principalmente.21 como lo hubieran sugerido las mejoras en los resultados de las pruebas.30

Se llevó a cabo un estudio cuantitativo de 17 huesos temporales en pacientes

Factores de riesgo de ototoxicidad
con evidencia clínica bien documentada de ototoxicidad por aminoglucósidos, y
los resultados se compararon con controles de la misma edad. La estreptomicina • Bacteremia
provocó una pérdida significativa de células ciliadas tipo I y tipo II en todos los • Fiebre
órganos vestibulares, con una mayor pérdida de células ciliadas tipo I en las • Disfunción hepática
crestas pero no en las máculas. Los efectos vestibulotóxicos de la kanamicina • Disfuncion renal31
parecían ser similares a los de la estreptomicina, pero la neomicina no provocó • Otro fármaco ototóxico (p. Ej., Diurético de asa)32,33
la pérdida de ninguna célula pilosa vestibular; • Mutación del ARN mitocondrial34
2372 PARTE VII Otología, neurotología y cirugía de la base del cráneo

El diecisiete por ciento de los pacientes con pérdida auditiva inducida u ototoxicidad, se definió como un cambio de la audición inicial en al
por aminoglucósidos pueden tener esta mutación.1 Las mutaciones en el menos 15 dB en las frecuencias de 6 y 8 kHz. La incidencia de pérdida
ARN ribosómico 12S mitocondrial (ARNr) hacen que los pacientes sean muy auditiva en el grupo de placebo fue del 13%, mientras que en el grupo de
susceptibles a la ototoxicidad por aminoglucósidos. La primera mutación aspirina fue solo del 3%.43 Se encontró que los pacientes urémicos
descrita fue una mutación A1555G en el gen del ARNr 12S. Las mutaciones sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua tienen una protección
en el ARNr 12S mitocondrial hacen que este ARN de mamífero sea más significativa contra la ototoxicidad de los aminoglucósidos
similar al ARNr bacteriano, el objetivo principal de la actividad bactericida intraperitoneales y la vancomicina cuando se tratan con el antioxidante N-
de los aminoglucósidos.35 Esta mutación se ha asociado con hipoacusia acetilcisteína.44
espontánea e inducida por aminoglucósidos. En China, donde esta Se encontró protección dependiente de la concentración contra la
mutación parece ocurrir en 5 a 6% de los pacientes esporádicos, ototoxicidad de kanamicina combinada con ácido etacrínico en cobayas que
aproximadamente un tercio de los pacientes con ototoxicidad por recibieron dexametasona por administración intracoclear con una minibomba
aminoglucósidos parecen tener la mutación A1555G.35 Por una razón osmótica antes y después del tratamiento ototóxico. En los oídos infundidos con
desconocida, solo el sistema auditivo, pero no la parte vestibular del oído dexametasona se encontró una preservación estadísticamente significativa de
interno, está sensibilizado a los efectos tóxicos de los aminoglucósidos en los recuentos de células ciliadas externas y cambios de umbral potenciales
pacientes con esta mutación.1 evocados en el tronco cerebral auditivo inferior. No se observó ningún rescate
Los riesgos de la terapia intratimpánica para la enfermedad de Meniere significativo.45
se analizan con mayor detalle en otros capítulos.

AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
Mecanismos de ototoxicidad
Cisplatino
Captación de aminoglucósidos
El cisplatino es un potente agente antineoplásico que se usa para tratar varios
Los aminoglucósidos entran rápidamente en la cóclea del ratón minutos después tumores malignos, incluidos los carcinomas de ovario, testículo, vejiga, pulmón y
de la administración sistémica. Parecen cruzar a las células marginales estriales cabeza y cuello. Los efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos,
de la circulación capilar y entrar en las células marginales. La gentamicina neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad.
marcada con fluorescencia puede detectarse en células marginales de la estría
vascular en mayor concentración que en células basales o intermedias.36 Esto
Farmacocinética
permite que estos medicamentos accedan a la endolinfa para ingresar a las
células ciliadas desde su superficie apical, donde pueden ingresar a través de • Patrón de aclaramiento bifásico
canales de mecanotransducción.37 • Las vidas medias plasmáticas en los pacientes fueron de 23 minutos y 67 horas después de la
oa través de canales de cationes no selectivos como el canal de potencial infusión intravenosa.
receptor transitorio A1 (TRPA1). Los agonistas de TRPA1 aplicados al órgano de • Excreción urinaria de alrededor del 17% en 24 horas.
ratón de explantes de Corti dieron como resultado la rápida absorción de • Ampliamente unido a las proteínas séricas
gentamicina marcada con rojo de Texas. Los ratones knockout que carecían del • La vida media del cisplatino libre en suero es mucho más corta que la del
canal TRPA1 no demostraron captación de gentamicina marcada.38 platino total46
Se han presentado pruebas contundentes que sugieren que los canales • Rápido metabolismo por el hígado
mecanotransductores funcionales desempeñan un papel clave en la captación • Puede ocurrir daño renal47
de gentamicina en las células ciliadas. Los bloqueadores de los canales de los • Captación celular por difusión pasiva o transporte activo por el transportador
mecanotransductores (curare, quinina y amilorida) redujeron significativamente de cobre 148 y / o transportador de aniones orgánicos 249
la captación de gentamicina marcada con rojo Texas en explantes cocleares de
rata. El bloqueo farmacológico de los canales de los transductores Comparado con cisplatino, el oxaliplatino rara vez ha demostrado
mecanoeléctricos previno la pérdida de células ciliadas en explantes cocleares ototoxicidad. La diferencia en la captación coclear puede explicar estos
cultivados expuestos a gentamicina hasta por 96 horas. Estos hallazgos sugieren hallazgos. Los conejillos de Indias tratados con dosis equimolares IV de
que la captación de gentamicina en las células ciliadas y la toxicidad subsiguiente cisplatino u oxaliplatino tuvieron concentraciones de perilinfa de oxaliplatino
dependen de los canales mecanotransductores patentes.39 Sin embargo, este más bajas en comparación con cisplatino. La ototoxicidad reducida del
mecanismo no explica la toxicidad de los aminoglucósidos para otros tipos de oxaliplatino puede estar relacionada con una menor captación de oxaliplatino
células del oído interno.7 por la cóclea en comparación con el cisplatino.50
Recientemente se han revisado los mecanismos celulares de ototoxicidad Se informaron diferentes hallazgos en ratas inyectadas con cisplatino
por aminoglucósidos.40,41 (16 mg / m2), oxaliplatino (80 mg / m2) o carboplatino (450 mg / m2) por vía
intraperitoneal.
• Captación en las células ciliadas externas que se dirigen a los orgánulos intracelulares
La acumulación de fármaco en los tejidos del oído interno se determinó
• Objetivo principal de las mitocondrias
al tercer día después de la inyección: oxaliplatino> cisplatino> carboplatino.
• Estrés del retículo endoplásmico
Después de una dosis única de cisplatino (32 mg / m2), la concentración
• Se une al ARNr citosólico causando estrés ribotóxico.
máxima de platino en los tejidos cocleares se encontró dentro de los 3 a 7
La apoptosis puede estar relacionada con la enzima proteína quinasa C zeta. días posteriores al tratamiento. La cinética de eliminación de los tejidos
El tratamiento con amikacina en animales indujo la escisión de esta enzima e cocleares fue más rápida en el primer mes, mientras que la eliminación del
indujo la translocación nuclear, lo que condujo a la condensación de la cromatina platino de los tejidos cocleares fue más lenta de 30 a 90 días después de la
y a la disminución de los niveles del factor nuclear κ-B (NFκB) en el núcleo. Estos administración del fármaco.51 La discrepancia entre los resultados del
efectos deletéreos se evitaron mediante el tratamiento previo con aspirina, que último estudio y los del estudio realizado en cobayas es que este último fue
dio como resultado la protección de las células ciliadas y las neuronas un estudio agudo que utilizó diferentes dosis relativas de cisplatino y
ganglionares espirales.42 oxaliplatino.
Un ensayo prospectivo, aleatorizado y doble ciego en el Hospital Xijing Diez minutos después de la inyección de cisplatino (8 mg / kg IV), la
y el Hospital Airforce Chengdu investigó los supuestos efectos concentración en la perilinfa de la escala del tímpano fue 4 veces mayor en
otoprotectores de la aspirina en pacientes que recibían gentamicina el giro basal que en el ápice de los cobayas. A los 30 minutos después de la
parenteral. Los investigadores estudiaron a 195 pacientes en China que inyección, las concentraciones eran iguales. Después de 60 minutos, las
recibieron de 80 a 160 mg de gentamicina por vía intravenosa dos veces al concentraciones de cisplatino en la perilinfa de la escala del tímpano y el
día durante 5 a 7 días. De estos pacientes, 89 recibieron aspirina junto con ultrafiltrado de sangre fueron iguales. La rápida consecución de altas
gentamicina y 106 placebos junto con [Link]ño en el oido, concentraciones de cisplatino en el giro basal y su eliminación retardada.
 Capítulo 157 Ototoxicidad vestibular y auditiva 2373

de la perilinfa de la escala del tímpano en relación con el suero puede explicar la con cisplatino tenía una pérdida auditiva de grado 3 o 4 en comparación
propensión del cisplatino a dañar preferentemente las células ciliadas externas con el 64% del grupo de radioterapia convencional.61 157
cocleares en la base.52 Si la pérdida de audición progresa después del cese de la quimioterapia
Aunque puede cuestionarse su relevancia para el mecanismo de con cisplatino ha sido motivo de controversia. Ocho años después de la
captación de cisplatino en los tejidos del oído interno humano, un estudio terapia con cisplatino para el cáncer de testículo, se midieron niveles
estimulante en pez cebra sugiere que la captación de cisplatino en las elevados de platino en orina y suero; sin embargo, no se detectó toxicidad
células ciliadas que conduce a la apoptosis depende de la a largo plazo en estos pacientes.66 Estudios audiométricos a largo plazo de
mecanotransducción funcional. Usando un análogo de cisplatino marcado 26 mujeres tratadas con cisplatino en dosis moderada (50 mg / m2
con fluorescencia, los autores demostraron que la inhibición química o área de superficie corporal cada 4 semanas) para el cáncer ginecológico mostró
genética de la mecanotransducción de las células ciliadas bloqueaba su una pérdida progresiva de la audición igual o superior a 15 dB en el seguimiento
captación, y concluyeron que la captación de cisplatino y la posterior a largo plazo (59 a 115 meses después del tratamiento) en 14 pacientes (54%).
muerte celular en las células ciliadas dependen de la mecanotransducción Estos cambios se consideraron pequeños y se restringieron a tres frecuencias o
activa en la línea lateral del pez cebra.53 menos en un oído. Solo dos pacientes (8%) mostraron cambios de umbral más
Recientemente se demostró la retención a largo plazo de cisplatino en la graves. Los autores concluyeron que los pacientes adultos que reciben
cóclea de ratones. Tanto la cóclea como el fémur mostraron persistencia a largo tratamiento con cisplatino en dosis moderadas tienen un riesgo insignificante a
plazo de platino 60 días después de una serie de inyecciones de cisplatino en largo plazo de discapacidad social inducida por fármacos debido a problemas de
ratones. Estos hallazgos podrían explicar la aparición tardía de la hipoacusia en audición.67
pacientes tratados con cisplatino.54 La ototoxicidad retardada por cisplatino parece ser mucho más significativa
en los niños. Pacientes pediátricos tratados con cisplatino en dosis acumuladas
cercanas a 400 mg / m2 mostró un empeoramiento de la audición con el tiempo
Ototoxicidad clínica
después del tratamiento. Los audiogramas mostraron pérdida de audición en el
La pérdida de audición causada por cisplatino parece ser muy variable. 5% de los pacientes antes del final de la terapia. Después de más de 2 años de
Los factores de riesgo incluyen: seguimiento, el 44% tenía una pérdida auditiva significativa.68 Un estudio más
reciente encontró que el tiempo medio para la primera disminución significativa
• Edad joven (menores de 5 años)55 o anciano
de la audición fue de 135 días en los niños. El seguimiento adicional durante 6 a
• Hijos varones56
44 meses mostró una progresión más leve de la pérdida auditiva de 10 a 15 dB
• Dosis acumulada (> 400 mg / m2)57
después de completar la terapia.69 En un estudio más reciente de niños tratados
• Exposición al ruido58
con cisplatino se ha sugerido el seguimiento audiológico a largo plazo en niños.
• Combinación con otros fármacos ototóxicos59
Un tercio de los pacientes tuvo un empeoramiento de la pérdida auditiva
• Agotamiento nutricional y anemia60
después de una mediana de seguimiento de 3,4 años (rango, 1,5 a 6,6 años). Los
• Irradiación craneal59,61
cuestionarios revelaron que el 70% de los niños estudiados tenían pérdida de
La pérdida auditiva tiende a ser permanente y simétrica bilateralmente. audición en general y el 40% requirió audífonos.70 Es interesante notar que
Los síntomas de ototoxicidad incluyen: recientemente se ha informado la retención a largo plazo de platino en la cóclea
humana después de la quimioterapia con cisplatino. Esto puede ser más
• Hipoacusia subjetiva
significativo en pacientes pediátricos.54
• Dolor de oído
Los estudios de la función vestibular en pacientes que reciben
• Acúfenos: transitorio o permanente en 2% a 36%62
quimioterapia con cisplatino han sugerido efectos vestibulotóxicos,
Aunque las frecuencias más altas se ven afectadas primero, la discapacidad especialmente en pacientes con problemas vestibulares preexistentes.71
auditiva puede extenderse al rango de frecuencia media cuando se administran Utilizando la prueba de autorrotación vestibular para estudiar el reflejo
dosis superiores a 100 mg / m2 son usados. Cuando se utilizan pruebas vestibuloocular, se examinó la vestibulotoxicidad de los pacientes que
audiométricas de frecuencia ultra alta, el 100% de los pacientes que reciben recibieron cisplatino. Las ganancias del reflejo vestibuloocular a 3,1, 3,9 y
cisplatino en dosis altas (150 a 225 mg / m2) puede mostrar cierto grado de 5,1 Hz se redujeron y los desfases de 3,1 y 3,9 Hz se incrementaron.72
pérdida auditiva.60 Debido a que los protocolos de quimiorradiación con cisplatino
Se estudió a los pacientes pediátricos para determinar la ototoxicidad por intraarterial incluyen protección con tiosulfato, sería lógico pensar que se
cisplatino y se demostró una buena correlación entre los OAE evocados observaría menos ototoxicidad con este régimen que con cisplatino
transitorios (TEOAE) y el umbral audiométrico de tono puro. Aproximadamente intravenoso; sin embargo, este no parece ser el caso. Un estudio
el 90,5% de los pacientes tenían una SNHL significativa a 8 kHz.63 prospectivo evaluó a 146 pacientes que recibían quimioterapia con
Los cambios tempranos en los umbrales audiométricos de alta frecuencia cisplatino intraarterial en dosis altas (150 mg / m2 durante cuatro ciclos)
pueden predecir qué niños necesitarán soporte auditivo. Se realizaron con rescate con tiosulfato de sodio y radioterapia simultánea (70 Gy) para
audiogramas de referencia y de seguimiento en 35 pacientes con el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. Después del
meduloblastoma tratados con quimioterapia con cisplatino. Después de poco tratamiento, se recomendó el 23% de los oídos para audífonos. En el
más de 5 años de seguimiento medio, nueve pacientes necesitaron soporte análisis multivariado, se encontró que la dosis acumulada de cisplatino y
auditivo. Los primeros cambios en los umbrales de audición a 8 kHz después de radiación y la edad temprana tenían una relación causal, y la SNHL
dos ciclos de cisplatino, aquellos pacientes que eventualmente necesitaron aumentó tanto durante como después de la terapia. En el análisis de
soporte auditivo demostraron una pérdida auditiva a 8 kHz que fue dos veces predicción multivariante, se encontró que el nivel de audición del oído
más alta que aquellos pacientes que no requirieron soporte auditivo. Por lo afectado antes del tratamiento es un factor predictivo independiente de la
tanto, estos primeros cambios en la audición a 8 kHz fueron predictivos de la capacidad auditiva después de la terapia.73
eventual necesidad de soporte auditivo en esta cohorte de pacientes.64 Los cambios de umbral máximos ocurrieron después de la segunda infusión
Según los informes, la incidencia y la gravedad de la pérdida auditiva de cisplatino y ocurrieron a 8 kHz. La pérdida de audición pareció alcanzar una
aumentan con la irradiación craneal.59,61 Los pacientes con carcinoma meseta en niveles más altos (pérdida de audición de 75 a 80 dB) para frecuencias
nasofaríngeo parecen ser particularmente susceptibles a la interacción de superiores a, en comparación con frecuencias inferiores a, 8 kHz (pérdida de
la irradiación coclear y la quimioterapia con cisplatino. La dosis requerida audición de 45 a 60 dB). Se detectó recuperación después de la terapia en 27
de radiación que actúa sobre la cóclea es mayor de 48 Gy en estos oídos que tenían pérdidas importantes a 1, 2 y 4 kHz.74
[Link] y cinco La radioterapia para tumores cerebrales como el Treinta y cinco niños con meduloblastoma recibieron audiogramas
meduloblastoma se puede modificar para reducir las dosis de radiación a seriados antes, durante y después de completar la terapia con cisplatino.
la cóclea, mientras se administran dosis completas al volumen de tejido Después de dos ciclos de cisplatino (150 mg / m2), la pérdida de audición
objetivo deseado. Usando radioterapia de intensidad modulada para estos promedio a 8 kHz fue dos veces mayor en pacientes que eventualmente
tumores, solo el 13% de los pacientes que recibieron el protocolo IMRT requirieron audífonos. Primeras elevaciones de alta frecuencia
2374 PARTE VII Otología, neurotología y cirugía de la base del cráneo

Los umbrales audiométricos pueden ayudar a predecir qué pacientes pueden con susceptibilidad aumentada o disminuida de los pacientes a la
desarrollar una pérdida auditiva suficiente como para requerir audífonos.75 ototoxicidad por cisplatino. Informes contradictorios han cuestionado los
Se ha desarrollado un modelo estadístico para predecir la pérdida resultados en varias publicaciones, algunos genes no muestran efectos y
auditiva en pacientes tratados con cisplatino. Se evaluó retrospectivamente otros resultados opuestos.77 Por alguna razón inexplicable, los pacientes
un grupo de 31 pacientes que recibieron cisplatino solo o en combinación japoneses pueden ser más susceptibles a la ototoxicidad por cisplatino.78
para el cáncer de cabeza y cuello y otros cánceres. Esto incluyó a 18
pacientes con cáncer de cabeza y cuello. El modelo estadístico incluyó
umbrales de pretratamiento y postratamiento de todas las frecuencias que Histopatología
se probaron, de 250 a 16 kHz. Se utilizó una ecuación polinomial cuadrática Los estudios de histopatología del hueso temporal humano han demostrado los
utilizando tres parámetros para el audiograma de cada paciente: estos efectos del cisplatino en el oído interno. La cóclea de un niño de 9 años con un
fueron la intersección, la pendiente y un término cuadrático. Estos tumor cerebral que sufrió pérdida de audición después de la terapia con
parámetros se utilizaron para generar una ecuación de modelo predictivo cisplatino mostró degeneración de las células ciliadas externas en las espiras
para determinar la probabilidad de pérdida auditiva en cada sujeto. inferiores de la cóclea, los ganglios espirales, el nervio coclear y las células
La ecuación del modelo predictivo corregido es: ganglionares vestibulares normales y el nervio vestibular.79 Los estudios de
microscopía electrónica de barrido de los tejidos del oído interno de cinco
P (PÉRDIDA INT, CL, QU) = 1 pacientes con ototoxicidad por cisplatino revelaron la fusión de los estereocilios
1 + EXP (1,7020 - 0,1181× INT - 0,5287 × SL - 2.0367 × QU OHC y daño a la placa cuticular.80 Se encontró que los pacientes que recibieron
cisplatino con o sin irradiación tenían un número reducido de IHC, OHC y células
P (LOSS) es la probabilidad de hipoacusia aplicando las tres ganglionares espirales y estría vascular atrófica.81 Un estudio reciente del hueso
variables obtenidas de la aproximación cuadrática. INT es la temporal humano de pacientes tratados con cisplatino demostró que este
intersección de la aproximación cuadrática. SL es la pendiente de la fármaco se retiene en la cóclea durante períodos prolongados de tiempo.
aproximación cuadrática. QU es el término cuadrático.76
De los 18 pacientes tratados con radioterapia simultánea, 11 desarrollaron
• Acumulación progresiva en: estría vascular> órgano de Corti o
una pérdida auditiva significativa. Por otro lado, solo 4 de 13 pacientes que no
ganglio espiral
recibieron radiación en la cabeza y el cuello demostraron pérdida de audición
• Objetivo principal de Stria
después del tratamiento después de recibir cisplatino. Sorprendentemente, la
• Nivel más alto de platino en el turno basal54
dosis acumulada de cisplatino no difirió significativamente entre los pacientes
que desarrollaron pérdida auditiva en comparación con los que mantuvieron una Estudios experimentales
buena audición después del tratamiento.76 Los estudios histopatológicos del oído interno en animales reflejan los
hallazgos informados en humanos. Las células ciliadas externas del giro
basal de la cóclea se dañan primero, y este daño se extiende a las células
Predisposición genética
más apicales cuando se continúa con la dosificación.62,82 La primera fila de
Varios genes se han asociado con un aumento o disminución del células ciliadas externas parece ser la más vulnerable.62 El daño progresa a
riesgo de ototoxicidad por exposición al cisplatino. las células ciliadas externas, con dilatación de la membrana parietal,
Tablas 157.1 y157,2 se modifican a partir de una revisión reciente de ablandamiento de la placa cuticular, formación de vacuolas y mayor
genes asociados con la ototoxicidad.77 número de cuerpos similares a lisosomas en la porción apical de las células
Esa revisión resumió los artículos que describen los genes mencionados ciliadas. Las anomalías de los estereocilios, incluida la fusión, son visibles
anteriormente y los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados en las células ciliadas internas y externas.83 También se pueden producir
daños en la estría vascular, especialmente después de la exposición a altas
dosis de cisplatino.84

TABLA 157.1 Genes asociados con mayor riesgo de ototoxicidad Estudios electrofisiológicos
• Disminución del potencial endococlear85
Gene SNP Referencia
• Elevación de los umbrales de la respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR)85-88
XPC rs228001 217 • Elevaciones de los umbrales de otoemisiones acústicas de productos de
LRP2 rs2075252 218 distorsión (DPOAEs)86,89,90
LRP2 rs2228171 219
• Protocolo de entrada / salida DPOAE más sensible para la detección temprana
SLC31A1 rs10981694 220
del daño de las células ciliadas.86 Las elevaciones de los umbrales de DPOAE
SOD2 rs4880 221
TMPT rs12201199 222 4 días después de la infusión de cisplatino en perros no pudieron atribuirse a
COMT rs9332377 222–224 diferencias en los niveles máximos de platino en plasma. La variabilidad en la
ABCC3 rs1051640 223 susceptibilidad entre animales individuales no pudo explicarse por
ACYP2 rs1872328 225,226 variaciones en la concentración plasmática de platino filtrable entre
animales.90
SNP, Polimorfismos de un sólo nucleótido.

Mecanismos de ototoxicidad
TABLA 157.2 Genes y SNP relacionados con la protección contra la La ototoxicidad del cisplatino parece estar mediada, al menos en
ototoxicidad por cisplatino parte, por la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y
Gene SNP Referencia especies reactivas de nitrógeno (RNS).
ROS: RNS
GSTM3 rs1799735 227
GSTT1 Nulo 224 • Anión superóxido-óxido nítrico
GSTM1 Nulo 228 • Peróxido de hidrógeno
GSTP rs1695 228
OCT2 rs316019 229 Reaccionar con:
OTOS rs77124181; rs2291767 230
SLC16A5 rs4788863 231 • Lípidos celulares
SNP, Polimorfismos de un sólo nucleótido.
• Proteínas
• ADN
 Capítulo 157 Ototoxicidad vestibular y auditiva 2375

El oído interno tiene un sistema de defensa antioxidante: Células OC-k3

157
• Glutatión • Muerte celular de forma independiente de p53 y caspasa105
• Peróxido de glutation
Células HEI-OC1
• Glutatión reductasa
• Catalasa • Las citocinas inflamatorias, especialmente el TNF-α, tienen un papel
• Superóxido dismutasa importante en el daño coclear.106
• Confirmado en ratas106
Se ha demostrado que el glutatión y las enzimas antioxidantes
disminuyen en asociación con la ototoxicidad inducida por cisplatino en la
rata.87,88 Se ha demostrado que el cisplatino aumenta la formación de ROS
Protección contra la ototoxicidad por cisplatino
en la cóclea.91-93 El superóxido se dismuta en peróxido de hidrógeno
espontáneamente o por medio de superóxido dismutasa. Se ha detectado Aunque numerosos experimentos exitosos mostraron protección en
una mayor formación de peróxido de hidrógeno en el oído interno modelos animales, es importante intentar trasladar estos resultados a
después de la exposición al cisplatino.91 los pacientes. Varios antioxidantes han demostrado protección contra
Una de las enzimas que pueden producir radicales superóxido es una cisplatino en modelos animales.
isoforma de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa, NOX-3, que es Antioxidantes7.100.107
exclusiva de la cóclea. Se ha demostrado que el cisplatino activa esta enzima y
• N-acetilcisteína
esto conduce a un aumento dramático en la producción de superóxido,94 no solo
• α-tocoferol
en líneas de células cocleares, sino también en la cóclea de ratas expuestas al
• Ácido lipoico
cisplatino.95 El superóxido puede conducir a la formación de peróxido de
• Tiosulfato de sodio
hidrógeno, como se acaba de mostrar. Este último puede ser catalizado por
• Salicilatos
hierro para formar el radical libre hidroxilo muy reactivo, que puede reaccionar
• Ebselen
con ácidos grasos poliinsaturados en las membranas para formar el aldehído
• D-metionina
extremadamente tóxico, 4-hidroxinonenal. El superóxido también puede
• Amifostina
reaccionar con el óxido nítrico para formar peroxinitrito, que reacciona con las
proteínas para formar nitrotirosina. Las células ciliadas cocleares de conejillos de Preocupación
indias tratados con cisplatino muestran inmunorreactividad para 4-
• Interferencia con el efecto terapéutico del cisplatino
hidroxinonenal, pero se encontró que las neuronas auditivas eran
• Evitado con la administración intratimpánica del agente
inmunopositivas tanto para 4-hidroxinonenal como para nitrotirosina.96
protector
La administración intratimpánica de ARN interferente pequeño (ARNip)
contra NOX-3 antes de la administración sistémica de cisplatino evitó la Los resultados positivos con los regímenes otoprotectores en la
regulación positiva de NOX-3 en la cóclea de rata y protegió contra el daño práctica clínica pueden ayudar a aumentar la eficacia del cisplatino y
de las células ciliadas y la pérdida auditiva.97 Es interesante observar que el podrían mejorar la calidad de vida de los supervivientes de la
pretratamiento con ARNip contra TRPV1 o STAT1 también derogó la quimioterapia con cisplatino.108
regulación positiva de NOX-3 y previno el daño de las células ciliadas y la Se ha informado que la dexametasona intratimpánica protege contra la
pérdida de audición en ratas tratadas con cisplatino.98,99 Estos hallazgos ototoxicidad por cisplatino en conejillos de indias y ratones. En el estudio de
sugirieron una cascada que une TRPV1, NOX-3 y STAT1 en la generación de cobayas, la solución salina intratimpánica también pareció ser protectora.109
ROS y muerte celular en la cóclea de rata.99,100 En ratones, la dexametasona proporcionó una protección significativa contra los
La reacción de ROS con la membrana plasmática conduce a la cambios de umbral ABR con clics (frecuencias de 8 y 16 kHz) en comparación con
formación de productos de peroxidación lipídica de la membrana, como el el oído contralateral inyectado con solución salina.110 La viabilidad de la
4-hidroxinonenal, que son muy reactivos y pueden provocar daño celular y administración intratimpánica de agentes protectores en niños también puede
muerte celular.101 ser un desafío.
El objetivo principal de la ototoxicidad por cisplatino: parece ser las células La amifostina proporcionó una protección significativa contra la
ciliadas externas, siendo las células ciliadas del giro basal las más susceptibles; pérdida auditiva en niños con meduloblastoma tratados con cisplatino e
esta mayor susceptibilidad puede resultar de las reservas relativamente bajas de irradiación craneoespinal. Un año después del inicio del tratamiento, 13
glutatión en las células ciliadas externas del giro basal en comparación con las controles (37,1%) en comparación con 9 pacientes tratados con amifostina
células ciliadas internas y las células ciliadas externas en los giros más apicales.7 (14,5%) tenían una pérdida auditiva suficiente para requerir un audífono en
El ROS y el RNS pueden atacar los componentes celulares como se discutió al menos un oído (PAGS =0,005; prueba de chi-cuadrado unilateral).
anteriormente, y el anión superóxido puede reaccionar con el óxido nítrico para Ninguna evidencia sugirió que la amifostina interfiriera con la eficacia del
formar el peroxinitrito altamente tóxico, que también puede atacar los cisplatino, y los efectos secundarios de la terapia con amifostina fueron
componentes celulares. leves y bien tolerados.111 Desafortunadamente, una búsqueda de ensayos
In vitro controlados aleatorios o ensayos clínicos controlados para evaluar la
quimioterapia basada en platino en combinación con un agente
• Activación de p53 por ROS y RNS
otoprotector putativo versus el tratamiento con platino con placebo no
• Activación de caspasas
reveló evidencia de protección significativa contra la quimioterapia con
• Caspase 8 activa BID
platino en niños con osteosarcoma y hepatoblastoma por amifostina. Los
• BID activado actúa sobre una proteína citosólica, BAX
autores no pudieron recomendar agentes protectores contra la
• BAX se transloca a las mitocondrias causando fugas de
ototoxicidad por platino en niños.112 La Administración de Alimentos y
citocromo-C
Medicamentos de EE. UU. No ha aprobado ningún agente farmacológico
• Citocromo-C se filtra hacia el citoplasma
para prevenir o revertir la pérdida auditiva inducida por platino.107
• Activa caspasa-9
• Activa caspasa-3 y caspasa-7
El tiosulfato de sodio es un antioxidante que se ha demostrado en animales
• Apoptosis de las células ciliadas
que previene la pérdida de audición inducida por cisplatino cuando se
• Los inhibidores de caspasa evitaron la apoptosis de las células ciliadas102,103
administra 6 horas después del cisplatino sin comprometer la eficacia
Ratas antitumoral. Un ensayo clínico de fase 3 demostró que el tiosulfato de sodio
protege contra la pérdida auditiva inducida por cisplatino en los niños. Se
• Confirmado las vías anteriores necesita investigación adicional para confirmar estos resultados positivos y que
• Elevación de las medidas del umbral ABR104 el tiosulfato de sodio no compromete la eficacia del cisplatino.113
2376 PARTE VII Otología, neurotología y cirugía de la base del cráneo

se encontró que causaba ototoxicidad limitante del tratamiento, pero reversible,

Carboplatino
a dosis altas.117
• Compuesto de platino más nuevo
• Menos nefrotóxico que el cisplatino
Ensayos clínicos
• Supresión de la médula ósea
• Puede ser más ototóxico de lo que indicaron los estudios iniciales • Fase I: trombocitopenia y síntomas gastrointestinales,
• Carboplatino en dosis altas (2 g / m2 dosis total) pérdida de audición en 9 acidosis metabólica
de 11 niños (82%) • Fase II: pérdida de audición en siete pacientes; ototoxicidad asociada
• Pérdidas de audición severas en las frecuencias del habla (se a la dosis muy variable125
recomiendan audífonos)114 • Fase III: DFMO en dosis bajas durante 12 meses no produjo pérdida de
• La pérdida de audición es más probable con un tratamiento previo con audición, a diferencia de otros estudios que examinaron la ototoxicidad
cisplatino y antibióticos aminoglucósidos. de dosis más altas.126

El carboplatino es muy eficaz en el tratamiento de tumores cerebrales Los ensayos clínicos se llevaron a cabo en pacientes con varios cánceres tratados
malignos cuando se administra junto con manitol para abrir la barrera previamente o aquellos en riesgo de cáncer de colon. Se encontró una pérdida auditiva
hematoencefálica; sin embargo, 15 de 19 pacientes (79%) presentaron reversible relacionada con la dosis mayor en las frecuencias más bajas.127
pérdida de audición de alta frecuencia cuando se utilizó este régimen de Se informó pérdida auditiva irreversible en un paciente tratado con DFMO
tratamiento.115 Los pacientes con cáncer de ovario fueron tratados con una como agente quimiopreventivo para el esófago de Barrett. Después de
terapia combinada de carboplatino y cisplatino durante seis ciclos. Se llevó tomar 0,5 g / m2/ día de DFMO durante aproximadamente 13 semanas, se
a cabo un estudio retrospectivo de los datos de concentración-tiempo del observó una pérdida de audición de 15 dB a 250, 2000 y 3000 Hz en el oído
área bajo la curva (AUC) del primer curso para el carboplatino. Ningún derecho, y una pérdida de audición de más de 20 dB a 4000 a 6000 Hz en el
paciente con un AUC bajo tuvo ototoxicidad, pero se encontró que el 12% oído izquierdo. Estos cambios de umbral persistieron durante 7 meses
de los pacientes en el grupo de AUC alto tenían pérdida auditiva y el 45% después de la suspensión de DFMO. Este fue el primer caso notificado de
tenía trombocitopenia.116 ototoxicidad irreversible relacionada con la administración de DFMO.128
Se descubrió que casi la mitad de un grupo de niños sometidos a un
trasplante de células madre hematopoyéticas presentaba deterioro de la
audición.117 Se encontró que los niños con neuroblastoma que recibieron
Estudios con animales
"acondicionamiento" con carboplatino y los niños con disfunción renal tenían un
mayor riesgo de ototoxicidad asociada con el trasplante de células madre Ver Cuadro 157.3.
hematopoyéticas.118 Se informó que nueve pacientes que recibieron carboplatino
en dosis altas para los tumores de células germinales resistentes al cisplatino
Conclusiones
desarrollaron una pérdida de audición manifestada clínicamente.119 Un estudio
de 30 niños con neuroblastoma irresecable informó solo un caso leve de pérdida • ototoxicidad específica de la especie
auditiva a los 6 años de seguimiento.120 La ototoxicidad del carboplatino parece • Relacionado con la dosis pero variable, según el modelo de roedor utilizado
variar según la dosis administrada. • La pérdida auditiva suele ser reversible
Un estudio reciente mostró que los niños pequeños con • La hipoacusia permanente en un paciente persistió durante 7 meses128
retinoblastoma son más susceptibles a la ototoxicidad por carboplatino. • Advertir a los pacientes sobre la posible ototoxicidad
Hubo una prevalencia de ototoxicidad del 25% en pacientes con • Los estudios futuros del hueso temporal humano pueden aclarar los efectos sobre los
retinoblastoma tratados con carboplatino. Se descubrió que los niños tejidos cocleares humanos
menores de 4 meses tenían el mayor riesgo.121
El carboplatino parece ser único en el sentido de que se ha demostrado que
DIURÉTICOS DE LAZO
daña las células ciliadas internas preferentemente en la chinchilla.122 Los
mecanismos de ototoxicidad del carboplatino pueden estar relacionados con la Los diuréticos de asa son potentes fármacos sintéticos que ejercen efectos
producción de ROS y RNS.123 terapéuticos mediante su acción sobre el asa de Henle del riñón. Inhiben la
Esta hipótesis está respaldada por los hallazgos posteriores al tratamiento reabsorción de iones de sodio, potasio y cloruro al bloquear un portador
previo con butionina sulfoximina (BSO). de Na / K / 2Cl.129 A través de esta acción sobre el riñón, los diuréticos de
BSO asa producen un aumento rápido y dramático en el volumen de producción
de orina.
• Inhibe la síntesis de glutatión
• Mejora la ototoxicidad por carboplatino en chinchilla
Usos terapéuticos
• La infusión intracoclear de BSO resultó en mayores pérdidas de IHC
y OHC • Insuficiencia cardíaca congestiva en bebés y adultos
• DPOAE y potenciales evocados del colículo inferior significativamente reducidos • Alta presión sanguínea
en amplitud después de BSO + carboplatino en comparación con
carboplatino solo.124
TABLA 157.3 Estudios en animales de ototoxicidad de difluorometilornitina

Estudios clínicos de Animal Cambio funcional Daño coclear Referencia

Guinea Umbral ABR IHC> gancho OHC 232

DIFLUOROMETILORNITINA cerdo aumento y giro basal
Rata Ningún cambio No reportado 233
Con la esperanza de que sea eficaz en quimioterapia para enfermedades
Neonatal ABR reversible Ninguna 234
hiperproliferativas, incluido el cáncer y ciertos procesos infecciosos, D,L-α-
jerbo cambios
La difluorometilornitina (DFMO) se desarrolló como un inhibidor Ratón Disminución de EP y No examinado 235
irreversible de la enzima ornitina descarboxilasa. DFMO es un agente Umbral ABR
antitumoral y un compuesto quimioprotector que reduce la incidencia y aumento
frecuencia de tumores, y es útil clínicamente en el tratamiento de
ABR, Respuesta auditiva del tronco encefálico; EP, potencial endococlear;
infecciones conTrypanosoma brucei gambiense, que causa la enfermedad
IHC, célula pilosa interna; OHC, célula pilosa externa.
del sueño en África Occidental. DFMO
 Capítulo 157 Ototoxicidad vestibular y auditiva 2377

• Eliminación del exceso de líquido de los pulmones en recién nacidos con

pulmones inmaduros
Efectos secundarios graves
157
• Control del edema por insuficiencia hepática o renal • Depresion respiratoria
• Alteraciones del estado de ánimo

• Abuso con dependencia psicológica y física

Ácido etacrínico
• Sordera transitoria / permanente130 Es el analgésico narcótico opioide más recetado en los Estados
• Paciente con trasplante de riñón con SNHL profunda y permanente Unidos y es uno de los medicamentos recetados que más se
rehabilitada con audífonos binaurales131 consume.143

Farmacocinética de furosemida132 Pérdida auditiva por abuso de

• Activo por vía oral o intravenosa
hidrocodona / acetaminofén
• Aproximadamente 65% de absorción oral • HNS de rápida progresión (12 pacientes)
• Modelo farmacocinético de tres compartimentos • Unilateral (4/12)
• Vida media de 29,5 minutos para la eliminación renal, que aumenta • Síntomas vestibulares (1/12)
drásticamente con insuficiencia renal grave. • Resistente a prednisona
• Implante coclear exitoso (7/8)144
Pérdida auditiva inducida por furosemida
• Generalmente temporal en adultos y en bebés prematuros de alto Mecanismos
riesgo133 • Desconocido
• Puede ir acompañado de tinnitus y vértigo • Receptores de opioides (µ-tipo) en espiral y ganglios Scarpa145,146
• Niveles plasmáticos> 50 mg / L134 • Tipo δ y κ en las células ciliadas146
• Incidencia alrededor del 6%135
Pautas
• SNHL bilateral rápidamente progresiva
Otros diuréticos de asa • Sin síntomas vestibulares (aunque esto se contradice como se señaló
anteriormente)
• Bumetanida: menor incidencia de pérdida auditiva que la
• No responde a los esteroides
furosemida135,136
• Sin síntomas o evidencia de infección intracraneal o enfermedad
• Torsemida: sin ototoxicidad clínica137
autoinmune concurrente excepto posible hepatitis autoinmune
inducida por el VHC
Estudios experimentales en animales de • Abuso diario prolongado documentado de hidrocodona u oxicodona
ototoxicidad por diuréticos de asa o dosis altas durante un breve intervalo que precedió al inicio de la
pérdida auditiva143
Furosemida
El uso apropiado de dosis terapéuticas de hidrocodona no parece
• Transportador diana de Na / 2Cl / K (SLC12A2) en la estría vascular138
ser ototóxico. Se evaluaron dos grandes estudios clínicos de fase 3.
• Edema estrial extenso
No se observaron diferencias significativas entre los pacientes que
• Reducción del potencial endococlear
recibieron hidrocodona y placebo o entre diferentes dosis de
• Elevación del umbral del potencial de acción del compuesto139
hidrocodona entre los pacientes tratados por dolor no maligno.147

Ácido etacrínico
• Flujo sanguíneo alterado en la pared lateral coclear140 Metadona
• Disminución del potencial de acción del compuesto, microfonía
La metadona es un analgésico narcótico opioide que se ha utilizado clínicamente
coclear y potencial de suma.140
durante muchas décadas. Hasta la fecha, se ha informado de SNHL reversible de
aparición súbita en cuatro pacientes con metadona. El primer paciente fue un
Estudios del hueso temporal humano hombre de 37 años que ingirió 15 comprimidos de metadona de 5 mg en una
sobredosis accidental. Se sintió confundido, con náuseas y con problemas de
• Ethacrynic acid—outer hair cell loss in the basal turn of the
audición. Después del tratamiento con naloxona, recuperó el conocimiento y se
cochlea141
quejó de tinnitus y pérdida de audición. El audiograma de tono puro mostró
• Furosemide—edema and cystic dilation of the stria vascularis142
SNHL bilateral de 40 a 80 dB en el oído derecho y una pérdida plana de 40 dB en
el oído izquierdo. Recuperó la audición, lo que se confirmó con una repetición
del audiograma 10 días después, que resultó normal.148 En 2010 se notificaron
ANALGESICS
dos casos adicionales de pérdida auditiva repentina después de una sobredosis
de metadona y en 2012. En cada caso, la pérdida auditiva fue reversible.149,150
Hydrocodone
Hydrocodone is a narcotic analgesic often combined with La presencia de metadona se confirmó mediante cribado
acetaminophen and frequently prescribed for the relief of acute toxicológico en tres de los cuatro casos.148-150
and chronic pain.143 Se han notificado dos casos de HNS persistente bilateral grave después de la
ingestión de metadona. En el primer caso, los autores propusieron que la
sensibilización del receptor de opiáceos por naltrexona prolongada predispuso
Common Adverse Reactions
al paciente a una lesión coclear irreversible inducida por metadona.151 El segundo
• Dizziness caso fue un hombre de 31 años que desarrolló SSHL después de un estupor
• Nausea inducido por una sobredosis de metadona. Más tarde se reinició con su dosis de
• Vomiting mantenimiento de metadona. La audiometría de seguimiento demostró una
• Drowsiness pérdida auditiva neurosensorial moderadamente grave persistente
• Euphoria bilateralmente.152
2378 PART VII Otology, Neurotology, and Skull Base Surgery

Salicylates Quinine Toxicity (Cinchonism)

Salicylates are derivatives of benzoic acid that have been used to treat • Deafness
mild to moderate pain, such as headache, dental pain, and arthritis. • Vertigo
These drugs have anti-inflammatory and analgesic effects. Salicylates • Tinnitus
are tightly bound to serum proteins after oral absorption, and only a • Dolor de cabeza
small percentage of the concentration of salicylate in blood is • Pérdida visual
unbound or free. • Náuseas

Estudios con animales (Chinchilla) Pérdida de la audición

• Entrar rápidamente en la perilinfa • 20% de pérdida de alta frecuencia con dosificación crónica
• Elevación de los umbrales ABR de alta frecuencia (~ 30 dB) después de • Una muesca de 4 kHz
450 mg / kg ip153,154 • Puntuación de discriminación del habla <30%
• Efectos cocleares • Puede ser reversible170 o permanente si la pérdida de audición en las
• Cambios en el flujo sanguíneo frecuencias del habla171
• Rigidez alterada de la membrana lateral de los COH155
• Efectos sobre la prestina en los CAC156
Estudios con animales

• Conejillo de indias: aumento de la pérdida auditiva al aumentar las

Mecanismos de producción de acúfenos
concentraciones en sangre172
• conejillos de indias- aumento de la actividad espontánea de las neuronas • Chinchilla: elevación del umbral reversible de 20 dB de ABR después de la
del colículo inferior157 aplicación sistémica o de ventana redonda.173
• Ratas • Las ratas mostraron tinnitus conductual después del tratamiento con quinina
• Activación de los receptores NMDA en la cóclea158 bloqueada por nimodipina, un bloqueador de los canales de calcio.174 Sin embargo,
• Aumento de la prestina en las AOE y aumento del umbral de la nimodipina sí alteró el umbral de elevación del potencial de acción del
DPOAEs159,160 compuesto observado después de la quinina.175
• Daño a las neuronas de los ganglios espirales in vivo161 e in vitro162
La cloroquina es un fármaco de aminoquinolina relacionado químicamente con la
quinina que se utilizó inicialmente para tratar la malaria. También se usa para tratar la
Pérdida auditiva en humanos
artritis reumatoide y otras enfermedades del tejido conectivo. La cloroquina también
• Nivel en sangre de 20 a 50 mg / dL pérdidas auditivas de 30 dB163 parece ser ototóxica, pero solo se han informado unos pocos casos. La ototoxicidad
• Nivel en sangre de 11 mg / dL, la pérdida de audición fue de 12 dB164 puede ser reversible si se detecta precozmente mediante una audiometría de respuesta
• Sitio coclear de la lesión en la prueba165 evocada auditiva del tronco encefálico seguida de la interrupción del tratamiento y la
administración de esteroides y expansores plasmáticos.176,177
Los estudios del hueso temporal de animales y humanos con pérdida Un estudio de 5 años sobre la prevalencia de ototoxicidad en el Hospital
auditiva no demostraron daños significativos en la cóclea.166 o ganglios Universitario de la Universidad de Benin en la ciudad de Benin, Nigeria, informó
espirales.167 que la quinina y la cloroquina representaron más del 25% de los casos.178
Los estudios epidemiológicos de hombres y mujeres que ingieren de La hidroxicloroquina también es un compuesto de quinolina que
forma crónica acetaminofén, aspirina o ibuprofeno han demostrado se usa para tratar la artritis reumatoide y el lupus. Rara vez causa
algunos resultados interesantes. ototoxicidad, aunque se informó que causó SNHL reversible en un
Se encontró que los hombres que usaban regularmente medicamentos adulto con artritis reumatoide después de 5 meses de tratamiento.179
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), acetaminofén o aspirina dos o más veces por Se informó SNHL permanente en dos adultos con lupus
semana tenían un mayor riesgo de pérdida auditiva que aquellos que no lo hacían, y se eritematoso180 y en una niña de 7 años tras 2 años de tratamiento
encontró que los hombres que usaban aspirina regularmente tenían 12 % más por hemosiderosis pulmonar idiopática.181
probabilidades de tener pérdida auditiva. Se informó que los hombres menores de 50
años que usaban aspirina con frecuencia tenían un 33% más de probabilidades de ERITROMICINA Y ANTIBIÓTICOS
tener pérdida auditiva.
MACRÓLIDOS RELACIONADOS
Aquellos que tomaban AINE de forma regular tenían un 61% más de probabilidades de
tener una audición reducida, y aquellos que usaban acetaminofeno de forma regular tenían un
Eritromicina
99% más de probabilidades de desarrollar una pérdida de audición que los hombres más
jóvenes de la misma edad que no eran usuarios habituales.168 • Introducido en la década de 1950
Se informó de un estudio prospectivo de mujeres que usaban estos • Tratamiento de diversas infecciones, incluida la neumonía Legionella
medicamentos. El uso de ibuprofeno y acetaminofén durante 2 o más días a la pneumophila
semana se asoció con un mayor riesgo de pérdida auditiva autoinformada, pero • Detectado desde el principio para detectar una posible ototoxicidad, pero solo pruebas
el uso de aspirina no. El riesgo relativo multivariante de pérdida auditiva vestibulares
ajustado por edad entre las usuarias de ibuprofeno aumentó con el aumento del • Se presume que no es ototóxico
número de días por semana de uso. Para el acetaminofén, el riesgo relativo de • Primer caso de ototoxicidad en pacientes notificado en 1973182
pérdida auditiva alcanzó su punto máximo entre 4 y 5 días por semana de • Se informaron muchos casos de SNHL bilateral después de la administración
ingestión. No se observó relación entre el uso de otros AINE y la pérdida de intravenosa u oral
audición. Comparativamente, menos mujeres informaron el uso de estos otros • La mayoría eran personas de edad avanzada y tenían enfermedades hepáticas o renales.

AINE en este estudio; por lo que el tamaño de la muestra puede haber carecido • Eritromicina en dosis altas para la enfermedad del legionario
de la potencia suficiente para detectar una asociación entre el uso de estos otros
AINE y la pérdida de audición.169
Síntomas ototóxicos
• Acúfenos "soplos"
QUININA Y FÁRMACOS AFINES
• Pérdida de la audición

La quinina es un fármaco alcaloide que se usa para tratar la malaria y los calambres en las • Vértigo
piernas, y la quinina también está presente en las bebidas tónicas. • Confusión
 Capítulo 157 Ototoxicidad vestibular y auditiva 2379

• Miedo • Pruebas más frecuentes en pacientes jóvenes con ferritina sérica

• Trastornos psiquiátricos183 normal. 157
• Cambios visuales • Pruebas más frecuentes en pacientes con pérdida auditiva197
• Habla arrastrada • DPOAE puede ser más sensible198
• Sensación de haber sido drogado184
Índice terapéutico
La mayoría de los casos de pérdida auditiva y tinnitus han sido transitorios, y la
recuperación de la audición normal suele ocurrir entre 1 y 2 semanas después de • Puede ayudar a evitar la ototoxicidad
suspender la eritromicina.185 Sin embargo, se ha informado de pérdida permanente de • Dosis diaria de deferoxamina (mg / kg) / nivel de ferritina sérica (ng / ml)
la audición a causa de los antibióticos macrólidos (consulte las secciones siguientes).186 • 0.025 considerado seguro197
• Nivel de ferritina superior a 2000 ng / ml dosis <50 mg / kg seguro215
Se ha informado pérdida de audición por eritromicina en pacientes con
trasplante de hígado o riñón, y la incidencia de pérdida de audición en estos
Vancomicina
pacientes parece estar relacionada con la dosis; Se observó pérdida de audición
en el 16% de los pacientes que recibieron 2 g al día, pero aumentó al 53% en los • Antibiótico glucopéptido potencialmente ototóxico
pacientes tratados con 4 g al día. Se produjo una reversión completa de la • Infecciones resistentes a la meticilina causadas por Staphylococcus aureus,
pérdida auditiva después de la modificación de la terapia.187 S. epidermidis
Las interacciones entre eritromicina y ciclosporina pueden haber causado • Endocarditis enterocócica en pacientes con alergia a la penicilina
pérdida de audición.188 • Colitis pseudomembranosa (Clostridium difficile)
• Mala absorción oral199
• Modelos farmacocinéticos multicompartimentales por vía intravenosa200,201
Directrices para la prevención de la ototoxicidad por eritromicina
• Por vía intratecal para la meningitis bacteriana; puede causar SNHL
1. Se deben obtener audiogramas previos al tratamiento en pacientes de edad severa202
avanzada y en pacientes con insuficiencia hepática o renal. • Vida media más prolongada en pacientes de edad avanzada201 y en bebés
2. Se debe tener precaución al combinar eritromicina con otros prematuros203
fármacos potencialmente ototóxicos.
3. Si la creatinina sérica es superior a 180 mol / L, la dosis La vancomicina administrada a mujeres embarazadas no pareció causar pérdida de
diaria de eritromicina no debe ser superior a 1,5 g.189 audición en sus bebés que fueron evaluados después del nacimiento.204
En un examen de audición de recién nacidos a gran escala, la vancomicina no se
Otros macrólidos azitromicina y claritromicina han reportado ototoxicidad en asoció con fallas en ABR automatizado.205 La ototoxicidad asociada a la
algunos casos.190 La pérdida auditiva puede recuperarse o no.191 vancomicina parece ser poco común en pacientes de todas las edades.206
Dos publicaciones recientes que tratan del riesgo de ototoxicidad por particularmente si no se administra con otro fármaco ototóxico.207
macrólidos llegaron a conclusiones opuestas. El primero fue un estudio de casos
y controles anidado retrospectivo de una base de datos de declaraciones de
Estudios con animales
propiedades saludables. Se encontró una asociación significativa entre la SNHL y
el uso de macrólidos. Sin embargo, se encontró un riesgo similar para los • Dosis casi letales no ototóxicas en conejillos de indias
antibióticos no tóxicos. Los autores concluyeron que no parecía haber un mayor • Ototoxicidad potenciada por gentamicina208
riesgo de SNHL en pacientes tratados con antibióticos macrólidos.192
Sin embargo, estos autores no incluyeron pacientes> 60 años. Se ha demostrado
Ototoxicidad por radiación
que los pacientes de edad avanzada tienen riesgo de ototoxicidad por
macrólidos (ver antes mencionado). La radioterapia se usa con frecuencia para tratar tumores cerebrales, tumores
El segundo artículo pareció tener criterios más sólidos. Los autores llevaron a cabo del ángulo pontocerebeloso y cáncer de cabeza y cuello. Cuando la cóclea está
una revisión sistemática de la literatura y recopilaron 78 casos de SHL confirmado dentro del campo de radiación, existe el riesgo de desarrollar pérdida auditiva
audiométricamente después de la terapia con macrólidos por vía oral o intravenosa. La neurosensorial.209
SNHL fue irreversible en seis casos y podría ocurrir después de solo 2 a 3 días de
exposición al fármaco. La SNHL fue reversible después de suspender los macrólidos en
Hipoacusia neurosensorial
70 casos. En dos casos, el cese de los macrólidos junto con la administración de
esteroides orales restauró la audición.186 • Altas frecuencias (27% a 95%)210
Se encontró que los conejillos de Indias tratados con azitromicina o un • Frecuencias del habla (0% a 85%)210
fármaco relacionado, claritromicina, tenían una alteración reversible de las • Dosis coclear mínima 45 Gy210,211 hasta 60 Gy212
TEOAE.193 Se desconocen los mecanismos de ototoxicidad de estos • Progresivo con el tiempo210,211 (Cuadro 157.4)
antibióticos macrólidos.

Progresión de SNHL
DEFEROXAMINA
• SNHL: efecto tardío de la RT que probablemente empeora con el tiempo
• Quelante de hierro utilizado para tratar la sobrecarga de hierro en pacientes con trastornos
• Se recomienda un seguimiento audiológico a largo plazo durante al menos 10 años
sanguíneos que requieren numerosas transfusiones.
después de la RT208
• SNHL
• El 38% de los niños con beta-talasemia desarrollaron SNHL de alta
frecuencia.194
• El 36% de los adultos con talasemia tenían SNHL de alta frecuencia.195 CUADRO 157.4 Incidencia de la hipoacusia neurosensorial (HNS)
• El 27% de los pacientes de 7 a 25 años tenían TEOAE anormales después de la radioterapia
• El 33% tenía DPOAE anormales196
Tumor Incidencia de SNHL Referencia
• Los audiogramas pueden mejorar después de suspender temporalmente el tratamiento.
Nasofaríngeo 50% 236
carcinoma
Monitoreo audiométrico Parótida 53% 237
Tumor cerebral pediátrico 14% 208
• Cada 6 meses en pacientes asintomáticos Tumor cerebral pediátrico 17% (54 Gy), 23% (59,4 Gy) 238
• 6 kHz la frecuencia más afectada196