República bolivariana de Venezuela
Ministerio del poder popular para la educación-Universitaria
Universidad Nacional Experimental “Francisco de Miranda”
Área: ciencias de la salud-Medicina
Extensión-Barinas
Progestinas, Antiprogestinas y
moduladores de receptores de
in Space Exploration
progesterona
Dra. Helen Rivero Br. Gabriela Rojas
Farmacología II 31813414
Barinas, Marzo del 2026
historia
Originalmente, en 1933, Corner y Allen aislaron una hormona del cuerpo lúteo de cerdas y la
llamaron progestina. Al año siguiente, varios grupos europeos aislaron, de manera independiente,
el compuesto cristalino y lo llamaron luteoesterona, sin conocer el nombre anterior.
Esta diferencia en la nomenclatura se resolvió en 1935, en un jardín de Londres, en una fiesta
organizada por sir Henry Dale, quien persuadió a todos los participantes sobre el uso del nombre de
progesterona. Dos avances importantes superaron las dificultades iniciales y el costo de obtener
progesterona a partir de fuentes animales.
in Space Exploration
El primero fue la síntesis de la El segundo fue la síntesis de compuestos 19-nor, las
progesterona por Russel Marker, a primeras progestinas activas por vía oral, a principios de la
partir del producto vegetal diosgenina, década de 1950 por Carl Djerassi, quien sintetizó
en la década de 1940, que proporcionó noretindrona en Syntex y Frank Colton, quien sintetizó el
un producto relativamente económico isómero noretinodrel en Searle. Estos avances condujeron al
y altamente, puro. desarrollo de anticonceptivos orales eficaces.
PROGESTINA
Los progestágenos son hormonas (naturales o sintéticas) que actúan como la progesterona, regulando
el ciclo menstrual y el embarazo. Las progestinas son formas sintéticas (artificiales) de progestágenos
Los progestágenos naturales, la progesterona y sus metabolitos, son sustancias
capaces de transformar un endometrio estrogénico en un estado secretor. El
desarrollo de los progestágenos sintéticos (también denominados progestinas) ha
sido estimulado para obtener moléculas con menor efecto androgénico.
La síntesis de progesterona ocurre en grandes
ciclo
cantidades en la fase postovulatoria (10 veces
menstrual más que la fase folicular) en el cuerpo lúteo
normal bajo la acción de la LH.
PROGESTINA
Si se produce embarazo, su producción se mantiene
inicio de un gracias a la gonadotropina coriónica (hCG) hasta que
embarazo las células trofoblásticas empiezan a utilizar el
colesterol que extraen de las LDL.
En el SNC se sintetizan esteroides relacionados con la
progesterona (neuroesteroides) que guardan
dentro del independencia funcional respecto a los esteroides
cerebro sintetizados por las gónadas
Química
Los compuestos con actividades biológicas similares a las de la progesterona se denominan
progestinas, agentes progestacionales, progestágenos, progestores, gestágenos.
La progesterona contiene un esqueleto de 21 átomos
de carbono con la misma base estructural de cuatro
anillos que los restantes esteroides. El efecto
progestacional depende del grupo cetona en posición
C3 y una doble unión entre C4 y C5. Algunos
compuestos con actividad progestacional carecen de
los carbonos en posición 19, 20 o 21. De ellos es
importante la estructura 19-nor, que es la base de la
mayor parte de los gestágenos de uso clínico.
Química
DERIVADOS DE LA 17-OH-PROGESTERONA
Algestona
Acetatos de medroxiprogesterona
Megestrol
Clormadinona
Ciproterona.
MEGESTROL
ALGESTONA
ACETATOS DE MEDROXIPROGESTERONA
CLORMADINONA
CIPROTERONA
Química
DERIVADOS DE 19-NORTESTOSTERONA:
Serie de estrano y compuestos
relacionados en la serie de gonano.
DE PRIMERA GENERACIÓN
Noretindrona, noretinodrel. di-acetato de etinodiol y linestrenol: tienen, principalmente,
efectos progestacionales, aunque no están totalmente exentos de efectos androgénicos. Están
en desuso como anticonceptivos orales.
DE SEGUNDA GENERACIÓN
Levonorgestrel y Norgestrel: son gestágenos más potentes pero con acciones similares a los
anteriores
DE TERCERA GENERACIÓN
Desogestrel, gestodeno y norgestimato: son los progestágenos más potentes, y poseen una
actividad androgénica muy débil o nula
DE CUARTA GENERACIÓN
Dienogest (derivado 19-nortestosterona), nomegestrol (derivado de 19-nor-progresterona) y
drospirenona (derivado de espironolactona), sin efecto androgénico y parcialmente
antiandrogénicos. La drospirenona presenta actividad antimineralo-corticoide.
DE PRIMERA GENERACIÓN
LINESTRENOL
NORETINDRONA NORETINODREL
DE SEGUNDA GENERACIÓN NORGESTREL
LEVONORGESTREL
DE TERCERA GENERACIÓN
GESTODENO NORGESTIMATO
DESOGESTREL
DE CUARTA GENERACIÓN
DIENOGEST
NOMEGESTROL DROSPIRENONA
Biosíntesis y secreción
La progesterona es secretada por el ovario principalmente por el cuerpo lúteo,
durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La LH que actúa a través de su receptor
acoplado a proteína G, estimula la secreción de progesterona durante el ciclo normal.
Después de la fertilización, el trofoblasto segrega hCG en la circulación materna, que luego estimula
el receptor de LH para mantener el cuerpo lúteo y la producción de progesterona.
Durante el segundo o tercer mes de embarazo, la placenta en desarrollo comienza a secretar
estrógeno y progesterona, en colaboración con las glándulas suprarrenales fetales y, a partir de
entonces, el cuerpo lúteo no es esencial para la gestación continua.
El estrógeno y la progesterona continúan siendo secretados, en
grandes cantidades por la placenta, hasta el momento del parto.
Acciones fisiológicas
Las dos isoformas del receptor de progesterona (PR-A y PR-B) tienen similar capacidad de
unión al ADN pero distinta actividad funcional.
El PR-A parece esencial para la fertilidad, la
ovulación y la receptividad uterina y media el
desarrollo proliferativo en el endometrio
estrogénico.
El PR-B media el desarrollo y la diferenciación
de la glándula mamaria. Los progestágenos
conocidos actúan sobre ambas isoformas.
Acciones neuroendocrinas
Tracto reproductivo
La progesterona disminuye la proliferación endometrial, impulsada por
estrógenos y conduce al desarrollo de un endometrio secretor, y la disminución
abrupta de la progesterona, al final del ciclo, es el principal determinante del
inicio de la menstruación.
La progesterona también influye en las glándulas endocervicales y la abundante
secreción acuosa de las estructuras estimuladas por estrógenos, se cambia a un
material viscoso, escaso.
Como se señaló anteriormente, éstos y otros efectos de las progestinas
disminuyen la penetración del cuello uterino por los espermatozoides.
Tracto reproductivo
La maduración del epitelio vaginal humano inducida por los estrógenos, se
modifica hacia la condición del embarazo, por la acción de la progesterona, un
cambio que se puede detectar en las alteraciones citológicas del frotis vaginal.
La progesterona es importante para el mantenimiento del embarazo. La
progesterona suprime la menstruación y la contractilidad uterina.
Los gestágenos modulan la liberación de gonadotropinas hipofisarias,
disminuyendo la frecuencia y aumentando la amplitud de los pulsos de
liberación de LH.
En concentraciones elevadas, suprimen la liberación de LH y, en consecuencia, la
ovulación. Este efecto es potenciado por los estrógenos, lo que explica su asociación
en los preparados anticonceptivos.
Glándula mamaria.
El desarrollo de la glándula mamaria requiere tanto estrógeno como progesterona.
Durante el embarazo y en menor grado durante la fase lútea del ciclo, la
progesterona, actuando con estrógenos, produce una proliferación de los acinos
de la glándula mamaria.
Hacia el final del embarazo, los acinos se llenan de
secreciones y la vasculatura de la glándula aumenta
notablemente, sin embargo, sólo después que los niveles de
estrógeno y progesterona disminuyen en el parto, es que
comienza la lactancia.
Glándula mamaria.
Durante el ciclo menstrual normal, la actividad mitótica en el epitelio mamario es
muy baja en la fase folicular y luego alcanza su punto máximo en la fase lútea.
Es importante destacar que la progesterona puede ser responsable
del aumento del riesgo de cáncer de mama, asociado con el uso de
estrógeno y progestina en mujeres posmenopáusicas, aunque no se
han realizado estudios controlados con progestina únicamente
sistema nervioso central
Durante un ciclo menstrual normal, puede observarse un aumento en la temperatura del cuerpo
basal de alrededor 0.6 °C (1 °F) a mitad del ciclo, esto se correlaciona con la ovulación.
La progesterona también aumenta la respuesta ventilatoria de los centros
respiratorios al dióxido de carbono y reduce el CO2 arterial y alveolar en la
fase lútea del ciclo menstrual y durante el embarazo.
La progesterona también puede tener acciones depresivas e hipnóticas en el
sistema nervioso central, posiblemente debido a informes de somnolencia
después de la administración de la hormona.
Este efecto adverso potencial puede ser eliminado dando
preparaciones de progesterona a la hora de acostarse, lo que incluso
puede ayudar a algunos pacientes a dormir.
Efectos metabólicos
La propia progesterona aumenta los niveles de insulina basal y eleva la insulina después de
la ingestión de carbohidratos, pero normalmente no altera la tolerancia a la glucosa.
Sin embargo, la administración a largo plazo de progestinas más
potentes, como el norgestrel, puede disminuir la tolerancia a la glucosa.
La progesterona estimula la actividad de la lipoproteína
lipasa y parece mejorar la deposición de grasa.
Se ha informado que la progesterona, y análogos como el MPA, aumentan la
LDL y no producen efectos o reducen modestamente los niveles séricos de HDL.
Efectos metabólicos
El acetato de medroxiprogesterona disminuye el aumento favorable de HDL, causado por los
estrógenos conjugados durante el reemplazo hormonal posmenopáusico, pero no afecta de forma
significativa el efecto beneficioso de los estrógenos para disminuir la LDL.
Por el contrario, la progesterona micronizada no altera notoriamente los efectos
beneficiosos de los estrógenos en los perfiles de HDL o LDL, el derivado de
espironolactona, drospirenona, puede en realidad tener efectos ventajosos sobre el
sistema cardiovascular debido a sus actividades antiandrogénicas y
antimineralocorticoides.
La progesterona también puede disminuir los efectos de la aldosterona en el tubo
renal y causar una disminución en la reabsorción de sodio, que puede aumentar la
secreción de mineralocorticoides en la corteza suprarrenal.
Acciones cardiovasculares
Los progestágenos tienen un efecto constrictor directo sobre la pared
arterial y aumentan la distensibilidad y la capacitancia de las venas,
pudiendo antagonizar la acción dilatadora de los estrógenos y aumentar el
riesgo de vasoespasmo en el lugar de la lesión endotelial.
También pueden alterar la hemostasia. Así, la progesterona, el etonogestrel,
el gestodeno y el acetato de medroxiprogesterona, por su débil acción
glucocorticoide, pueden aumentar la expresión de receptores de la trombina
Potenciando su efecto procoagulante; el levonorgestrel aumenta la agregación
plaquetaria y la disposición del sistema intrínseco de la coagulación, pero
también la actividad fibrinolítica
Efectos antitumorales
La acción antitumoral de los gestágenos, sobre todo en tumores dependientes de estrógeno,
puede ser debida a los efectos antiestrogénicos
Producidos por la estimulación de la actividad de la 17B-hidroxiesteroide-des-deshidrogenasa,
que convierte el estradiol en estrona (muy poco activo) y a una acción directa sobre las células
cancerosas.
Indicaciones terapéuticas
La indicación más frecuente de los Su utilización asociada a los estrógenos se justifica porque:
progestágenos es como a) sus efectos son potenciados por los estrógenos, ya que
anticonceptivo, en monoterapia o en aumentan los receptores para la progesterona y análogos
terapia combinada con estrógenos y b) el uso de la asociación permite reducir la dosis de ambos
y la toxicidad en tratamientos crónicos
en la THS junto con estrógenos.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes cuando los
progestágenos se utilizan en monoterapia son la
disminución del tiempo y volumen del sangrado
menstrual, que puede llegar a producir amenorrea,
alteraciones de los lípidos y de la agregación plaquetaria,
disminución de la libido y, en ocasiones, depresión.
Mecanismo de acción
Un solo gen codifica dos isoformas de PR, PR-A y PR-B. En PR-A no se identifican los primeros 164
aminoácidos N-terminales de PR-B; esto ocurre debido al uso de dos promotores distintos en el gen
PR dependientes de estrógenos.
Tanto PR-A como PR-B tienen dominios
de transactivación AF-1 y AF-2, pero el Dado que los dominios de unión al ligando de las dos
PR-B es más largo y también contiene un isoformas de PR son idénticos, no hay diferencia en la
AF-3 adicional que contribuye a su unión del ligando. En ausencia de ligando, el PR está
actividad celular y de promotor específico.
presente en forma primaria en el núcleo, en un estado
monomérico inactivo unido a HSP90, HSP70 y p59.
Cuando los receptores se unen a la progesterona, los HSP se disocian,
los receptores se fosforilan y a continuación, forman dímeros
(homodímeros y heterodímeros) que se unen con alta selectividad a
los PRE ubicados en genes blanco.
Mecanismo de acción
La activación transcripcional por PR se produce
Las actividades biológicas de PR-A y PR-B
principalmente mediante el reclutamiento de
son distintas y dependen del gen blanco.
coactivadores tales como SRC-1, NcoA-1 o NcoA-2.
En la mayoría de las células, PR-B media las actividades estimulantes de la
progesterona; PR-A inhibe fuertemente esta acción de PR-B y también es un
inhibidor transcripcional de otros receptores de esteroides.
Las ratas hembra con PR-A bloqueado genéticamente son
Los datos actuales sugieren que los
infértiles; tienen alteración de la ovulación y decidualización
coactivadores y correpresores
e implantación defectuosas.
interactúan, de forma diferencial, con
PR-A y PR-B, y esto puede explicar, al los estudios de bloqueo génico sugirieron que PR-B es en
menos en parte, las actividades gran parte responsable de la mediación de los efectos
diferenciales de las dos isoformas. hormonales en la glándula mamaria
ADME
La progesterona experimenta un rápido metabolismo de primer paso, pero las preparaciones en
dosis altas de progesterona micronizada están disponibles para uso oral.
La progesterona también está disponible en una solución inyectable de
aceite, como un gel vaginal; como un DIU de liberación lenta para la
anticoncepción, y como un inserto vaginal para la tecnología de
reproducción asistida.
Algunos de los progestágenos son profármacos,
como el desogestrel, que requiere ser
Los ésteres como el MPA están disponibles para
transformado en 3-ceto desogestrel
la administración intramuscular, y el acetato de
(etonogestrel): y el norgestimato, que también
MPA y megestrol se pueden usar por vía oral.
debe ser metabolizado a compuestos activos,
entre ellos levonorgestrel.
ADME
Los implantes y las preparaciones de
Los esteroides 19-nor tienen una buena actividad oral
porque el sustituyente metilo en C17 disminuye
depósito de progesteronas sintéticas
significativamente el metabolismo hepático. están disponibles en muchos países para
su liberación durante lapsos muy largos
En el plasma, la progesterona está
unida a la albúmina y a la globulina
fijadora de corticosteroides, pero no
está unida de manera apreciable a la
SHBG.
Los compuestos 19-nor, como la noretindrona,
el norgestrel y el desogestrel, se unen a la
SHBG y la albúmina, y los ésteres como el MPA
se unen principalmente a la albúmina.
ADME
La t1/2 de eliminación de la progesterona es de aproximadamente 5 minutos, y la
hormona se metaboliza principalmente en el hígado a metabolitos hidroxilados y sus
conjugados de sulfato y glucurónido, que se eliminan por via renal.
Las progestinas sintéticas tienen vidas medias mucho más
largas (p. ej., ∼7 h para noretindrona, 16 h para norgestrel, 12 h
para gestodeno y 24 h para MPA)
Se cree que el metabolismo de las progestinas sintéticas es
principalmente hepático y la eliminación se realiza por lo general a
través de la orina, como conjugados y diversos metabolitos polares.
Antiprogestinas y moduladores de
receptores de progesterona
Son moléculas que se oponen a la acción de los progestágenos.
Se ha propuesto el término de moduladores de receptor de progesterona (MRP) para
describir los efectos biológicos de ligandos de receptores de progesterona, de acuerdo con la
terminología utilizada para los estrógenos
El primer informe de una antiprogestina,o mifepristona, apareció
en 1981; este medicamento está disponible para la interrupción
del embarazo.
Antiprogestinas y moduladores de
receptores de progesterona
En 2010, la FDA aprobó el acetato de ulipristal, un agonista
parcial de los receptores de progesterona, para la
anticoncepción de emergencia.
Las antiprogestinas también tienen otras aplicaciones potenciales, que incluyen
la prevención de la concepción; la inducción del parto y el tratamiento de los
leiomiomas uterinos, la endometriosis, los meningiomas y el cáncer de mama
Mifepristona
La mifepristona es un derivado de la 19-norprogestina que contiene un
Química sustituyente dimetilaminofenol en la posición 11β. Compite de manera
efectiva tanto con la progesterona como con los glucocorticoides por la
unión a sus respectivos receptores.
La mifepristona se considera un PRM debido a su actividad
dependiente del contexto. al igual que la gestrinona
Otra antiprogestina estudiada con amplitud es la
onapristona, que es similar en estructura a la Los PRM más selectivos, como el
mifepristona, al igual que la lilopristona pero contiene
asoprisnil, se están estudiando
un sustituyente metilo en la orientación 13α en lugar
experimentalmente.
de 13β.
Mifepristona
Efectos farmacológicos
La mifepristona actúa principalmente como un antagonista del receptor competitivo para
ambos PR, aunque puede tener cierta actividad agonista en ciertos contextos.
Por el contrario, la onapristona
parece ser un antagonista puro de la
Cuando se administra en las primeras progesterona.
etapas del embarazo, la mifepristona
causa la degradación decidual por su
acción de bloqueo de los vasos Esto, a su vez, causa una disminución
sanguíneos uterinos, lo que conduce a en la secreción de progesterona del
cuerpo lúteo, lo que acentúa aún más la
la separación del blastocisto,
degradación decidual.
disminuyendo la producción de hCG.
Mifepristona
Efectos farmacológicos
La disminución de la progesterona endógena, junto con el bloqueo de los PR en el útero,
aumenta los niveles de PG uterina y sensibiliza el miometrio en sus acciones contráctiles.
La mifepristona también causa ablandamiento cervical, lo que facilita la
expulsión del blastocisto desprendido.
La mifepristona puede retrasar o prevenir la ovulación, dependiendo del momento
y la forma de administración. Estos efectos se deben, en gran medida, a acciones
sobre el hipotálamo y la hipófisis en lugar de los ovarios, aunque los mecanismos
no están aún claros.
Si se administra durante uno o varios días en la fase lútea media a tardía, la
mifepristona dificulta el desarrollo de un endometrio secretor y produce
menstruación.
Mifepristona
Efectos farmacológicos
La mifepristona también se une a los receptores de glucocorticoides y andrógenos y ejerce
acciones antiglucocorticoides y antiandrógenas.
Un efecto predominante en humanos es el bloqueo de la inhibición de retroalimentación
por cortisol de la secreción de la hormona adrenocorticotrópica de la hipófisis
lo que aumenta tanto la corticotropina como los niveles de esteroides
adrenales en el plasma.
De hecho, dada su alta afinidad por el receptor de glucocorticoides, altas dosis
de mifepristona pueden producir insuficiencia suprarrenal.
Mifepristona
La mifepristona se utiliza para la inducción del aborto
Usos terapéuticos médico durante el primer trimestre del embarazo.
La mifepristona, en combinación con misoprostol u otras PG, está disponible
para la interrupción del embarazo en su comienzo.
Cuando la mifepristona se usa para producir un aborto con medicamentos, se
administra una PG 48 horas después de la antiprogestina para aumentar aún más las
contracciones del miometrio y garantizar la expulsión del blastocisto desprendido.
La mifepristona y otros MRP se han ensayado, con buen resultado, en el tratamiento
del leiomioma, la endometriosis y también como anticonceptivo administrado en
ciclos de 3-4 meses para evitar posibles efectos sobre el endometrio (engrosamiento
endometrial). También se estudian en el tratamiento del cáncer de mama.
Mifepristona
A La mifepristona es activa por vía oral, con buena biodisponibilidad.
D
Los niveles plasmáticos máximos ocurren al cabo de varias horas y el medicamento es
eliminado poco a poco, con una t1/2 en plasma de 20-40 h. En el plasma, está unida a la
glucoproteína ácida α1, que se atribuye a la prolongada t1/2 del fármaco.
M Los metabolitos son principalmente los productos mono y didemetilados (que se cree
que tienen actividad farmacológica) formados por acción del CYP3A4. El medicamento
sufre metabolismo hepático y circulación enterohepática.
E Los productos metabólicos se pueden hallar, de forma predominante, en las heces
Mifepristona
efectoS adversoS
El efecto adverso más grave es el sangrado vaginal, que con mayor frecuencia dura
de 8 a 17 días, pero es muy poco frecuente (0.1% de los pacientes) que alcance
niveles de gravedad como para requerir transfusión sanguínea.
Dolor abdominal y
calambres uterinos,
náuseas, vómitos, diarreas,
anorexia y fatiga
Mifepristona
posología
Se administra una sola dosis por vía oral (600 mg), seguida de una prostaglandina
(dinoprostona, misoprostol) al cabo de 48 horas por vía oral o vaginal, para
aumentar las contracciones uterinas y estimular la expulsión.
Ulipristal
Química
El ulipristal, un derivado de la 19-norprogesterona funciona como
un modulador selectivo del receptor de progesterona que actúa
como un agonista parcial en PR. A diferencia de la mifepristona,
el ulipristal parece ser un antagonista relativamente débil de los
glucocorticoides.
Se une con alta afinidad a sus receptores produciendo efectos
antagonistas y agonista parcial. Presenta mínima afinidad por los
receptores androgénicos y carece de esta afinidad para los receptores
estrogénicos, glucocorticoides y mineralocorticoides.
Ulipristal
Efectos farmacológicos
En dosis altas, el ulipristal tiene efectos antiproliferativos en el útero, sin embargo, sus
acciones más relevantes hasta la fecha involucran su capacidad para inhibir la ovulación.
Probablemente las acciones antiovulatorias de ulipristal ocurren debido a la regulación de la
progesterona en diferentes niveles, incluyendo la inhibición de la liberación de LH, a través del eje
hipotálamo-hipofisiario y la inhibición de la ruptura folicular inducida por la LH dentro del ovario.
El ulipristal puede bloquear la ruptura ovárica en
El ulipristal también puede bloquear la
el momento del aumento de LH o justo después,
implantación endometrial del óvulo
confirmando que al menos algunos de sus efectos
fertilizado, aunque no está claro si esto
ocurren directamente en el ovario.
contribuye a sus efectos como anticonceptivo
de emergencia.
Ulipristal
Usos terapéuticos
El acetato de ulipristal se utiliza como anticonceptivo de urgencia (30 mg) dentro de las 120
horas posteriores al coito sin protección.
Los estudios que compararon el ulipristal con el levonorgestrel (anticoncepción de emergencia sólo
con progesterona) demuestran que el ulipristal es al menos igual de efectivo cuando se toma hasta 72
horas después de una relación sexual sin protección.
Además, el ulipristal permanece efectivo hasta 120 h (5 días) después del acto sexual, lo
que hace de este fármaco un anticonceptivo de emergencia más versátil que el
levonorgestrel, que no funciona mucho más allá de las 72 h después del coito sin
protección.
Ulipristal
efectoS adversoS
Dolor de cabeza autolimitado y un
poco de dolor abdominal.
POSOLOGIA
Está indicado en dosis de 5 mg/día durante 3 meses en el tratamiento
preoperatorio (de los síntomas moderados y graves) del mioma uterino en mujer
adulta en edad reproductiva. Reduce el sangrado debido al fibroma y disminuye
su tamaño
Ulipristal
MUCHAS GRACIAS