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Leucemia linfoblástica aguda del niño

y el adolescente
C. Halfon-Domenech

Resumen: La leucemia aguda (LA) representa la primera causa de cáncer en el niño y el adolescente. Al
contrario que en el adulto, la leucemia del niño es aguda y se desarrolla principalmente a expensas de
la estirpe linfoide (80%), mayoritariamente B. Aunque se han descrito algunos factores predisponentes,
la leucemia linfoblástica aguda (LLA) afecta, en más del 90% de los casos, a niños anteriormente sanos.
Los síntomas clínicos pueden resultar de la infiltración tumoral medular o extramedular, pero también
de la insuficiencia de producción de las otras estirpes hematopoyéticas. Ante un cuadro clínico sugestivo,
debe realizarse con urgencia un hemograma con frotis sanguíneo. Sin embargo, hay que tener en cuenta
que la ausencia de blastos en la fórmula leucocítica sanguínea no descarta el diagnóstico. El tratamiento
debe realizarse en un medio especializado, donde se hace el diagnóstico mediante la realización de un
mielograma con examen citológico. También se efectúan otros exámenes, como la realización de una
inmunofenotipificación, un índice de ácido desoxirribonucleico (ADN), citogenética y biología molecular.
Gracias a estos criterios clínico-biológicos, el niño se estratifica en un grupo de tratamiento, en el que
la evaluación de la enfermedad residual mínima representa el principal factor pronóstico. El niño se
somete después a tratamientos quimioterapéuticos continuos durante 2 años, que le permiten obtener
una supervivencia global del 85-90%.
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Palabras clave: Leucemia linfoblástica aguda del niño; Cáncer del niño; Quimioterapia;
Enfermedad residual mínima

Plan la utilización de protocolos terapéuticos apropiados y adaptados a

los factores pronósticos permite curar el 85-90% de las leucemias
■ Introducción 1 linfoblásticas agudas (LLA).
■
La LLA es una proliferación clonal desarrollada a partir de una o
Epidemiología 1
varias células hematopoyéticas de la estirpe linfoide, bloqueadas
Generalidades 1
en un estadio más o menos precoz de su diferenciación, secunda-
Factores de predisposición a la leucemia 2
riamente a la aparición de diversos acontecimientos oncogénicos.
Factores medioambientales 2
■ Diagnóstico 2
Positivo 2
Diagnóstico diferencial 5  Epidemiología
■ Factores pronósticos de la leucemia linfoblástica aguda 6
Relacionados con el paciente 6 Generalidades
Relacionados con la enfermedad 6
Relacionados con el tratamiento 6 El fallecimiento por cáncer es la primera causa de mortalidad
de origen no accidental en el niño mayor de 1 año. Por ejemplo
■ Tratamiento 6 en Francia, se registran 1.800 cánceres al año en el niño, inclui-
Preparación 6 das todas las causas. Con alrededor de 500 nuevos casos al año en
Leucemia linfoblástica aguda 6 Francia, la LA representa la primera causa de cáncer del niño y el
Cuidados de soporte 7 adolescente [1, 2] . Al contrario de lo que se observa en el adulto,
■ Pronóstico 7 en el niño la LLA es mucho más frecuente (80-85%) que la leu-
■ Secuelas 8 cemia mieloide aguda (LMA). La LLA B representa la causa más
frecuente de LLA en el niño, con un 80% de las leucemias. En los
países desarrollados, se observa un pico de incidencia de la LLA
B, llamada «común», entre los 2-5 años, lo cual indica probable-
 Introducción mente una etiología particular en este grupo de edad. La LLA T,
por su parte, se observa en su mayoría en adolescentes o preado-
La leucemia aguda (LA) representa el cáncer más frecuente en lescentes y es más frecuente en el varón, con una proporción por
el niño y el adolescente menor de 15 años. Los factores pronós- sexos de 1,2:1 [1] .
ticos de la enfermedad integran criterios clínicos y biológicos, a Se han propuesto diferentes factores genéticos o medioambien-
los que se asocian criterios terapéuticos (respuesta precoz al trata- tales para explicar la aparición de la LLA. Sin embargo, en más del
miento), que permiten optimizar el tratamiento. En la actualidad, 90% de los casos, no se encuentra ningún factor de riesgo.

EMC - Pediatría 1
Volume 56 > n◦ 1 > marzo 2021
[Link]
E – 4-080-D-10  Leucemia linfoblástica aguda del niño y el adolescente

Factores de predisposición a la leucemia unas semanas antes del diagnóstico. La sintomatología, variable y
a menudo disociada, resulta de la insuficiencia medular y la infil-
Los niños que sufren una trisomía 21 tienen un riesgo de desa- tración tumoral. Puede asociar los siguientes elementos (Fig. 1).
rrollar una LA 10-20 veces superior al de la población general,
tanto linfoblástica como mieloblástica. Aunque los mecanismos Signos sistémicos
de leucemogénesis en esta enfermedad todavía no están eluci- Alteración del estado general, fiebre y anorexia frecuente sin
dados en la actualidad, parece que JAK2 y el factor similar al adelgazamiento.
receptor de citocina 2 (CRLF2, cytokine receptor like factor 2) podrían
desempeñar un papel importante [3] . Dolores óseos
Las familias que tienen una anomalía constitucional del gen Se deben a la infiltración tumoral medular. Predominan en los
supresor de tumor p53, o síndrome de Li-Fraumeni, experimentan miembros inferiores y es de localización e intensidad variables.
también una mayor incidencia de leucemias, en especial de LLA El dolor también puede despertar al niño (carácter nocturno) y
hipodiploides [4] . migrar a diferentes huesos. A veces, es invalidante y puede llegar
Los niños que presentan una rasopatía (anomalías de la vía a imitar una fractura. El cuadro raramente es agudo: aplastamiento
RAS), como un síndrome de Noonan o una neurofibromatosis vertebral, por ejemplo.
de tipo 1, también tienen un riesgo más elevado de desarrollar
leucemias, con mucha frecuencia hiperdiploides [5] . Síndrome tumoral hematopoyético extramedular
Un 1% de los pacientes que presentan una LLA tienen una muta-
Los síndromes son:
ción constitucional de ETS variant transcription factor 6 (ETV6)
• hepatomegalia;
(pérdida de función del gen). Estos pacientes, habitualmente
• esplenomegalia;
seguidos por una trombocitopenia moderada, tienen un mayor
• adenopatías superficiales, indoloras, móviles y firmes;
riesgo de transformación leucémica asociada a una edad más ele-
• adenopatías profundas de localización mediastínica (LLA T),
vada (10,2 años) y de forma hiperdiploide en el 60% de los casos [6] .
que se revelan clínicamente por manifestaciones respiratorias o
Finalmente, el 0,9% de los niños que padecen una LLA presen-
por un síndrome de la cava superior. Estas adenopatías también
tan una mutación constitucional del gen IKZF con penetrancia
pueden ser asintomáticas. Las adenopatías profundas también
variable [7] .
pueden ser de localización abdominal, observadas en una eco-
Las afecciones que comportan anomalías de la reparación del
grafía abdominal, o ser compresivas.
ácido desoxirribonucleico (ADN), como la anemia de Fanconi,
o alteraciones del ciclo celular, como el síndrome de Bloom o
Síndrome aplásico
la ataxia-telangiectasia, se acompañan también de un porcentaje
elevado de leucemias, con mayor frecuencia mieloides, o linfo- Los síndromes son:
mas. Otras afecciones hematológicas constitucionales presentan • síndrome anémico con astenia, taquicardia, palidez progresiva-
un mayor riesgo de desarrollar una LA, como algunas afecciones mente creciente e incluso disnea de esfuerzo. Esta anemia, de
del sistema inmunitario (síndrome de Shwachman, síndrome de instauración progresiva, con mucha frecuencia se tolera bien;
Wiskott-Aldrich) o bien también anomalías de la estirpe eritrocí- • síndrome hemorrágico, a menudo limitado a una púrpura pete-
tica, como una enfermedad de Blackfan-Diamond [8, 9] . quial y equimótica, raramente a hemorragias de las mucosas;
• síndrome infeccioso, que puede tener relación con una fiebre
aislada, una infección otorrinolaringológica (ORL), una neumo-
Factores medioambientales patía e incluso una septicemia inaugural.
Radiaciones Síndrome de leucostasis
Se ha observado el papel deletéreo de las radiaciones ionizan- Un síndrome de leucostasis asociado a una leucocitosis muy
tes en los supervivientes de la explosión atómica de Japón, en importante (>100 G/l en la LMA; >400 G/l en la LLA) puede com-
1945, con un pico de incidencia 8 años después de la explo- portar:
sión. Por ejemplo, los niños ya tratados por un primer cáncer con • leucostasis pulmonar: dificultad respiratoria, hipoxia, aspecto
radioterapia pueden desarrollar una leucemia secundaria, en espe- de neumopatía alveolointersticial en la radiografía pulmonar;
cial mieloblástica. En lo referente a las radiaciones ionizantes, no • leucostasis cerebral: trastornos de la consciencia, convulsiones,
existe actualmente ningún argumento para asociar la exposición ataxia, nistagmo y trastornos sensoriales. La complicación más
a los campos magnéticos a un mayor riesgo de LLA. temible es la hemorragia intracerebral;
• raramente, priapismo.
Factores químicos
Coagulación intravascular diseminada
Los factores químicos se han incriminado, sobre todo, en la
aparición de LA en el adulto, pero nunca se han confirmado en Es más frecuente en la LLA T y la LMA 3 y 5.
el niño. El papel favorecedor del tabaco nunca se ha demostrado
formalmente. Se había evocado el papel de los pesticidas y los Afectaciones extrahematológicas inaugurales
champús antipiojos, sin confirmación posterior. Son:
• una invasión neuromeníngea: localización «santuario» en la
Factores infecciosos LLA, que puede asociar signos meníngeos clásicos, una pará-
lisis de los pares craneales, un aumento de peso anormal y,
No se ha podido incriminar ningún factor infeccioso específico mucho más raramente, una compresión medular (localización
conocido en la aparición de la LLA del niño hasta el momento. que debe precisarse mediante una resonancia magnética [RM])
Sin embargo, una estimulación precoz del sistema inmunitario y que impone un tratamiento urgente. La afectación meníngea
parecería tener un efecto más bien protector [10] . también puede ser más discreta y manifestarse simplemente por
una ralentización psicomotora. Por lo tanto, es fundamental un
examen neurológico completo;
 Diagnóstico • una infiltración testicular: otra localización «santuario» en el
varón, que se manifiesta por un aumento de volumen y una
Positivo induración del testículo, de manera indolora. La afectación ová-
rica es más rara;
Clínica • una infiltración renal, a menudo asintomática o detectada por
Las manifestaciones clínicas de la LA del niño tienen relación, una ecografía o un examen biológico;
por una parte, con la proliferación de células blásticas y, por otra • raras afectaciones cutáneas (infiltración de la dermis), más fre-
parte, con la disminución de producción de las células medula- cuentes en el lactante, a veces reveladoras, y gingivales (más
res normales. Los síntomas aparecen generalmente de unos días a frecuentes en la LMA).

2 EMC - Pediatría
 Leucemia linfoblástica aguda del niño y el adolescente  E – 4-080-D-10

Síndrome de Dolor Síndrome tumoral: Síndrome aplásico: AEG Afectaciones

leucostasis: óseo ADP anemia CID extrahematológicas
cerebral HPM leucopenia Lisis SNC testículos
pulmonar EPM trombocitopenia

NFS

Mielograma
LLA
Citología
+ Inmunofenotipificación
+ Índice de ADN
+ Citogenética
LMA
+ Biología molecular

Otros análisis sanguíneos: Radiografía pulmonar: Punción lumbar:

ionograma completo ¿mediastino grande? ¿invasión?
ácido úrico
pruebas de coagulación
grupo sanguíneo + Rhesus
pruebas hepáticas

Tratamiento adaptado a las características clínicas, biológicas y respuesta

terapéutica de la leucemia

Figura 1. Árbol de decisiones. Presentación clínica de una leucemia linfoblástica aguda en el momento del tratamiento. ADP: adenopatías; HPM: hepa-
tomegalia; EPM: esplenomegalia; AEG: alteración del estado general; CID: coagulación intravascular diseminada; SNC: sistema nervioso central; ADN: ácido
desoxirribonucleico; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMA: leucemia mieloide aguda.

Estudio biológico nales, se han sintetizado numerosas moléculas que reconocen los
diferentes epítopos de los antígenos de las células hematopoyé-
Hemograma
ticas («clúster de diferenciación [CD]»). Sin embargo, la mayoría
El hemograma es patológico en el momento del diagnóstico en de los antígenos no son específicos de una estirpe y, por ello, es
la gran mayoría de los casos y puede asociar: necesario recurrir a un panel de anticuerpos para clasificar las LLA
• anemia normocrómica, normocítica y arregenerativa; en LLA T (CD3+ citoplasmático, CD1a, CD7+ y CD5+ o CD2+ ) o
• trombocitopenia; LLA de la estirpe B (CD22+ , CD19+ , CD79a+ , CD10+ ). El análisis de
• leucocitosis variable, normal, elevada o baja; los marcadores se realiza por citometría de flujo. Para que se con-
• un porcentaje de blastos variable, incluso ausente en las formas sidere positivo, un marcador inmunológico debe estar presente
leucopénicas. en al menos un 20% de las células blásticas en caso de un mar-
Se habla de forma muy hiperleucocítica más allá de 100 G/l cador de superficie y en un 10% de las células para un marcador
(elemento pronóstico en la LLA de la estirpe B). El hemograma citoplásmico (Fig. 3) (Cuadro 1) [13] .
raramente es normal o se ve afectada una sola estirpe celular;
Índice de ácido desoxirribonucleico. El índice de ADN,
el mielograma está indicado sistemáticamente si se piensa en el
determinado por citometría de flujo, permite obtener informa-
diagnóstico de LA.
ción útil sobre la ploidía de la célula, sobre todo cuando el análisis
citogenético es un fracaso (10% de los casos). No obstante, esta téc-
Mielograma nica no permite detectar las anomalías de estructura. El índice de
El mielograma permite confirmar el diagnóstico de LA. Se rea- ADN permite diferenciar las células hipodiploides (<45 cromoso-
liza en la cresta ilíaca posterior o anterior, con óxido nitroso, mas), observadas en menos del 5% de los pacientes; la diploidía
después de una premedicación que asocia un parche anestésico (46 cromosomas), observada en el 40% de los pacientes, y la
local, un ansiolítico y un analgésico de nivel 3. El mielograma hiperdiploidía (>47 cromosomas), en alrededor del 50% de los
también puede realizarse con anestesia general o con ketamina. pacientes [14] .
Comprende diferentes tomas de muestra que permiten confirmar Citogenética. El análisis citogenético, al igual que el análi-
el diagnóstico de LA y caracterizar mejor la enfermedad con los sis molecular, completa la caracterización de las diferentes LA. Se
datos indispensables del inmunofenotipo, el cariotipo y los aná- distinguen anomalías:
lisis de biología molecular. • de número: la hiperdiploidía superior a 53 cromosomas se
Citología y citoquímica. El frotis medular permite confir- observa en el 25% de los casos de LLA de la estirpe B [15] , mientras
mar la infiltración por un número importante de células blásticas que la hipodiploidía es muy rara y se asocia a un mal pronós-
(>25%). tico [16] ;
El estudio citoquímico también es importante para distinguir la • de estructura. Las reordenaciones consisten esencialmente en
LLA de la LMA. La reacción de las mieloperoxidasas es positiva en deleciones, translocaciones e inversiones, que pueden dar lugar,
la LMA, mientras que es negativa en la LLA (Fig. 2) [11, 12] . por distintos mecanismos, a la transformación y posterior pro-
Inmunofenotipificación. El estudio inmunofenotípico per- liferación de las células hematopoyéticas. Entre las anomalías
mite diferenciar los subtipos de LLA: los de la estirpe B y los de más frecuentes de la estirpe B, conviene recordar principal-
la estirpe T. Después del desarrollo de los anticuerpos monoclo- mente [17] :

EMC - Pediatría 3
E – 4-080-D-10  Leucemia linfoblástica aguda del niño y el adolescente

Linfocito
Blastos

Blastos

A B
Figura 2.
A. Células blásticas.
B. Células linfoblásticas frente a linfocitos normales.
1023

granuloso
1023

R3
Gearslos
blastos
ESTRUCTURA

= 3%
ESTRUCTURA

R1 Blastos = 85%
linfocitos

R2
Linfos = 12%
0

100 101 102 103 104

FL3-H CD45 PerCP
0

10
104

0 1023
TAMAÑO

104
103
103

LLA CD10+CD19+
103
TDT CYTO-FITC

cyCD79a+CD45+=99%
CD79a cyto-PE
102
102

cyTdT+CD45+=99%
102

CD19a+CD45+=99%
101

101

101
100

100

100 101 102 103 104

100

100 101 102 103 104

FL3-H CD45 PerCP
FL3-H CD45 PerCP 100 101 102 103 104
CD45 PerCP-Cy5.5
104
104
104

103
103
103
MPO-cito FITC

CD13-cito PE

CD10 FITC

CD10+CD45+=99%
102
102
102

cyCD13+CD45+=0
cyMPO+CD45+=0
101
101
101

100
100
100

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
100 101 102 103 104
FL3-H CD45 PerCP FL3-H CD45 PerCP FL3-H CD45 PerCP

Figura 3. Inmunofenotipificación de una leucemia linfoblástica aguda B común.

◦ la t(12;21) (p13;q22), la más frecuente en la LLA de la estirpe sis baja y un inmunofenotipo común o pre-B. La detección
B, en la que los genes RUNX1 (TEL) y ETV6 (AML1) están de esta translocación, no visible en un cariotipo «clásico»,
implicados en el 30% de los casos. Los niños portadores de requiere la realización de una hibridación in situ fluores-
estas translocaciones con mucha frecuencia tienen 2-5 años cente (FISH) específica, efectuada de manera sistemática
en el momento del diagnóstico, presentan una leucocito- (Fig. 4),

4 EMC - Pediatría
 Leucemia linfoblástica aguda del niño y el adolescente  E – 4-080-D-10

Cuadro 1.
Clasificación inmunológica de las leucemias agudas del niño.
Subtipo de LLA Perfil de expresión antigénica Frecuencia
+ + + – –
LLA pro-B CD19 , CD22 , CD79a , CD10 , cIg 5-10%
LLA B común CD19+ , CD22+ , CD79a+ , CD10+ , cIg– 55-65%
LLA pre-B CD19+ , CD22+ , CD79a+ , CD10+– , cIgm+ 20-25%
LLA B madura («Burkitt») CD19+ , CD22+ , CD79a+ , CD10+ , sIgl+ 2-3%
LLA T CD19– , CD7+ , CD5+ , CD10+ , cCD3+ , CD2+ 13-15%
LMA CD13+ , CD33+ , CD117, CDw65, anti-MPO

LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; cIg: inmunoglobulina citoplásmica; sIg: inmunoglobulina de superficie; cCD3: CD3 citoplásmico.

12 12
t(12;21)
12

21
21
21
21

t(12;21) 12

A Sonda TEL-AML1 (VYSIS) Sonda TEL-AML1 (VYSIS) B

Figura 4.
A. Presencia de una translocación t(12;21) (TEL/AML1) por técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) en un pacientes con una leucemia linfoblástica
aguda B.
B. Ausencia de translocación t(12;21) (TEL/AML1) por técnica de FISH en un paciente «sano».

◦ la t(4;11) (q21;q23) y las otras reordenaciones que implican a Pruebas de imagen

la región 11q23, especialmente frecuentes en la leucemia del Se realiza una radiografía pulmonar de urgencia para buscar un
lactante. El gen MLL está implicado en esta translocación, ensanchamiento del mediastino, muy a menudo sinónimo de LLA
◦ la t(9;22) (q34;q11), que implica a los genes BCR y ABL T, que representa una urgencia terapéutica.
(que codifican una proteína con actividad de tirosina-cinasa También se realizan:
aumentada) se observa en el 3-5% de las LLA B. • una ecografía abdominal en busca de una posible infiltración
Biología molecular. El análisis molecular de las remodela- renal, sospechada clínicamente, o ante la ausencia de una diu-
ciones de los cromosomas (translocaciones, fusiones, etc.) de las resis satisfactoria con hiperhidratación y diuréticos;
células linfoblásticas ha permitido identificar numerosos genes, • una ecografía cardíaca antes de utilizar sustancias cardiotóxicas
transcritos, que se han implicado en la transformación maligna (antraciclinas).
y algunos de los cuales pueden ser pronósticos, como IKZF [18] .
Por otra parte, la biología molecular permite realizar el segui- Punción lumbar
miento de la enfermedad residual. Esta enfermedad residual se
analiza mediante el estudio de la reordenación de los genes que Puede poner de manifiesto una afectación meníngea, definida
codifican las cadenas de inmunoglobulinas o del receptor T, espe- por la existencia de más de 5 leucocitos/mm3 con presencia de
cífico de la población clonal. La enfermedad residual mínima blastos, sea cual sea su concentración. Aparecen problemas de
(ERM) se define como la cantidad de células leucémicas que per- interpretación cuando existen blastos con una cifra de leucocitos
sisten en el organismo y no detectadas por las técnicas habituales. inferior a 5/mm3 o si la punción lumbar (PL) es hemorrágica. Los
La rapidez de desaparición de las células leucémicas es un fac- protocolos de tratamiento tienen en cuenta estos datos para adap-
tor pronóstico importante [19] ; la ERM puede estudiarse también tar el tratamiento al riesgo de recaída meníngea posterior. Por lo
por inmunofenotipificación después de la definición del fenotipo tanto, el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) es indispensa-
leucémico [20] . ble para el diagnóstico, pero se difiere en las situaciones en las que
resulta peligroso: forma hiperleucocítica (riesgo teórico de conta-
minación meníngea), forma con ensanchamiento del mediastino
Otros exámenes sanguíneos (riesgo de apnea) y trombocitopenia o CID importantes (riesgo
Cuando se establece el diagnóstico de LA, deben realizarse otros hemorrágico).
exámenes biológicos, algunos de forma urgente, como: El diagnóstico de descubrimiento de una LLA se resume en la
• un ionograma sanguíneo completo con determinación de la Figura 1.
potasemia, la calcemia y la fosfatemia; creatininemia, uremia y
determinación del ácido úrico en busca de un síndrome de lisis,
que representa una urgencia terapéutica;
Diagnóstico diferencial
• un estudio de la hemostasia en busca de una coagulación El diagnóstico de LA se sospecha fácilmente cuando se asocian
intravascular diseminada (CID), que también constituye una varios signos clínicos y biológicos. A veces, resulta más difícil en
urgencia terapéutica. las formas paucisintomáticas:
También deben realizarse al inicio del tratamiento: • el dolor óseo y articular puede hacer sospechar una artritis cró-
• un grupo sanguíneo (dos determinaciones) con búsqueda de nica juvenil cuando el hemograma es normal. Se efectúa un
anticuerpos irregulares; mielograma ante la menor duda antes de iniciar una corticote-
• una determinación de la lactato-deshidrogenasa (LDH); rapia;
• un estudio hepático; • un cuadro de pancitopenia aislada: el mielograma diferencia
• serologías víricas (virus de Epstein-Barr [VEB], citomegalovirus entre una leucemia, una aplasia medular (idiopática o constitu-
[CMV], herpes, virus de la varicela-zóster [VVZ]). cional) y una mielodisplasia. Una anemia aislada arregenerativa

EMC - Pediatría 5
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Cuadro 2.
Principales factores de mal pronóstico en la leucemia linfoblástica aguda del niño.
Relacionados con el paciente Relacionados con la enfermedad Relacionados con el tratamiento
Edad: <1 año, >10 años Leucocitosis >50 G/l Mala respuesta en la prefase (8 días)
Hipodiploidía Quimioterapia: ausencia de remisión
t(4;11), t(9;22) después de inducción
Enfermedad residual mínima elevada

induce a pensar en una eritroblastopenia (vírica por parvovirus Relacionados con el tratamiento
B19 o constitucional);
• algunas infecciones víricas responsables de síndrome mononu- El tratamiento es el principal factor pronóstico.
cleósico (VEB, CMV) pueden comportar síndromes tumorales La respuesta inicial al tratamiento permite valorar la rapidez
(hepatoesplenomegalia [HEM], adenopatías [ADP]). En los casos del decrecimiento de la blastosis, y la aparición de una remisión
difíciles, el mielograma puede ser útil para el diagnóstico; completa al final de la inducción es uno de los factores esenciales.
• la leishmaniosis visceral también puede imitar una LA, con fie- La evaluación de la enfermedad residual después del trata-
bre elevada, alteración del estado general, esplenomegalia y miento de inducción (1 mes) y de consolidación (2,5 meses) es
cuadro de pancitopenia. En este caso, el mielograma permite importante para la evaluación del pronóstico de la LLA (Cuadro
la visualización de las leishmanias; 2) [19, 20] .
• otras afecciones malignas pueden ser responsables de invasión
medular, como el neuroblastoma metastásico, cuyas células sue-
len agruparse en roseta en el mielograma y cuyas características
 Tratamiento
inmunofenotípicas son muy diferentes. Preparación
El tratamiento de la LA debe iniciarse tanto más rápidamente
 Factores pronósticos después de la confirmación del diagnóstico cuanto que la masa
tumoral es importante, a la vez que se controlan las posibles per-
de la leucemia linfoblástica aguda turbaciones metabólicas (síndrome de lisis), los trastornos de la
hemostasia o los trastornos debidos a la leucostasis en caso de
Relacionados con el paciente leucocitosis importante. Este tratamiento inicial debe iniciarse en
una unidad especializada, después de la comunicación del diag-
Edad en el momento del diagnóstico nóstico realizada a los dos progenitores (o representantes legales)
Es un criterio que se encuentra en todos los estudios, con un del niño enfermo.
buen pronóstico para los niños de 1-9 años. Los niños menores Los trastornos metabólicos dependen principalmente del pro-
de 1 año tienen un pronóstico desfavorable debido, con mucha blema de lisis blástica secundaria al inicio del tratamiento
frecuencia, a una reordenación del gen MLL (región 11q23). Los (corticoterapia) o de aparición espontánea.
adolescentes y los adultos jóvenes entre 15-25 años tienen clási-
camente un pronóstico más desfavorable que los niños pequeños. Síndrome de lisis
Esto se explica, por una parte, por la presencia de anomalías Expone a una insuficiencia renal con elevación de la creatinine-
genéticas de tipo B-others, que se acompañan casi siempre de mia e hiperuricemia (precipitación masiva del ácido úrico liberado
una enfermedad menos quimiosensible. Por otra parte, estos ado- por las células blásticas en los riñones), hiperpotasemia, hiperfos-
lescentes y adultos jóvenes tienen una peor tolerabilidad a la fatemia e hipocalcemia. El riesgo es la evolución hacia la oliguria
quimioterapia, que les produce más toxicidad y efectos indesea- y después la anuria. La prevención de estas complicaciones, que
bles, y obliga a espaciar los tratamientos e incluso a disminuir las puede terminar con depuración extrarrenal, es fundamental y se
dosis de los tratamientos [21] . basa en la hiperhidratación con mantenimiento de la diuresis,
favorecida por la administración de furosemida si es necesario, así
Sexo como en la administración de un uricolítico (rasburicasa) antes
Ya no se considera un factor pronóstico. del inicio de la quimioterapia. La vigilancia regular de la diuresis
y del ionograma sanguíneo es esencial (Fig. 5) [24] .

Relacionados con la enfermedad Trastornos de la hemostasia

Leucocitosis en el momento del diagnóstico Los trastornos de la hemostasia, como la CID, son más frecuen-
tes en la LLA T, en especial en las formas hiperleucocíticas. Asocian
Es un factor pronóstico independiente. La leucocitosis inicial signos hemorrágicos cutáneos y mucosos, o hemorragias profun-
superior a 50 G/l se considera desfavorable en la LLA B. das, a una trombocitopenia y una disminución del fibrinógeno.
Deben tratarse mediante transfusiones plaquetarias fraccionadas
Inmunofenotipo en las 24 horas e incluso con plasma fresco congelado (discutido),
Ya no es realmente un factor pronóstico debido a la intensifica- pero, sobre todo, mediante el inicio del tratamiento de urgencia.
ción de ciertos grupos de tratamiento, como el de la LLA T.
Leucostasis
Anomalías cariotípicas Puede traducirse por trastornos neurológicos, una dificultad res-
Las anomalías de las células blásticas de la LLA B tienen un gran piratoria o un priapismo. La leucostasis se previene habitualmente
valor pronóstico: con las medidas preventivas habituales y se evitan las transfusio-
• muy buen pronóstico de las formas hiperdiploides con más de nes de concentrados globulares mientras persista la leucocitosis.
53 cromosomas o con una t(12,21) [15, 17] ;
• mal pronóstico para la hipodiploidía [16] , las translocacio- Leucemia linfoblástica aguda
nes t(9,22) (reordenación BCR/ABL, «cromosoma Filadelfia») y
t(4,11) (reordenación del gen MLL) [22] . El tratamiento, esencialmente quimioterapéutico, se adminis-
En la LLA T, un estudio reciente ha observado un mejor pro- tra por vía oral, por vía intravenosa y por vía intratecal. Comporta
nóstico a largo plazo en los pacientes que presentan perfiles de una fase de inducción, que pretende obtener una remisión com-
mutaciones oncogénicas en los genes NOTCH1/FBXW7, por una pleta a la vez clínica y citológica (con una ERM inferior al umbral
parte, y RAS/PTEN, por otra parte [23] . de 10−3 /10−4 según el grupo de tratamiento al que pertenezca el

6 EMC - Pediatría
 Leucemia linfoblástica aguda del niño y el adolescente  E – 4-080-D-10

Medidas preventivas:
Terapia con corticosteroides
Linfomas malignos no Hodgkin
Identificación de pacientes con Quimioterapia
Leucemias agudas
riesgo de síndrome de lisis

HIPERHIDRATACIÓN Lisis
± diuréticos Celular
masiva
MONITORIZACIÓN CLÍNICA
(Diuresis/PA/ECG)

MONITORIZACIÓN BIOLÓGICA Ácidos

Electrólitos
(K/F/Ca/ác. úrico/creat.) nucleicos

RASBURICASA
Hiperpotasemia Trastornos del ritmo cardíaco
Ácido úrico
Hiperfosfatemia Fallecimiento
Alantoína
(excreción urinaria)

Cristales de fosfato
Hipocalcemia
de calcio

Convulsiones
Insuficiencia renal aguda Trastornos cardíacos
Creatininemia, ácido úrico Trastornos digestivos
Tetania

H I D R A T A C I Ó N
Diuréticos/Rasburicasa/ Gluconato de calcio/Alcalinización
Medidas sintomáticas:
Resinas orales/Insulina (+ glucosa)/Hemodiálisis

Figura 5. Diagrama recapitulativo del tratamiento de un síndrome de lisis. PA: presión arterial; ECG: electrocardiograma; K: potasemia; Ca: calcemia; F:
fosfatemia.

paciente) y comprende una corticoterapia a dosis elevada, aso- En caso de aplasia febril, se inicia de urgencia una antibioti-
ciada a 2-4 medicamentos de quimioterapia (según los grupos de coterapia de amplio espectro en medio hospitalario especializado
tratamiento). Después viene una fase de consolidación, seguida y después se adapta secundariamente a los datos bacteriológicos.
de intensificación. El tratamiento quimioterapéutico «intensivo» Se aseguran los soportes transfusionales mediante concentrados
dura entre 6-12 meses y va seguido de un tratamiento de mante- globulares y concentrados de plaquetas de aféresis.
nimiento, con una duración total de tratamiento de 2 años. Se pone en marcha una hospitalización a domicilio u hospita-
Las principales sustancias utilizadas, además de la corticote- laria debido a la necesidad de evitar los lugares públicos (por lo
rapia, son la vincristina, la asparaginasa, las antraciclinas, la tanto, los centros escolares), durante todo el tratamiento duro,
ciclofosfamida, la aracitina, el metotrexato y la 6-mercaptopurina. para minimizar el riesgo infeccioso.
La prevención de las recaídas meníngeas está asegurada por Finalmente, también se asegura un apoyo psicológico al niño y
inyecciones intratecales de quimioterapia a lo largo de todo el a su familia (incluidos los hermanos) durante todo el tratamiento.
tratamiento [25] .
Los pacientes que presentan una LLA B con cromosoma
Filadelfia-t(9;22) o una LLA B llamada Phi-like se benefician de  Pronóstico
la adición de un tratamiento inhibidor de la tirosina-cinasa. La
adición de este tratamiento dirigido, asociado a los tratamien- Gracias a la estratificación clínico-biológica (anteriormente
tos quimioterapéuticos convencionales, ha permitido una clara citada) de los pacientes que presentan una LLA desde el inicio
mejora del pronóstico de estos pacientes [26, 27] . del tratamiento y a la adaptación de los tratamientos en función
Sólo las formas de LLA especialmente refractarias (ausencia de de la evaluación de la ERM, la supervivencia global a los 5 años
remisión o ERM elevada) o las formas con hipodiploidía presentan es actualmente del 85-90% [25] . Sin embargo, el 10-15% de los
una indicación de alotrasplante de células madre hematopoyéti- pacientes presentan recaídas y tendrán que someterse a intensi-
cas en primera remisión completa (<5% de los casos). ficaciones terapéuticas del tipo del alotrasplante de médula ósea.
Los pacientes menores de 1 año, así como los adolescentes y los
adultos jóvenes (15-25 años), también tienen un peor pronóstico
Cuidados de soporte y soportan bastante mal la intensificación quimioterapéutica, que
produce numerosas toxicidades.
Los cuidados de soporte son indispensables para prevenir y tra- Para estos pacientes, se han desarrollado nuevos tratamientos
tar las complicaciones (esencialmente infecciosas) que presentan dirigidos (inmunoterapia). Entre estos últimos, conviene citar el
estos niños intensamente inmunodeprimidos. blinatumomab, un anticuerpo (Ac) monoclonal biespecífico que
Comportan la colocación de una vía venosa central para reconoce, por una parte, a la célula B leucémica con un Ac anti-
permitir la administración de quimioterapéuticos, productos san- CD19 y, por otra parte, a un linfocito T efector para destruir la
guíneos, antibióticos, etc., así como la realización de tomas de célula leucémica gracias a un Ac anti-CD3. Según estudios muy
muestra sanguíneas. Los niños reciben también una prevención recientes, este tratamiento permite obtener buenos porcentajes de
de las infecciones oportunistas (toxoplasmosis y neumocistosis) remisión en pacientes en recaída o en las formas refractarias, con
con cotrimoxazol y se someten a cuidados de la boca para prevenir poca toxicidad observada [28] . La terapia génica también está en
las mucositis. pleno auge, con la modificación genética de linfocitos T extraídos

EMC - Pediatría 7
E – 4-080-D-10  Leucemia linfoblástica aguda del niño y el adolescente

del paciente para que estos últimos puedan reconocer como diana [7] Churchman ML, Qian M, Te Kronnie G, Zhang R, Yang W, Zhang H,
a las células blásticas antes de ser reinyectadas al paciente: receptor et al. Germline genetic IKZF1 variation and predisposition to childhood
de antígeno quimérico del linfocito T (CAR T [chimeric antigen acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2018;33:937–48.
receptor T] cells) [29] . [8] Schmiegelow K, Attarbaschi A, Barzilai S, Escherich G, Frandsen TL,
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 Secuelas [9]
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cipales secuelas que pueden observarse son: adults. Leuk Lymphoma 2016;57:520–36.
• las secundarias a la corticoterapia, con aparición de estrías cutá- [10] Rudant J, Lightfoot T, Urayama KY, Petridou E, Dockerty JD, Magnani
C, et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia and indicators of early
neas. Los corticoides también pueden ser en parte responsables
immune stimulation: a Childhood Leukemia International Consortium
de osteonecrosis posteriores, en especial en los niños mayores y study. Am J Epidemiol 2015;181:549–62.
los adolescentes [25] . El crecimiento, así como la mineralización [11] Bain BJ, Clark DM, Wilkins BS. Bone Marrow Pathology. New York:
ósea, también deben vigilarse durante largo tiempo; Wiley-Blackwell; 2019.
• las secundarias a las antraciclinas, que deben controlarse siste- [12] Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau
máticamente con ecografías cardíacas cada 2-3 años, sobre todo MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization clas-
en período de crecimiento, y deben repetirse en el momento sification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:
del embarazo para asegurarse de la ausencia de aparición de 2391–405.
miocardiopatía; [13] Béné MC, Nebe T, Bettelheim P, Buldini B, Bumbea H, Kern W, et al.
• la aparición de un síndrome metabólico, con un mayor riesgo Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disor-
para los pacientes que se han sometido a un alotrasplante de ders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package
médula ósea [30] . 10. Leukemia 2011;25:567–74.
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Hyperdiploidy with 58-66 chromosomes in childhood B-acute lympho-
blastic leukemia is highly curable: 58951 CLG-EORTC results. Blood
• La LA representa la primera causa de cáncer en el niño, 2013;121:2415–23.
en el que alrededor del 80% son LLA B comunes. [16] Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, Walsh M, Zhang J, Ding L, et al.
• La LLA B tiene un pico de incidencia entre los 2-5 años. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia.
• Los síntomas resultan de la infiltración tumoral medu- Nat Genet 2013;45:242–52.
lar o extramedular, pero también de la insuficiencia de [17] Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl
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producción de las otras estirpes hematopoyéticas. [18] Clappier E, Grardel N, Bakkus M, Rapion J, De Moerloose B, Kastner
• La ausencia de blastos en el frotis sanguíneo inicial no P, et al. IKZF1 deletion is an independent prognostic marker in child-
descarta el diagnóstico. hood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, and distinguishes
• El mielograma permite hacer formalmente el diagnós- patients benefiting from pulses during maintenance therapy: results of the
tico y caracterizar mejor la leucemia del niño con los datos EORTC Children’s Leukemia Group study 58951. Leukemia 2015;29:
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indispensables del inmunofenotipo, el cariotipo y los aná- [19] Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, Schrauder A, Panzer-Grümayer R,
lisis de biología molecular. Möricke A, et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic
• La enfermedad residual mínima, evaluada durante el factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lympho-
tratamiento, representa el principal factor pronóstico. blastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000
• La tasa de supervivencia global a los 5 años es actual- study. Blood 2010;115:3206–14.
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8 EMC - Pediatría
 Leucemia linfoblástica aguda del niño y el adolescente  E – 4-080-D-10

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C. Halfon-Domenech, MD, PhD, Maître de conférence des Universités, praticien hospitalier ([Link]-domenech@[Link]).
Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique, Hospices civils de Lyon, Université Claude-Bernard Lyon 1, 1, place Joseph-Renaut, 69008 Lyon, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Halfon-Domenech C. Leucemia linfoblástica aguda del niño y el adolescente.
EMC - Pediatría 2021;56(1):1-9 [Artículo E – 4-080-D-10].

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