DENGUE

BQCA. NATALIA AQUINO

INMUNOLOGÍA II
 INTRODUCCIÓN

▪ El Dengue es una enfermedad

viral emergente causada por el
virus del dengue (DENV 1–4),
perteneciente a la familia
Flaviviridae, transmitido por el
mosquito Aedes aegypti
 IMPORTANCIA EN EL LABORATORIO

▪ Alta prevalencia en Latinoamérica

▪ Diagnóstico oportuno
▪ Diferenciación entre infección primaria
y secundaria
 ESPECTRO CLÍNICO DEL DENGUE

▪ 80% son asintomáticos

▪ 25 – 35 % son sintomáticos
▪ 10 – 20 % se hospitalizan
▪ 1 – 2 % dengue severo
▪ < 1 % muertos
EVALUACIÓN Y TRIAJE
 CLASIFCACIÓN

▪ Dengue sin signos de alarma: se puede

realizar un diagnóstico presuntivo de
infección por dengue en el lugar de
residencia o viaje a un área endémica, más
fiebre y dos de los criterios de la Figura 3.

▪ Dengue con signos de alarma: incluye la

infección por dengue como se definió
anteriormente, además de cualquiera de los
criterios de la Figura 3.

▪ Dengue grave: incluye la infección por dengue

como se definió antes, además, al menos,
uno de los criterios que se detallan en la
Figura 3.
Figura 3. Clasificación de dengue, Organización Mundial de la Salud, 2009.
 FASES DEL DENGUE

➢Después del período de incubación de

4 a 10 días, la enfermedad comienza
abruptamente y pasa por tres fases
que se detallan en la Figura 4.
 FASES DEL DENGUE

Fase febril o aguda:

➢Duración es variable (entre 3 y 6 días
en niños y de 4 a 7 días en adultos) 1
a 3 días, se asocia a la viremia, hay
una alta posibilidad de transmisión si
la persona es picada por un mosquito
vector.
➢Es frecuente detectar leucopenia con
linfocitosis relativa, trombocitopenia e
incremento de las transaminasas
 FASES DEL DENGUE

Cuando desaparece la fiebre, el

enfermo puede mejorar o empeorar.
El empeoramiento está precedido por
uno o más signos clínicos conocidos
como signos de alarma (Figura 5), ya
que anuncian la inminencia del shock.

Es fundamental controlar, de manera estricta, al paciente

durante 48 h después de la desaparición de la fiebre, que
ocurre los días 4-7 de iniciado el cuadro clínico, ya que
constituye la etapa de mayor riesgo de complicaciones: fase
crítica.
 FASES DEL DENGUE

Fase crítica (día 4 a 6):

➢La fase crítica se caracteriza por la
extravasación de plasma, que
puede llevar al shock hipovolémico
(piel fría, pulso débil, taquicardia,
hipotensión).
➢Debido a la extravasación del
plasma, el hematocrito sube, lo
que constituye un método
confiable para el monitoreo de la
fuga de plasma.
 FASES DEL DENGUE

Fase de recuperación (día 7 en adelante):

➢Durante esta fase, la fuga de plasma
y la hemorragia se resuelven, los
signos vitales se estabilizan y los
líquidos acumulados se reabsorben.
➢Puede aparecer una erupción
adicional (una erupción eritematosa
confluente con pequeñas islas de piel
no afectada que, a menudo, es
pruriginosa, descrita como “islas
blancas en un mar rojo”) y durar 1-5
días (hipersensibilidad tipo III
transitoria)
 RELACIÓN ENTRE LA EVOLUCIÓN CLÍNICA,
FISIOPATOLOGÍA Y LABORATORIO

Fases clínicas del dengue:

•Fase febril (día 1 a 3)
•Fase crítica (día 4 a 6)
•Fase de convalecencia (día 7 en adelante)
Relación con parámetros:
Viremia (alta al inicio)
NS1 (positivo temprano)
IgM / IgG (respuesta inmune)
Plaquetas ↓
Hematocrito ↑ (fase crítica por fuga plasmática)
 1. FASE FEBRIL (días 1–3/4)
“Es el inicio de la enfermedad”
•Hay mucha viremia (mucho virus en sangre)
•El paciente tiene:
• Fiebre alta
• Dolor muscular
• Cefalea
Laboratorio:
NS1 positivo (marcador temprano)
• Leucocitos
•Plaquetas normales o empiezan a bajar
“El virus está en su punto máximo”

Tejo AM et al. Journal of Intensive Medicine, 2024.

 2. FASE CRÍTICA (días 4–6)
“Es la fase más peligrosa”
•La fiebre puede bajar
•Aparece:
• Fuga plasmática
• Riesgo de shock

Laboratorio:
•↓↓↓Plaquetas (trombocitopenia)
•↑Hematocrito (hemoconcentración)
“El plasma se escapa de los vasos → la sangre
queda más concentrada”

Tejo AM et al. Journal of Intensive Medicine, 2024.

. FASE DE CONVALECENCIA (días 6–10)
“El paciente empieza a recuperarse”
•Se reabsorbe el líquido
•Mejora clínica
Laboratorio:
•Plaquetas empiezan a subir
•Hematocrito se normaliza
•Aparecen anticuerpos:
• IgM (infección reciente)
• IgG (memoria inmunológica)

Tejo AM et al. Journal of Intensive Medicine, 2024.

 EL LABORATORIO EN LAS FASES CLÍNICAS

Hallazgo
Fase Día Marcador Principal
Hematológico

Febril 1–3 NS1 / RT-PCR Leucopenia

Trombocitopenia y
Crítica 4-6 NS1 / IgM (inicio) aumento de
Hematocrito

Normalización de
Recuperación >7 IgM / IgG
plaquetas
FASES CLÍNICAS DEL DENGUE RELACIONADAS A
LOS HALLAZGOS LABORATORIALES

➢ No existe una técnica de diagnóstico

ideal
➢ Se dispone de metodologías
directas e indirectas en forma
complementaria.
➢ La correcta aplicación de las
técnicas disponibles requiere
conocer la cinética de aparición de
la viremia y los anticuerpos IgM e
IgG en las infecciones por estos
agentes
FASES CLÍNICAS DEL DENGUE RELACIONADAS A
LOS HALLAZGOS LABORATORIALES
➢ Las muestras deben remitirse con la
fecha de extracción y la fecha de inicio
de los síntomas, además de la ficha
epidemiológica correspondiente.
➢ Si la primera muestra se tomó con
menos de 7 días de evolución desde el
inicio de los síntomas, se intentará
demostrar la presencia de antígenos
virales (detección de proteínas virales
no estructurales), aislar el virus
(replicación viral en cultivos celulares,
ratones o inoculación de mosquitos) o
detectar el genoma viral (reacción en
cadena de la polimerasa por
transcripción inversa convencional o en
tiempo real, RCP-TI o RCP-tr)
 EXAMENES COMPLEMENTARIOS

RECUENTO DE PLAQUETAS:
▪ Las plaquetas pueden descender progresivamente desde la etapa febril,
pero este descenso se hace más intenso en la etapa crítica.
▪ No existe una estricta correlación entre la trombocitopenia y el sangrado.
▪ Esta disminución progresiva de las plaquetas constituye una indicación
para un control repetido y estricto del paciente porque puede ser un
marcador de progresión de enfermedad.
▪ La plaquetopenia o trombocitopenia no es debida a un déficit de
producción sino a la destrucción masiva periférica, por un mecanismo
inmunomediado (anticuerpos antivirales con reacción cruzada contra las
plaquetas), de carácter transitorio, por lo cual se van a recuperar, de
manera espontánea, después de un breve período.
▪ Cuando las plaquetas comienzan a elevarse, indican que el paciente ha
comenzado a mejorar.
 POR QUÉ CAEN LAS PLAQUETAS EN LA FASE
CRITICA?

El mimetismo molecular explica por qué el sistema inmune destruye

plaquetas sanas, en la fase crítica, pero la caída es más drástica
porque coinciden tres eventos:
[Link]ón por anticuerpos de reacción cruzada (Mimetismo).
[Link] producción por el daño medular previo.
[Link] consumo debido a la inflamación endotelial sistémica.
 FISIOPATOLOGÍA DE LA TROMBOCITOPENIA EN EL
DENGUE
Fundamentación Inmunológica y
Mecanismo Fase Predominante Fisiológica
Los anticuerpos anti-NS1 presentan reacción
cruzada con antígenos de la membrana
Mimetismo Molecular plaquetaria y el endotelio. Esto provoca la
Crítica y Recuperación
(Hipersensibilidad Tipo II) opsonización y destrucción de plaquetas sanas
por el sistema retículo-endotelial (principalmente
en el bazo).

El virus infecta directamente a las células del

estroma medular y megacariocitos. Además,
Supresión de la Médula Ósea
Febril (inicial) citoquinas como el IFN-α generan un
(Mecanismo Central) microambiente inhibitorio que detiene la
producción de nuevas plaquetas (trombopoyesis).

La activación del endotelio y el daño al glucocálix

exponen moléculas de adhesión. Las plaquetas se
Consumo y Adhesión Endotelial Crítica "secuestran" en las paredes vasculares para
intentar sellar las brechas de permeabilidad,
saliendo de la circulación periférica.

La formación de inmunocomplejos (Virus-

Anticuerpo) activa la vía clásica del complemento.
Activación del Complemento Crítica Las anafilotoxinas (C3a, C5a) y el complejo de
ataque a membrana pueden lisar plaquetas o
facilitar su fagocitosis.
 EXAMENES COMPLEMENTARIOS

HEMATOCRITO:
▪ El hematocrito y el recuento de plaquetas son los exámenes de
laboratorio clínico indispensables.
▪ El resto de los exámenes complementarios deben realizarse de
acuerdo con el cuadro clínico del paciente: coagulograma,
proteínas totales, albúmina, ionograma, gasometría, urea,
creatinina y transaminasas.
▪ Los estudios por imágenes (radiografía de tórax, ecografía), son
útiles para evaluar si hay líquido libre en la cavidad abdominal o
en las serosas (pericardio, pleura), antes de que sean
clínicamente evidentes.
▪ La ecocardiografía puede servir para evaluar el derrame
pericárdico, además permite evaluar, ante la sospecha de
miocarditis.
 INMUNOPATOLOGÍA

➢El desafío de los serotipos: el punto más ➢Inmunidad homóloga

crítico es la existencia de cuatro serotipos
inmunológicamente distintos. Tras una infección se desarrollan
anticuerpos neutralizantes de por
vida contra ese serotipo específico.
➢Inmunidad heteróloga
Los anticuerpos contra un serotipo
no protegen eficazmente contra los
otros tres. De hecho, pueden ser
contraproducentes debido a un
fenómeno conocido como ADE
(Amplificación Dependiente de
Anticuerpos).
 INFECCIÓN PRIMARIA VS SECUNDARIA

▪ Desde una perspectiva de inmunología clínica, la distinción entre

una infección primaria y secundaria es fundamental para predecir
el riesgo de complicaciones, especialmente por el fenómeno de
Amplificación dependiente de anticuerpos (ADE).
FENÓMENO ADE (Amplificación Dependiente de
Anticuerpos)

▪ En una segunda infección por un serotipo diferente, los anticuerpos

preexistentes se unen al nuevo virus pero no lo neutralizan. En su
lugar, el complejo virus-anticuerpo es fagocitado más fácilmente por
los macrófagos a través de sus receptores Fc.
▪ Esto aumenta drásticamente la carga viral.
▪ Provoca activación masiva de linfocitos T de memoria y una
liberación descontrolada de mediadores inflamatorios (TNF-α, IFN-γ,
IL-2).
▪ Esta "tormenta de citoquinas" altera el endotelio vascular,
aumentando la permeabilidad y causando la extravasación de
plasma, característica del dengue grave.
Característica Infección Primaria Infección Secundaria

Mecanismo Inmune Respuesta de novo. Activación de ADE (Facilitación por Anticuerpos)

Predominante células vírgenes T y B. y "Pecado Original Antigénico".

Producción masiva y rápida de

Producción lenta de IgM seguida
Respuesta de Anticuerpos IgG de baja afinidad (reacción
de IgG de alta afinidad.
cruzada).

Detectable al 4°-5° día. Títulos Puede ser indetectable, débil o

Cinética de la IgM
altos y persistentes (2-3 meses). muy transitoria.

Aparece tarde (>10 días). Títulos Aparece tempranamente (2°-3°

Cinética de la IgG
basales bajos. día) con títulos muy elevados.

Menos sensible. Puede dar falso

Muy sensible y persistente (5-7 negativo por formación de
Marcador NS1
días). inmunocomplejos con la IgG
preexistente.
Moderada; controlada por la Muy alta y prolongada debido a la
Carga Viral (Viremia) respuesta inmune innata y replicación facilitada en
celular inicial. macrófagos.

Generalmente Dengue Clásico Mayor riesgo de Dengue Grave

Riesgo Clínico
(Fiebre del Dengue). (Choque y Hemorragias).

Respuesta inflamatoria Tormenta de citoquinas (TNF-α,

Perfil de Citoquinas
controlada. IFN-γ, IL-10) extrema.
 INTERPRETACIÓN DE LABORATORIO

➢Relación IgM/IgG: Una herramienta útil es el índice de unidades

relativas.
▪ Infección primaria IgM/IgG es >1.2
▪ Infección secundaria la relación es < 1.2
➢Falsos negativos de NS1: Es vital recordar que en pacientes con
infección previa, el NS1 puede desaparecer de la circulación en
solo 48 horas porque la IgG ya existente lo "atrapa" en complejos
inmunes, impidiendo su detección en pruebas rápidas.
 FISIOPATOLOGÍA DEL DENGUE
INICIO: INOCULACIÓN (Picadura del mosquito Aedes aegypti)

INGRESO AL HOSPEDADOR (Depósito de virus y saliva en la dermis)

PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA (Infección de Células de Langerhans y Células Dendríticas)

MIGRACIÓN LINFÁTICA (Traslado a ganglios linfáticos regionales)

VIREMIA PRIMARIA (Diseminación del virus por el torrente sanguíneo)

TROPISMO CELULAR (Infección de Monocitos, Macrófagos y Hepatocitos)

RESPUESTA INMUNE INNATA (Liberación masiva de Interferón α y β → Clínica: FASE FEBRIL (Cefalea, mialgias)

Bifurcación Crítica (Días 3 a 7)A partir de aquí, el camino depende de si hay una Infección Primaria o Secundaria:
 FISIOPATOLOGÍA DEL DENGUE

CAMINO A: Infección Primaria (Controlada) CAMINO B: Infección Secundaria (Riesgo de

Gravedad)
• Activación T y B específica → Producción de
IgM e IgG neutralizante. ▪ FENÓMENO DE ADE (Amplificación dependiente
de anticuerpos)
• Aclaramiento Viral → El virus es eliminado.
▪ MAYOR REPLICACIÓN → Carga viral
• Convalecencia → Formación de exponencialmente alta.
inmunocomplejos (Erupción cutánea
pruriginosa). ▪ TORMENTA DE CITOQUINIAS (TNF-α, IL-2, IFN-γ).
▪ DAÑO AL GLUCOCÁLIX ENDOTELIAL
▪ FUGA CAPILAR (Aumento de Permeabilidad)
• CONSECUENCIAS:
• Extravasación de Plasma → Edema, Ascitis,
Derrame pleural.
• Hemoconcentración → Elevación del Hematocrito.
• Choque Hipovolémico (Síndrome de Choque por
Dengue).
CRITERIOS DE LABORATORIO PARA LA CLASIFICACIÓN Y
LA NOTIFICACIÓN DE LOS CASOS DE DENGUE

Definición de caso clínico

▪ Caso sospechoso: Caso que cumple con la
definición clínica (signos/síntomas)
▪ Caso probable: Clínica + IgM positiva o NS1
positiva.
▪ Caso confirmado: Clínica + PCR
▪ Caso sospechoso no concluyente: Clínica +
PCR negativa o NS1 negativa o IgM negativa
en muestra con menos de los días de
evolución estipulados para cada agente.
 PROGRAMA DE CONTROL DE ARBOVIROSIS EN
PARAGUAY (MSPyBS)
En Paraguay, el control de las arbovirosis Estrategia principal: Gestión Integrada
(dengue, chikungunya, Zika) está a cargo (EGI)
del Ministerio de Salud Pública y
Bienestar Social (MSPyBS), a través de Paraguay aplica la Estrategia de Gestión
dos estructuras principales: Integrada (EGI), recomendada por la OPS.
▪ Servicio Nacional de Erradicación del Incluye 6 componentes claves:
Paludismo (SENEPA) → control vectorial
1. Saneamiento ambiental
▪ Dirección General de Vigilancia de la
Salud (DGVS) → vigilancia 2. Promoción de la salud y
epidemiológica comunicación
Estos se integran dentro del Programa 3. Vigilancia entomológica
Nacional de Enfermedades Vectoriales
4. Vigilancia epidemiológica
5. Laboratorio
6. Atención al paciente
 CÓMO FUNCIONA EN LA PRÁCTICA?

[Link] febril consulta Laboratorio

[Link] notifica como caso sospechoso Diagnóstico:
[Link] confirma (ej. dengue) • PCR
[Link] activa vigilancia • NS1
[Link] interviene: • Serología
1. bloqueo de foco
2. eliminación de criaderos Rol central en vigilancia
3. fumigación focal
[Link]ón comunitaria en la zona
Esto se llama:
respuesta rápida ante casos (control
de foco)
 ROL DEL LABORATORIO

¿Por qué el laboratorio es clave en el control de las arbovirosis y

no solo en el diagnóstico?”
• Permite vigilancia
• Detecta brotes
• Activa respuesta sanitaria
 CASOS CLÍNICOS

▪ CASO 1 Laboratorio:
Paciente de 22 años • Hemograma: leucopenia
Procedente de zona urbana
• Plaquetas: 140.000/mm³
Consulta por:
• NS1: positivo
• Fiebre de 2 días
• Cefalea intensa
• Dolor retroocular
• Mialgias
 CASOS CLÍNICOS

Preguntas
1.¿Cuál es el diagnóstico más probable?
2.¿En qué fase de la enfermedad se encuentra?
3.¿Qué importancia tiene el NS1 en este caso?
4.¿Qué acciones debe activar el sistema de salud?
 CASOS CLÍNICOS

Resolución Caso 1
1. Diagnóstico: Dengue sin signos de alarma
2. Fase: fase febril (viremia)
3. NS1 positivo: Indica infección aguda temprana (alta carga viral)
4. Acciones del programa:
• Notificación obligatoria
• Confirmación laboratorial
• Activación de vigilancia (DGVS)
• Intervención de SENEPA (bloqueo de foco)
 CASOS CLÍNICOS

CASO 2 Preguntas
Paciente de 35 años 1.¿Qué criterio indica gravedad?
Consulta por: 2.¿Qué fase fisiopatológica está
ocurriendo?
• Fiebre de 4 días
3.¿Qué mecanismo explica el
• Dolor abdominal intenso aumento del hematocrito?
• Vómitos persistentes 4.¿Cuál es la conducta clínica?
Laboratorio:
• Plaquetas: 80.000/mm³
• Hematocrito: elevado
• IgM dengue: positivo
 CASOS CLÍNICOS

CASO 2 Preguntas
RESOLUCIÓN: 1.¿Qué criterio indica gravedad?
1. Signos de alarma: Dolor abdominal, 2.¿Qué fase fisiopatológica está
Vómitos, trombocitopenia ocurriendo?
2. Fase crítica 3.¿Qué mecanismo explica el
aumento del hematocrito?
3. Fisiopatología: Aumento de la
permeabilidad vascular → fuga 4.¿Cuál es la conducta clínica?
plasmática → Hematocrito elevado:
hemoconcentración
4. Conducta: Internación, monitoreo
estricto, manejo de líquidos