TEMA 1.

INTRODUCCIÓN A LA NEUROPSICOFARMACOLOGÍA

1. ¿QUÉ ESTUDIA LA NEUROPSICOFARMACOLOGÍA?

Desde antiguo se sabía que algunas sustancias químicas naturales tenían efectos sobre la conducta y los
procesos mentales, motivo por el que muchos investigadores buscaban sustancias químicas para tratar los
trastornos psiquiátricos.

No obstante, no fue hasta el año 1952, cuando empezaron a utilizarse sustancias psicoactivas (aquellas que
actúan directamente en el cerebro) en el tratamiento de determinadas psicopatologías. Este descubrimiento
fue totalmente fortuito, como lo demuestra el descubrimiento de los antipsicóticos, Laborit, un neurocirujano
francés creía que los paciente morían durante las operaciones como consecuencia de un chock anafiláctico a la
anestesia, para prevenirlo les administró clorpromacina, un antihistamínico, pronto comprobó que los
pacientes se quedaban tranquilos e indiferentes a lo que les ocurría, por ello, los psiquiatras decidieron
administrar este compuestos a los pacientes psiquiátricos más agitados, comprobándose posteriormente, que
la clorpromacina era eficaz en el tratamiento de las psicosis.

Paralelo al uso de estas sustancias psicoactivas en clínica, en el año 1957 se fundó “The Behavioral
Pharmacology Society”, una sociedad creada por un grupo de científicos, mayoritariamente psicólogos del
aprendizaje, y cuyo principal objetivo era conocer los efectos que las sustancias psicoactivas tenían en la
conducta. Para ello, utilizaron la metodología y los fundamentos teóricos del aprendizaje en animales. Por
tanto, estos dos acontecimientos, el uso de psicofármacos en clínica y el desarrollo de una metodología
experimental en animales, dieron lugar a la construcción de una nueva disciplina científica la
“PSICOFARMACOLOGÍA”. Ésta es una disciplina donde se combinan; las sustancias psicoactivas, el cerebro y la
conducta, y desde su inicio, se constituyó como un campo de conocimiento capaz de trabajar tanto desde un
enfoque básico como aplicado. Por ello, podemos decir que la Psicofarmacología tiene un doble objetivo:
- Uno de ellos es explorar la base biológica de la conducta, utilizando las sustancias psicoactivas como
herramientas, este enfoque se conoce como Neuropsicofarmacología.
- Otro objetivo es el estudio del efecto terapéutico de distintas sustancias psicoactivas para su uso en el
tratamiento de distintos trastornos psiquiátricos, esta orientación más aplicada se conoce como
Psicofarmacología Clínica.

• PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
Es una especialidad de la Psicofarmacología y entre sus objetivos está el descubrir nuevos
psicofármacos para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos. Para la consecución de este
objetivo trabaja tanto con animales de experimentación, (estudios preclínicos), como con humanos
(estudios clínicos).
➢ ESTUDIOS PRECLÍNICOS: para llevar a cabo estos estudios se utilizan animales (pruebas in
vivo), tejidos, órganos aislados y cultivos celulares (pruebas in vitro), y tienen una duración
de 1 a 2 años. Los estudios preclínicos tienen como objetivos:
- Obtener información básica sobre la actividad farmacológica del fármaco, es
decir, su capacidad para producir efectos terapéuticos y los mecanismos por los
cuales produce dichos efectos.
- Estudiar su seguridad, para ello se realiza estudios de toxicidad con el fin de
establecer el margen terapéutico que indique cuál es la dosis necesaria para que
se presenten los efectos deseados y cuál es la dosis a la que aparecen los efectos
tóxicos. Este margen terapéutico es necesario para los estudios clínicos, donde las
dosis iniciales administradas a los humanos son más bajas que las utilizadas en los
animales.
 Para desarrollar estos objetivos se utilizan los modelos animales que presentan ciertas
ventajas frente a los estudios in vitro, ya que los resultados obtenidos con animales son
más confiables que las pruebas in vitro porque los animales reaccionan en forma similar a
los humanos, y los métodos utilizados son más sencillos que los usados en tejidos y órganos
aislados. No obstante, también existen desventajas en el uso de modelos animales tales
como; altos costes debido al mantenimiento y cuidados que éstos requieren, además los
resultados no siempre pueden ser extrapolados a los humanos.

Actualmente se busca reducir el número de animales utilizados por lo que cada vez más, se
están desarrollando modelos basados en cultivos de células, tejidos y órganos aislados. En
la actualidad a los estudios preclínicos se les intenta aplicar las 3R: Reemplazar, Reducir y
Refinar.

- Reemplazar se refiere a sustituir los modelos animales por pruebas in vitro

siempre que sea posible
- Reducir implica disminuir el número de animales utilizados en las diferentes
pruebas preclínicas mediante la creación de métodos más efectivos que necesiten
menos animales
- Refinar se refiere a utilizar técnicas más sofisticadas que provoquen menor
incomodidad al animal

Se debe recordar que los animales son seres vivos y deben ser tratados como tales
manteniéndolos en buenas condiciones y con los cuidados que requieren, libres de estrés,
angustia y dolor innecesarios, pues que esto también va provocar que los resultados
obtenidos sean confiables.

➢ ESTUDIOS CLÍNICOS: se llevan a cabo en humanos y con fármacos que han pasado
previamente por estudios preclínicos, y por tanto se sabe que tienen un margen adecuado
de seguridad. Con estos estudios se intenta conocer su eficacia, los procesos
farmacocinéticos (se hablará posteriormente sobre ellos) así como los posibles efectos
secundarios. Estos estudios se realizan en 4 fases y cada una de ellas tienen objetivos
distintos.

❖ FASE I: sus objetivos son demostrar la seguridad y tolerabilidad (averiguar la dosis

máxima tolerada), las posibles reacciones adversas del fármaco y su
farmacocinética, lo que permitirá orientar las pautas de administración (dosis y
frecuencia de administración).

Esta fase se realiza en voluntarios sanos con el fin de que ninguna patología
previa contamine los resultados del estudio. El número de participantes oscila
entre 30 y 100 sujetos, y su duración es de varios meses (entre 9 y 18 meses) En
cuanto al diseño, estos estudios pueden ser controlados o no controlados,
abiertos, simple ciego o doble ciego. Cada ensayo de fase I se suele realizar en un
solo centro, ya que el número de sujetos es pequeño y así se reduce la
variabilidad. En algunas circunstancias los estudios en fase I no se pueden realizar
en voluntarios sanos, bien por problemas éticos cuando se trata de fármacos muy
tóxicos como los antineoplásicos o antirretrovirales, o bien cuando se quiere
estudiar las características farmacocinéticas en situaciones especiales como en
pacientes con alteración de la función renal o insuficiencia hepática o en
pacientes tratados con otros fármacos que pueden producir interacciones, como
los antiepilépticos.
 ❖ FASE II: son estudios terapéuticos exploratorios y se realizan en pacientes que
padecen la patología para la que se quiere emplear el fármaco. En estos estudios
se determina la eficacia del fármaco (efecto terapéutico máximo) en la indicación
propuesta. También pretenden determinar la dosis y la pauta de tratamiento más
adecuada para esa indicación y que se utilizará en los estudios de la fase III. En la
fase II también se evalúa la seguridad y la farmacocinética en pacientes. El
número de sujetos es mayor que en la fase I, pero sigue siendo reducido, un total
de 100 a 400.

Suele tratarse de ensayos clínicos de doble-ciego, controlados con placebo y con

criterios de inclusión muy restrictivos para tener una muestra muy homogénea
que permita comprobar la eficacia con un pequeño número de pacientes. Esta
fase del desarrollo clínico suele durar de 1 a 3 años.

❖ FASE III: evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las

condiciones de uso habituales y con respecto a las alternativas terapéuticas
disponibles para la indicación estudiada. Se trata de estudios terapéuticos de
confirmación.

❖ FASE IV: se realiza después de la comercialización del fármaco para estudiar

condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas indicaciones, y la
efectividad y seguridad en la utilización clínica diaria.

La Psicofarmacología Clínica a lo largo de las últimas décadas ha conseguido desarrollar

psicofármacos cada vez más seguros, aunque no exentos de efectos secundarios. La introducción de
estos psicofármacos en el tratamiento de los trastornos mentales ha permitido una mejor calidad de
vida para los sujetos con trastornos psiquiátricos graves, ya que ha acortado el tiempo de
internamiento, permitiendo un seguimiento ambulatorio de su enfermedad. Además de las ventajas
clínicas, la introducción de los psicofármacos representó un duro golpe para el pensamiento dualista
que predominaba en el contexto de la psiquiatría teórica y, qué sin duda, estaba dificultando el
avance en la comprensión de la etiología de las enfermedades mentales.

El hecho de que la sintomatología psiquiátrica se pudiera atenuar a través de la modificación de la

bioquímica cerebral demostró definitivamente, que la mente era la manifestación conductual de la
anatomía, la fisiología y la bioquímica del cerebro y, qué por tanto, su estudio podía ser abordado
científicamente, dando lugar al estudio de la base biológica de los trastornos psiquiátricos.

• NEUROPSICOFARMACOLOGÍA
Es una disciplina que aborda, de forma directa, el estudio del cerebro en relación a la conducta a
través de las sustancias psicoactivas. Uno de sus objetivos es estudiar cuales son los mecanismos
neuroquímicos que subyacen a una determinada conducta o proceso (cognición, emoción) tanto
normal como patológico, y para ello, utiliza:
- Las sustancias psicoactivas como herramientas químicas con las que manipula el sistema
nervioso
- La conducta, como manifestación de los cambios neuronales inducidos por las sustancias
psicoactivas
A través de estos estudios, la Neuropsicofarmacología alcanza otro de sus objetivos, identificar
nuevas dianas moleculares para el desarrollo de nuevos psicofármacos.

La Neuropsicofarmacología ha contribuido de forma decisiva a los grandes progresos acaecidos en las

últimas décadas en el campo de la Psicobiología como ha sido, por ejemplo, conocer que los cambios
plásticos en la vía dopaminérgica mesolímbico-cortical producidos por el consumo repetido de drogas
de abuso, están a la base de la dependencia de sustancias. Que el sistema Gabaérgico tiene un papel
importante en la modulación de la ansiedad, o la implicación del sistema monoaminérgico en la
fisiopatología de la depresión.

Más recientemente, los estudios realizados por esta disciplina nos han llevado a conocer que cuando
los sujetos de experimentación son expuestos a situaciones de estrés crónico se produce una
disminución de la neurogénesis en el hipocampo, que va acompañada de síntomas propios de la
depresión. Además, se ha comprobado que existe una correlación entre el tiempo que tiene que
 transcurrir para que una persona experimente el efecto terapéutico de los fármacos antidepresivos y
el aumento que éstos producen en la neurogénesis en el hipocampo.

Para comprender como una sustancia psicoactiva produce cambios en la conducta humana, bien
ocasionando trastornos, como es el caso del desarrollo de dependencia de sustancias, por consumo
crónico de drogas de abuso; o bien produciendo una mejoría, e incluso la desaparición, de los
síntomas de un trastorno psiquiátrico por la administración de psicofármacos, no es suficiente con la
simple identificación del receptor farmacológico o diana molecular sobre la que actúa la sustancia
psicoactiva. Hay que entender la secuencia de eventos que se inician con la unión de la droga al
receptor farmacológico, a partir de este momento, se producirá una modificación funcional de dicho
receptor, que provocará cambios en la señalización intracelular, y que puede culminar con una
modificación de la expresión de los genes. En definitiva, estos cambios producirán cambios en la
actividad de las neuronas y por consiguiente, cambios en la actividad de los circuitos donde éstas
operan. Cada uno de estos pasos es importante para entender la acción de las drogas, solamente con
el conocimiento de cada una de las etapas de todo este proceso, podremos acercarnos a la
comprensión de como una droga cambia las funciones del sistema nervioso tales como; actividad
motora, motivación, emoción o cognición. Por ello, cuando se estudia la acción de una droga en el
sistema nervioso se deben de abordar distintos niveles de análisis; (el nivel molecular, celular, el de
sistemas y el conductual) tanto bajo condiciones normales, como patológicas. Por tanto, la
Neuropsicofarmacología, en su objetivo de conocer la base neurobiológica de la conducta normal y
patológica, se nutre del conocimiento de otras disciplinas como la neurofarmacología, a la vez que los
conocimientos que se desarrollan a partir de ella nutren a otras disciplinas como la psiquiatría
biológica.

1.1. DISCIPLINAS RELACIONADAS CON LA NEUROPSICOFARMACOLOGÍA

La Neurofarmacología, es una disciplina que estudia el mecanismo de acción de las sustancias
psicoactivas, donde se unen y los cambios bioquímicos y fisiológicos que producen en el cerebro. La
Neuropsicofarmacología necesita de este conocimiento porque utiliza las sustancias psicoactivas
como herramientas para manipular el cerebro, y para ello, debe de conocer exactamente su
mecanismo de acción.

La Neurofarmacología ha contribuido, en décadas pasadas, a importantes descubrimientos en el

campo de la Neurociencia. Algunos de ellos han sido; la identificación de muchos de los sistemas de
neurotransmisión, así como los procesos de síntesis, degradación y sistema de receptores. El estudio
del mecanismo de acción de sustancias naturales como la cocaína y la reserpina llevaron a descubrir y
caracterizar el sistema monoaminérgico. Igualmente, el estudio de la morfina y la heroína llevó a
descubrir el sistema opioide, y más recientemente, el estudio neurofarmacológico del cannabis ha
permitido descubrir un nuevo sistema de comunicación neural, el sistema cannabinoide endógeno.
Estos descubrimientos adquieren un significado funcional cuando se estudian bajo el prisma de la
Neuropsicofarmacología. Un ejemplo más de ello, y como hemos visto anteriormente, lo tenemos en
que, gracias a los estudios de esta disciplina, hoy sabemos de la importancia del sistema
monoaminérgico en el control de distintos procesos como: la emoción, la motivación o la atención, e
incluso como alteraciones en este sistema neuroquímico se corresponden con trastornos
psiquiátricos como la depresión o la esquizofrenia.
 Por tanto, la Neuropsicofarmacología y la Neurofarmacología son dos disciplinas que se
complementan y contribuyen conjuntamente al conocimiento de la base neurobiológica de la
conducta. Un ejemplo de esta complementación nos viene desde el campo de la drogadicción, los
estudios de autoadministración de drogas demostraron el poder reforzante de drogas como la
cocaína y la heroína, mientras que los estudios neurofarmacológicos demostraron que cada una de
estas drogas se unía y modificaba distintas dianas moleculares. La explicación de cómo, a pesar de
estas diferencias en su mecanismo de acción, todas ellas producen los mismos efectos reforzantes,
fue posible gracias a la Neuropsicofarmacología, donde la administración de agonistas y antagonistas
del sistema dopaminérgico en el paradigma de autoadministración de drogas, permitió comprobar
que todas las drogas de abuso, con independencia de su mecanismo de acción, aumentaban los
niveles extracelulares del neurotransmisor dopamina en el núcleo accumbens (se ha comprobado a
través de técnicas de microdiálisis), facilitando, de esta manera, la identificación de uno de los
sustratos neuroquímicos que modula el refuerzo y el desarrollo de las conductas adictivas.

Psiquiatría Biológica tiene como objetivo el estudio de anormalidades biológicas asociadas a las
causas o consecuencias de los trastornos psiquiátricos en humanos. Esta disciplina realiza estudios
en humanos utilizando distintas metodologías como; técnicas de neuroimagen, mediciones
bioquímicas (plaquetas, líquido cefalorraquídeo, y cerebro post mórtem) y análisis genéticos entre
otras. La Psiquiatría Biológica orienta su estudio a partir de los resultados obtenidos en los trabajos
de la Neuropsicofarmacología. Esta disciplina es un complemento adecuado en el estudio de las bases
biológicas de la psicopatología, ya que, en la Neuropsicofarmacología, los sujetos de estudio son
animales de experimentación, por lo que los resultados obtenidos en estos trabajos solo pueden ser
considerados como hipótesis que deben de ser valoradas y probadas en humanos.

2. SUSTANCIAS PSICOACTIVAS
Una droga es una sustancia química exógena, no nutritiva, capaz de alterar los procesos biológicos.
Las sustancias psicoactiva o psicotrópo (cambia la mente) son drogas que producen cambios en los procesos
mentales por actuar directamente sobre el Sistema Nervioso. Para considerar que una droga es psicoactiva su
efecto primario debe de producirse sobre el Sistema Nervioso, no será considerada como tal, aquellas drogas
que afecten al Sistema Nervioso como efecto secundario o colateral. Cuando una sustancia psicoactiva tiene
efectos terapéuticos decimos que es un psicofármaco.

2.1. CLASIFICACIÓN
Las sustancias psicoactivas se pueden clasificar atendiendo a distintos criterios tales como:
mecanismo de acción, efecto sobre el comportamiento, empleo clínico o estructura química.

Una clasificación hecha en función de su efecto sobre la conducta, organiza a las sustancias
psicoactivas en:
▪ Sedantes-hipnóticos: Barbitúricos, Benzodiacepinas, Alcohol y Anestésicos locales
▪ Sustancias psicoestimulantes: Cocaína, Anfetamina y Metilxantinas
▪ Sustancias Convulsivantes: Estricnina y Estimulantes
▪ Analgésicos Narcóticos (analgésicos de acción central): Opio y derivados
▪ Psicodélicos: LSD, Mezcalina (captus peyote) y Psilocina (hongo mágico)

Otra clasificación puede ser realizada en función de su empleo clínico: antipsicótico,

antidepresivos y ansiolíticos. En cada una de estas clases se incluyen compuestos
químicos con estructuras químicas distintas, con distintos mecanismos de acción, pero
que afectan a los mismos sistemas neuroquímicos y producen efectos clínicos
similares.

▪ Antipsicótico: También llamados neurolépticos o tranquilizantes mayores, se emplean en

el tratamiento de las psicosis, los más destacados son las fenotiacinas y butirofenonas que
forma parte de los llamados antipsicóticos típicos. En la actualidad existe otra familia de
antipsicóticos conocidos como atípicos por tener un perfil clínico y farmacodinámico
distinto a los anteriores. Estas sustancias desde el punto de vista clínico contrarrestan
alucinaciones, alivian excitación psicomotora y facilitan el reajuste social. A nivel bioquímico
actúan sobre el sistema dopaminérgico y serotoninérgico
 ▪ Antidepresivos: Se incluyen en este grupo los antidepresivos tricíclicos, IMAO (inhibidores
de la enzima monoaminoxidasa), ISRS (inhibidores específicos de la recaptura de
serotonina). Se emplean para tratar los trastornos afectivos, los trastornos de ansiedad, así
como los trastornos alimentarios, y a nivel bioquímico actúan sobre las aminas biógenas,
principalmente el sistema serotoninérgico y noradrenérgico.

▪ Ansiolíticos: Llamados también tranquilizantes menores, son utilizados en la ansiedad

generalizada y enfermedades psicosomáticas, el más representativo son las
benzodiacepinas que actúa como modulador alostérico positivo del GABA.

2.2. FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética es una rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es
sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde
que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo. El conocimiento de estos procesos nos
permite conocer la dosificación de un fármaco, es decir la dosis a la que hay que administrarlo, la
frecuencia con la que hay que hacerlo y el tiempo total adecuado de administración. Recordar que
este estudio se realiza en la fase I y II de los estudios clínicos. La farmacocinética estudia los procesos
de absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco.

2.2.1. ABSORCIÓN Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Para que un fármaco sea efectivo (alivie unos síntomas determinados) tiene que alcanzar una
concentración determinada en su sitio de acción. Concentraciones mayores serían tóxicas, y
concentraciones inferiores no producen efectos. La concentración efectiva depende, de la
concentración de la droga administrada y de otras variables que iremos comentando en este
apartado.

La primera de ellas es la absorción que es el proceso por el que la droga abandona el punto de
administración y llega a la sangre. En este proceso y en los que comentaremos seguidamente, el
fármaco debe de atravesar distintas membranas biológicas y para ello utiliza, principalmente, el
mecanismo de difusión simple, es un proceso de transporte que se rige en base al gradiente de
concentración, lo que quiere decir que las moléculas difundirán desde la zona de más
concentración hacia la de menos concentración. Este proceso de transporte permitirá que la
droga avance desde el sitio donde ha sido administrada hacia la sangre.

Las drogas en general y los fármacos en particular pueden ser

administrados a través de distintas vías de administración. La
elección de la vía de administración va a depender de distintas
variables, una de ellas, sería las características físicoquímicas del
propio fármaco, en función de estas características la
administración será más aconsejable por una vía u otra. La vía de
administración utilizada también dependerá de las circunstancias
del sujeto al que se le administre, por ejemplo, a una persona que
esta inconsciente no se le puede hacer una administración oral.

Finalmente, también dependerá del objetivo de la administración, en este caso en la

administración a sujetos de experimentación se realizará una administración mediante vía
parenteral.

La vía enteral, incluye la vía oral, sublingual y rectal, es la vía más común, segura y económica.
▪ Vía oral; es la vía más común en humanos y poco frecuente en animales de
laboratorio, por la dificultad que tiene de que ingieran algo que sabe mal.
Algunas sustancias no se pueden administrar por esta vía porque los ácidos gástricos o
las enzimas digestivas la destruirían, o porque producen emesis como consecuencia de
la irritación de la mucosa intestinal. Incapacidad de absorción (atravesar la membrana
 gastrointestinal) de algunos compuestos debido a las características fisicoquímicas de
los mismos. El vaciado gástrico aumenta la absorción.
▪ Vía sublingual; los fármacos se colocan debajo de la lengua y se absorbe a la sangre a
través de los capilares de la mucosa que reviste la boca. Atraviesan la red venosa y
pasan a la circulación sistémica.
▪ Vía rectal: colocación del fármaco recto, atraviesan la red venosa hemorroidal, parte
del fármaco por el hígado.

La vía parenteral (inyección) tienen ciertas ventajas sobre la vía oral como el hecho de que se
puede ajustar mejor la dosis efectiva de un fármaco, debido a que a través de esta vía es más
difícil que se produzca cambios en la estructura química de la droga (que se metabolice).
Además, es muy útil en la terapia de emergencia. No obstante, también tiene desventajas como
asepsia, difícil la autoadministración, dolor y mayor costo que la vía oral. Dentro de la vía
parenteral existen distintas formas de administración:
▪ Vía Intravenosa (i.v.): es la administración directa de un fármaco en una vena, esta vía
permite ajustar perfectamente la dosis, con ella realmente se elimina el proceso de
absorción. No se puede administrar por esta vía sustancia que produzcan hemolísis de
los glóbulos rojos. El principal inconveniente es la posibilidad de reacciones
desfavorables de la droga que una vez administrada no puede ser retirada o no es
posible administrar un segundo fármaco que contrarreste al primero
▪ Vía Intramuscular (i.m.): se administra directamente en un músculo grande como el
muslo o las nalgas. El fármaco se absorbe desde los capilares del músculo. La
absorción es rápida, pero disminuye si existe grasa subcutánea.
▪ Vía Intraperitoneal (i.p.): el fármaco se inyecta en la cavidad peritoneal (espacio que
rodea el estómago, hígado e intestino) ofrece una amplia superficie de absorción
desde donde los compuestos pasan rápidamente a la sangre. Sólo se utiliza con
animales de laboratorio

La administración de sustancias psicoactivas también puede realizarse directamente en el

cerebro. La barrera hematoencefálica impide que algunas sustancias químicas salgan de los
capilares y entren en el encéfalo, por tanto, algunos fármacos no pueden atravesar esta barrera
por lo que deben de ser inyectados directamente en el encéfalo o en el líquido cefalorraquídeo
del sistema ventricular encefálico. Este tipo de administración se realiza principalmente en
animales de laboratorio.
▪ Vía Intracerebroventricular i.c.v: la droga se administra directamente en los
ventrículos y se distribuye por todo el cerebro.
▪ Vía Intracerebral o dirigida a sitio: la droga se inyecta en áreas concretas del cerebro.
Para ambos tipos de administración es necesario la cirugía estereotáxica.

2.2.2. DISTRIBUCIÓN
La distribución es el proceso por el cual la droga
abandona la sangre para pasar a los tejidos. Este
proceso viene determinado por factores, y quizás
uno de los más interesantes es el reservorio celular.
Una vez la droga se encuentra en el torrente
sanguíneo, pude unirse a proteínas y fosfolípidos de
las membranas celulares de distintos tejidos
(músculo), convirtiéndose este en un reservorio
celular. La droga en ese tejido no produce ningún
efecto o cambio, solo queda almacenada.

La unión de la droga al tejido es reversible y por tanto sometida a un proceso de equilibrio, de

forma que a medida que disminuye la concentración de la droga en la sangre, la droga
almacenada difunde desde el reservorio hacía la sangre, y de esta manera la droga se convierte
en un agente de acción prolongada. Uno de los reservorios más importantes es el tejido adiposo
sobre todo para las drogas liposolubles. Un ejemplo de este tipo de droga es el cannabis, que
después de su administración se acumula en el tejido adiposo, por lo que puede ser detectado
en la orina varios días después de su administración.
 2.2.3. METABOLISMO
Una vez el fármaco o droga se ha distribuido y ha llegado al sitio donde debe de realizar su
acción, son destruidos (metabolizados) por distintos tipos de enzimas y eliminados del
organismo mediante la excreción (eliminación del organismo del fármaco y/o sus metabolitos).

El metabolismo de un fármaco hace referencia al cambio que sufre la molécula en su estructura

química permitiendo así que su eliminación del organismo sea más rápida debido a que los
productos finales de estos procesos son compuestos más polares y menos liposolubles,
incrementando su excreción. En ocasiones el metabolismo del fármaco da lugar a una molécula
más activa que la molécula inicial, cuando esto último ocurre se dice que la molécula inicial era
un profármaco. El metabolismo del fármaco tiene lugar, principalmente, en el hígado, seguido
del riñón y el epitelio gastrointestinal. Un factor importante en la capacidad de transformación
de un fármaco es la edad, en concreto esta capacidad puede estar disminuida en los ancianos, ya
que en las edades avanzadas se produce un deterioro de los sistemas implicados en los procesos
de transformación, pero este no es igual para todo el mundo, no obstante se debe de tener en
cuenta que a mayor edad existe una mayor probabilidad de una disminución de esta capacidad y
esto se puede traducir en una acción más duradera de la droga, si este factor no se tiene en
cuenta se pueden producir signos de toxicidad.

Las drogas pueden ser eliminadas como compuestos no alterados o bien como metabolitos
(compuestos que resultan después del proceso de biotransformación). El riñón es el órgano más
importante para la eliminación de las drogas y de sus metabolitos. Otros sistemas de excreción
son: a través de las heces, oral, pulmonar, sudor, saliva, lágrimas y leche materna, ningunas de
estas últimas vías son importantes desde un punto de vista cuantitativo, pero la eliminación de
sustancias a través de la leche materna es importante porque los metabolitos que se eliminan
pueden ser tóxicos en el lactante.

3. MODELOS ANIMALES
Un modelo animal puede definirse como una preparación experimental en una especie con el propósito de
estudiar los fenómenos que ocurren en otra especie (la humana). El modelo animal va más allá de la especie
que se utiliza, por lo que al hablar de modelos animales también se incluye el test o situación en la que se
evalúa el sujeto, además, de todas las manipulaciones farmacológicas, genéticas o ambientales a las que se
expone la especie. Una de las principales ventajas del estudio con modelos animales es que posibilita un
control riguroso de todas las variables, desde las condiciones ambientales (entre ellas; dieta y ejercicio) a la
historia de vida de los sujetos, como sería el nivel de estrés recibido. Además, estos modelos nos permiten
trabajar con un mayor rango de dosis (cuando utilizamos drogas) y el uso de técnicas invasivas
(electrofisiología, lesiones) impensables en humanos. Los estudios con modelos animales son válidos porque
los humanos compartimos con otras especies procesos básicos por la similitud en la organización estructural y
funcional de nuestros cerebros. A pesar de la importancia que los modelos animales tienen para el desarrollo
de la Psicofarmacología, tenemos que reconocer que su uso presenta serias limitaciones, ya que no es posible
reproducir, en especies inferiores, estados patológicos donde las manifestaciones motoras y fisiológicas se
acompañan de alteraciones en procesos que parecen ser únicamente humanos como el lenguaje, el
pensamiento abstracto y las interacciones sociales complejas. Por tanto, lo que debemos tener claro es que, el
modelo animal, es una herramienta, y como tal, no tiene un valor intrínseco, el valor de una herramienta deriva
del trabajo que uno puede hacer con ella, por ello, las conclusiones de los estudios realizados con modelos
animales son hipótesis que deben de ser testadas en la clínica.

3.1. MODELOS ANIMALES Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO EXPERIMENTAL

Los modelos animales que se utilizan en Psicofarmacología son una herramienta que se puede utilizar
con distintos objetivos tales como; conocer las bases neuroquímicas que subyacen a una alteración
conductual, evaluar los posibles factores etiológicos responsables de alteraciones conductuales o
 identificar nuevos psicofármacos. Pues bien, en función del objetivo con el que se realicen estos
estudios los podemos dividir en estudios conductuales, de cribado (Screening) o de simulación.

▪ Estudios Conductuales: En este tipo de abordaje experimental la conducta se utiliza para

evaluar cambios en la función cerebral (cambios neuroquímicos) por exposición a
sustancias psicoactivas. En estos estudios las drogas son herramientas y sus efectos y
mecanismos deben de ser conocidos. Los cambios en la conducta (dentro del modelo) son
el reflejo de cambios en la fisiología cerebral.

El empleo de ensayos conductuales refleja de forma más realista los cambios funcionales,
qué, por ejemplo, los estudios bioquímicos, ya que un cambio a nivel bioquímico, debido a
la plasticidad neural, no tiene por qué expresarse en un cambio funcional. Por tanto,
mientras el ensayo bioquímico analiza de forma específica y concreta el cambio molecular,
el ensayo conductual da una indicación mucho más clara del significado funcional.

Convirtiéndose el ensayo conductual en otro nivel de análisis dentro de la complejidad de la

interacción cerebro, droga y conducta. A veces no se observan cambios en las moléculas,
pero si en la conducta, como sería las alteraciones conductuales que se observan tras la
recuperación de la acetilcolinesterasa (enzima que participa en metabolizar la acetilcolina)
después de haber sido inhibida por organofosforados (pesticidas).

▪ Estudios de Cribado (“Screening”): Este tipo de estudio se realiza cuando el objetivo es

conocer nuevas sustancias psicoactivas para el tratamiento de una psicopatología. Para
realizar estos estudios es necesario disponer de drogas de las que se conozcan sus efectos
conductuales y terapéuticos, siendo utilizadas como referencia para comparar la ejecución,
en el modelo animal, de las nuevas sustancias.

Así, por ejemplo, un compuesto puede ser catalogado como ansiolítico, si reproduce el
perfil de una benzodiacepina en un modelo animal de ansiedad como el laberinto en cruz
elevado. En estos estudios se puede producir, en muchos casos, falsos negativos (drogas
que no presentan efectos en el modelo animal y sí en la condición humana que se simula),
que ralentiza, o incluso puede llegar a impedir, la utilización clínica de estos compuestos.

Los falsos negativos, suponen un problema importante en el descubrimiento de nuevas

sustancias psicoactivas con un perfil terapéutico.

También puede ocurrir que nos encontremos con falsos positivos (drogas que presentan
efectos en el modelo animal y no en la condición humana que se simula), en estos casos
es importante la cantidad de dinero y tiempo que se pierde.

▪ Estudios de Simulación: La evolución en el conocimiento de la etiología, las alteraciones

fisiológicas que subyacen a los diferentes trastornos psiquiátricos, así como el desarrollo de
nuevos psicofármacos, depende en gran medida de poder desarrollar modelos animales de
psicopatología, de no conseguirlo, nos encontramos con una limitación importante en el
desarrollo de nuevos psicofármacos, así como en la comprensión de las enfermedades
mentales.

Los estudios de simulación intentan simular uno o más síntomas de una determinada
psicopatología, para conseguirlo se utilizan manipulaciones (administración de sustancias
psicoactivas, lesión cerebral, selección de individuos extremos para una conducta,
alteración en los factores ambientales) con el fin de conseguir un estado alterado de la
conducta, que posteriormente será evaluada desde distintos niveles de análisis. Una vez
desarrollado el modelo animal y validado (lo veremos seguidamente) podrá ser utilizado
para realizar los estudios conductuales o de screening.

3.2. MODELO ANIMALES EN PSICOPATOLOGÍA

Desde los estudios de simulación se han venido desarrollando distintos modelos animales,
denominados de forma genérica modelos animales en Psicopatología, con la intención de estudiar
las alteraciones neuroquímicas que subyacen en una psicopatología, evaluar los posibles factores
 etiológicos, así como identificar nuevos fármacos. Vamos a analizar algunos de estos modelos
animales, sobre todo aquellos que han permitido el estudio de los trastornos afectivos como la
depresión y los trastornos de ansiedad.

• MODELOS ANIMALES DE ANSIEDAD

La disponibilidad de modelos animales de ansiedad es amplia, estos modelos, en función del
paradigma experimental en donde han sido generados, se han subdividido en: modelos de conflicto
condicionado y modelo de conflicto incondicionado.

o LOS MODELOS DE CONFLICTO CONDICIONADO

Los modelos de conflicto condicionado se basan en exponer a los sujetos a 2 impulsos
opuestos, uno es la realización de una conducta y otro un estímulo aversivo reconocido
como tal por aprendizaje.

Un ejemplo de un modelo de estas características es el “test de Vogel”, donde a los

animales se les somete a la privación de agua, al estar privados tienen una gran
motivación para beber. En una primera fase a los animales se les enseña a beber de un
biberón, posteriormente, y durante 3 días, cada vez que se sitúan en la caja donde está
el biberón se le inyecta solución salida a todos los sujetos, y se les deja beber agua
durante un tiempo (consiguiéndose así la línea base de consumo). Posteriormente se
pasa a la fase de experimentación, donde un grupo sigue recibiendo una inyección de
salino, y el otro grupo la droga a estudiar. En esta fase, durante el consumo, a los
animales se les castiga la conducta de beber mediante pequeñas descargas eléctricas.
Esta situación crea en los animales un conflicto entre saciar una necesidad (la sed) y vencer
un estímulo adverso (descarga eléctrica que, aunque suave, no deja de incomodarlos). Por
lo general, los animales aumentan la conducta de beber tras la administración de
ansiolíticos (darán más lengüetadas, y éstas se pueden medir) y tomar mayor cantidad de
agua (también se mide). Existe una buena relación entre la potencia de un nuevo
medicamento como ansiolítico y el número de lengüetadas o agua ingerida en este modelo.

o LOS MODELOS DE CONFLICTO INCONDICIONADO

Los modelos de conflicto incondicionado se basan en exponer a los animales,
fundamentalmente roedores, a realizar unas conductas innatas y que son opuestas, lo
que les genera un conflicto, y a su vez ansiedad.

Uno de estos modelos más utilizado es el “laberinto en cruz elevado”, un laberinto

formado por 4 brazos (2 abiertos y 2 cerrados) enfrentados dos a dos a partir de una
plataforma central, el laberinto se encuentra elevado del suelo 50 cm.

En el laberinto se han creado 2 espacios diferentes uno seguro, los brazos cerrados, y otro
inseguro, los brazos abiertos. La conducta innata de las ratas es explorar todo el espacio
disponible, pero también es innato en ellas hacerlo con el lomo protegido (esto no lo
pueden hacer en el brazo abierto), por tanto, a la rata se le crea un conflicto entre su
necesidad de explorar y su aversión a los espacios abiertos y a la altura. Este conflicto le
genera ansiedad. La rata se pone en la plataforma central del laberinto y se registra su
actividad en los brazos cerrados y los brazos abiertos, cuanto mayor sea su actividad en los
brazos abiertos menor será su ansiedad. La administración de fármacos ansiolíticos
aumenta la actividad de los animales en los brazos abiertos.

Un modelo de características similares es “el test de la caja luz/oscuridad” el conflicto y por

tanto la ansiedad se desarrolla en base al mismo principio que en el modelo anterior. Solo
que en este modelo la situación aversiva es la luz. El modelo consiste en dos
compartimentos, uno oscuro y otro iluminado, separados por un pasillo que permite el
movimiento libre del animal de un compartimento al otro. El roedor se sitúa en el
compartimento iluminado y se mide el número de transiciones entre los compartimentos y
el tiempo que está en cada uno de ellos. La administración de fármacos ansiolíticos
aumenta la actividad exploratoria en la zona iluminada. Aunque este tipo de paradigmas
revela más variabilidad en los valores conductuales basales, no requieren entrenamiento y
son menos susceptibles a la interferencia de procesos de memoria o motivacionales.
• MODELO ANIMALES DE DEPRESIÓN
En el desarrollo de estos modelos se intenta modelar uno o pocos síntomas de la psicopatología, y
para ello, se deben de realizar distintos tipos de manipulaciones; farmacológicas, genéticas y/o
ambientales con el objetivo de modificar a nivel estructural y/o funcional el cerebro, permitiendo
así la aparición de alteraciones conductuales en los animales de laboratorio. A continuación, se
describen algunos de estos modelos clasificados en función del tipo de manipulación. En este tipo de
modelos, aumenta la complejidad, ya que por una parte se debe de realizar una manipulación para
producir cambios a nivel funcional, y desarrollar modelos donde poder evaluar la alteración
conductual provocada por la manipulación.

o MODELOS FARMACOLÓGICOS
Estos fueron unos de los primeros modelos que se desarrollaron y utilizaron con el objetivo
de descubrir nuevos psicofármacos eficaces en el tratamiento de la depresión. En estos
modelos a los animales de laboratorio se les administra una sustancia psicoactiva que
produce un cambio en la conducta observable y medible, y otra sustancia psicoactiva que
es la que se estudia si tiene efectos terapéuticos, para ver si era capaz de revertir los efectos
conductuales producidos por la primera droga. Dependiendo del modelo las sustancias de
la que se quiere estudiar su efecto terapéutico puede ser administrada en primero o
segundo lugar.

Un ejemplo de modelo basado en esta manipulación es la “prueba de reversión de la

reserpina”. La reserpina es una droga natural que ha sido utilizada para tratar problemas de
hipertensión y como efecto secundario produce depresión en humanos.

Cuando esta droga se administra a sujetos de experimentación produce inmovilidad

(debido a una depleción de monoaminas). Pues bien, si a las ratas se les administra el
fármaco en estudio y después, reserpina, y en estas condiciones experimentales no se
observa la inmovilidad que se produce cuando solo se administra reserpina, el fármaco en
estudio demostraría que es capaz de evitar la acción de la reserpina y, en este caso
concreto, sería considerado como fármaco antidepresivo.

o MODELOS DE ESTRÉS
Los resultados de estudios epidemiológicos pusieron de manifiesto que existe una relación
importante entre el estrés y los trastornos psiquiátricos, tales como la depresión y los
trastornos de ansiedad. Por ello, la exposición a distintas situaciones de estrés y en distintos
momentos del desarrollo es una manipulación habitual para el estudio de la ansiedad y la
depresión. Estas manipulaciones se diferencian fundamentalmente, en la duración del
estrés, que puede ser agudo o crónico, y en el momento de la vida del sujeto en el que es
expuesto a esta situación de estrés, que puede ser en la vida adulta, o bien, en la etapa
prenatal o postnatal.

Los animales de laboratorio adultos se pueden exponer a una situación de Estrés Agudo, y
ello se consigue mediante el uso de dos modelos de psicopatología para el estudio de la
depresión el “modelo de natación forzada” y el “modelo de indefensión aprendida”. A
pesar de las diferencias de procedimiento en cada uno de estos modelos, de manera
general, podemos decir que en ambos, a los animales de laboratorio se les somete a una
situación o estímulo adverso, y en esas circunstancias, desarrollan una especie de
indiferencia, dejan de responder, de la que se recuperan tras la administración de
antidepresivos. Estos modelos han sido muy utilizados en estudios de cribado.
 Los animales de laboratorio adultos también se pueden exponer a una situación de Estrés
Crónico suave e imprevisible, este tipo de manipulación consiste en que durante un
periodo largo (puede durar incluso meses) a los sujetos se les somete a situaciones de
incomodidad como: pequeños cambios en la temperatura, cambio de los compañeros de
jaula, privación de agua o comida y cambios en los ciclos de luz. Después de la experiencia,
los sujetos son evaluados en distintos modelos conductuales y neurobiológicos para
comprobar si los sujetos expuestos a esta manipulación muestran alteraciones
conductuales, fisiológicas y endocrinas similares a la que muestran sujetos humanos con
depresión. Uno de los modelos conductuales donde se analiza el impacto del estrés es en el
“modelo de anhedonia”. Este modelo se basa en la apetencia de los roedores por
soluciones dulces. A grandes rasgos este modelo consiste en presentar a los animales
durante un tiempo 2 botellas una con agua y otra con sacarosa (dulce) con el tiempo los
sujetos beben más de la solución dulce. Los animales que han sido expuestos a situaciones
de estrés dejan de consumir sacarosa con respecto al ar que no ha recibido estrés.

En las etapas más tempranas del desarrollo como es la etapa prenatal, son las ratas
preñadas la que son expuestas a situaciones de estrés, cuando nacen las crías y una vez
destetadas, se alojan en jaulas y se mantienen en condiciones estándar, en la vida adulta
estas ratas son evaluadas en distintos modelos conductuales y neurobiológicos para
estudiar las consecuencias del estrés prenatal.

Otro momento en los que los sujetos pueden ser expuestos a situaciones de estrés es
durante la etapa postnatal, en este caso la manipulación ambiental más empleada es la
Separación Maternal, donde ratas recién nacidas son separadas de la madre durante un
tiempo variable cada día, durante varios días. En la vida adulta, y como en el caso anterior,
estos sujetos son evaluados en distintos modelos conductuales y neurobiológicos.

o MODELOS GENÉTICOS
Los estudios epidemiológicos, de familia y adopción han demostrado que se hereda la
vulnerabilidad a padecer un trastorno psiquiátrico, y que por tanto, otros factores deben
de combinarse con esa vulnerabilidad para que la patología se manifieste. Por ello, otra
aproximación en el desarrollo de los modelos animales se basa en seleccionar cepas de
sujetos que sean diferentes entre sí, con objeto de obtener poblaciones diferentes desde el
 punto de vista conductual y neurobiológico. Algunos modelos se han desarrollado mediante
un procedimiento conocido como manipulación fármacogenética o psicogenética. Se trata
de animales seleccionados mediante crianza selectiva, a lo largo de decenas de
generaciones, por su divergencia extrema en determinadas conductas (aprendidas o no) o
por su respuesta a sustancias psicoactivas. Un ejemplo de modelo farmacogenético son las
líneas obtenidas a partir de las ratas Sprague-Dawley en base a su respuesta a un agonista
de receptores muscarínicos, las FSL (Flinders Sensitive line) sensibles al agonista (muestran
efectos a dosis muy bajas del agonista) y las FSR (Flinders Resistant Line) que son resistentes
(muestran pocos efectos a dosis altas del agonista). Las ratas FSL muestran alteraciones en
distintos comportamientos de forma similar a los sujetos con depresión, algunos de ellos
son: menor peso corporal y apetito, anhedonia y alteración del sueño. La administración de
antidepresivos a esta línea de ratas cambia su patrón de conducta. Dentro de los modelos
psicogenéticos y como ejemplo de este tipo de procedimiento, caben destacar las ratas
Romanas de alta evitación (RHA) y Romanas de baja evitación (RLA) han sido seleccionadas
psicogenéticamente a partir de la cepa Wistar (durante más de 100 generaciones) por su
alta o baja conducta de evitación en la tarea de evitación activa en dos sentidos. Las
diferencias, en el perfil conductual en los modelos de ansiedad, que existe entre ambas
cepas ha permitido que se utilicen en el estudio de la base neurobiológica de la ansiedad,
además, de ser utilizadas como modelos en el estudio de la búsqueda de novedad y
sensaciones nuevas, así como en conductas relacionadas con la preferencia por sustancias
adictivas.

Por último, la rápida evolución en el estudio del genoma del ratón y el avance en las
técnicas de ingeniería genética ha dado lugar a un gran número de ratones con
alteraciones genéticas, animales transgénicos, que son utilizados como modelos animales
para el estudio de distintas psicopatologías, como la depresión o la esquizofrenia.

3.3. VALIDEZ DE LOS MODELOS ANIMALES EN PSICOPATOLOGÍA

A pesar de las limitaciones que poseen los modelos animales, éstos, hoy por hoy, son necesarios para
profundizar en las alteraciones neurobiológicas que subyacen en una psicopatología, así como para
desarrollar nuevos psicofármacos. De hecho, hay psicopatologías en las que se ha avanzado poco, en
cuanto al desarrollo de nuevos psicofármacos, como es el trastorno bipolar, debido a la falta de
modelos animales adecuados.
Aunque es necesario desarrollar nuevos modelos animales, no todo vale, y los modelos deben de ser
evaluados a través de distintos criterios, con objeto de generar cierto consenso entre los grupos de
investigación para aceptar un modelo determinado como un modelo adecuado para el estudio de
una psicopatología.
Tradicionalmente, los modelos animales de psicopatología son evaluados a través de tres criterios:
validez aparente, validez predictiva y validez de constructo.

▪ La validez Aparente; consiste en que la conducta o alteración en la conducta del animal de

laboratorio en el modelo debe de recordar, de tener una similitud fenomenológica con los
síntomas de la patología. Para aumentar la validez aparente de un modelo, se cree que es
más ventajoso modelar síntomas específicos de la psicopatología, antes que abordar un
síndrome, este planteamiento ha llevado, por ejemplo, a desarrollar modelos de depresión
basados solo en la anhedonia.

▪ Validez Predictiva; es la capacidad del modelo para discriminar tratamientos

farmacológicos para una psicopatología. Es decir, la conducta dentro del modelo debe de
ser modificada por un tipo de sustancia psicoactiva y no por otra. Los fármacos que son
útiles en terapéutica son activos en el modelo, mientras que los que son inactivos en la
clínica tampoco lo son en el modelo.

Por ejemplo, en el plus maze, los ansiolíticos aumentan la actividad en los brazos abiertos, y
este aumento se interpreta como un efecto ansiolítico. Si se administra anfetamina en
animales de laboratorio después se pasan por este modelo, veríamos que la anfetamina no
produce un aumento de entradas en los brazos abiertos, pero si en los brazos cerrados.
Interpretaremos estos resultados como que la anfetamina produce un aumento de la
actividad motora, pero no modifica el nivel de ansiedad del animal de experimentación. Por
tanto, el modelo tiene validez predictiva puesto que discrimina entre fármacos que se
utilizan para tratar la patología y los que no son efectivos.

▪ Validez de Constructo; se refiere a que el modelo presente una base teórica sólida, es
decir que las alteraciones neurobiológicas y factores desencadenantes de las mismas
pueda ser una explicación valida, tanto para los cambios que se observa en la conducta del
animal de experimentación en el modelo, como para los síntomas de la psicopatología. En
definitiva, lo que pretende la validez de constructo es que la etiología responsable de la
psicopatología también explique las manifestaciones conductuales en el modelo animal.
Este principio es bastante difícil de conseguir, sobretodo, porque desconocemos la etiología
de las diferentes psicopatologías.

Lo ideal, sería desarrollar modelos animales que cumpliesen los tres criterios de validación. Sin
embargo, Debido a la complejidad de las psicopatologías, y a las limitaciones de cualquier modelo por
estar trabajando con una especie distinta a la humana, es difícil que un modelo animal cumpla todos
los criterios de validez. Por este motivo, se ha establecido que como mínimo un modelo animal debe
de tener validez predictiva. Hasta ahora no hay ningún modelo que satisfaga estos criterios, por lo
que aún es una tarea importante en este campo, la de desarrollar modelos animales de
psicopatología que cumplan la mayoría de los criterios de validación, para poder acercarnos cada vez
más al conocimiento de la etiología, la fisiopatología y el tratamiento farmacológico de los distintos
trastornos psiquiátricos.