Farmacodinamia
Introducción
La farmacodinamia es la parte de la Farmacología que estudia los mecanismos de acción de
los fármacos, cómo interactúan con las células a nivel molecular, qué efectos provocan en el
organismo y cuál es la intensidad de dichos efectos.
Mecanismos de Acción de los Fármacos
La gran mayoría de los fármacos ejercen su acción uniéndose a moléculas endógenas que se
constituyen en dianas terapéuticas y se consideran receptores farmacológicos. El conocimiento
creciente de las bases genéticas de las enfermedades y la moderna tecnología molecular permiten
incorporar nuevos mecanismos de acción, entre los cuales destacan la acción mediante
anticuerpos específico y la terapia génica. Los anticuerpos, policlonales o monoclonales, pueden
interferir en la acción de antígenos responsables de acciones indeseadas, o sobre moléculas de
superficie que intervienen en la comunicación intercelular. La terapia génica puede definirse
como la introducción de un gen en determinadas células o tejidos con el fin de que su expresión
pueda corregir la deficiencia causada por la pérdida o alteración de un producto génico esencial.
Tipos de Receptores Farmacológicos
Los fármacos que ejercen su acción sobre moléculas diana pueden modificar funciones
orgánicas alterando receptores de sustancias fisiológicas como los neurotransmisores; pueden
aumentar o inhibir la actividad de enzimas; pueden modificar el transporte de sustancias
fisiológicas a través de membranas actuando sobre transportadores y pueden modificar el
potencial de acción de células excitables abriendo o cerrando canales iónicos dependientes de
voltaje.
Receptores Ionotrópicos Acoplados a Canales Iónicos Dependientes de un Ligando
Son receptores en la membrana citoplasmática de la célula. El receptor permite el paso de
determinados iones cuando es activado por una sustancia específica , ya sea endógena como un
neurotransmisor o exógena como un fármaco.
La activación del receptor despolarizará o hiperpolarizará la membrana en la que se
encuentre, según el movimiento iónico que genere. Debido a la estrecha relación entre activación
del receptor y la apertura o cierre del canal iónico , estos receptores sirven para emitir señales
que exigen una rápida respuesta, sobre todo en el sistema nervioso.
Receptores Acoplados a Proteínas G
Son receptores de membrana asociados a una o varias proteínas denominadas G debido a su
capacidad para unirse a GTP. El mecanismo de acción es el siguiente: el fármaco activa el
receptor, que activa la proteína G. Ésta actúa sobre un sistema efector enzimático que incrementa
o disminuye la síntesis de segundos mensajeros. Éstos, a su vez pueden actuar sobre canales
iónicos o activar proteincinasas que catalizan la fosforilación de proteínas diversas, obteniéndose
así el efecto farmacológico. Los mensajeros secundarios son moléculas de bajo peso molecular
que sirven para amplificar la señal desde el receptor.
Los efectos obtenidos a través de estos receptores conllevan respuestas fisiológicas que
forman parte de la actividad celular y se manifiestan de forma inmediata o más tardía
dependiendo de los cambios metabólicos.
Receptores con actividad enzimática propia
Son enzimas localizadas en la membrana celular. Cuando se unen a un ligando son capaces de
fosforilar proteínas (receptores con actividad cinasa) o incrementar la síntesis de GMPc
(receptores con actividad guanililciclasa). En este último caso, el GMPc actúa como segundo
mensajero. Los intervalos de tiempo asignados a estos procesos oscilan entre segundos y varias
horas.
Receptores Intracelulares
Están localizados en el citoplasma o el núcleo celular. Estos receptores mantienen una
estructura con una región específica para unir al ligando y otra para unirse al ADN. Este
mecanismo de acción puede representar desde varias horas hasta días para manifestar su efecto.
Enzimas
Las enzimas son moléculas diana para el diseño de fármacos con excepcionales actividades
terapéuticas. El mecanismo más común es la inhibición enzimática que provoca el incremento o
acumulación de sustratos y la correspondiente reducción de los metabolitos, de forma que uno de
estos dos resultados represente la aparición de un efecto clínicamente útil.
Transportadores
Las moléculas que se encargan de transportar sustancias, especialmente iones, también
pueden ser diana de fármacos. Existen dos tipos de sistemas:
Sistemas de cotransporte y anti transporte y
Sistemas enzimáticos de transporte activo.
Los primeros son proteínas que acoplan el transporte de un ión a favor de gradiente con el
movimiento de otra sustancia que va en contra de su propio gradiente. Si el transporte de
sustancias va en la misma dirección, se denomina cotransporte, y si lo hacen en sentido
contrario, antitransporte. Importantes nutrientes y sustancias son cotransportados con el Na+ en
diversos epitelios como la mucosa digestiva y el túbulo renal. El transporte activo requiere
energía en forma de ATP y se realiza mayoritariamente mediante enzimas con actividad ATPasa.
Canales Iónicos Dependientes de Voltaje
Son proteínas formadas por tres o cuatro subunidades que se combinan para formar un canal;
estos receptores se clasifican según el ión. Así, distinguimos:
Canales de calcio: con gran importancia en la contracción de la musculatura lisa vascular
o del miocardio
Canales de sodio: intervienen en la conducción de los impulsos nerviosos en aferencias
sensitivas.
Canales de potasio: son importantes en la re polarización de las células excitables.
Transducción de la Señal
Sea cual sea el lugar de acción de los fármacos, la mayoría de ellos generan una serie
de mecanismos, reacciones bioquímicas, etc., que se traducen finalmente en un efecto. Todos
estos procesos se denominan “transducción de la señal”, y lo que hacen es “traducir” el
mecanismo de acción, por ejemplo, la activación de un receptor, hasta el efecto farmacológico
final. En la mayoría de los casos, la transducción de la señal actúa como un mecanismo de
amplificación. Es decir, la activación de un número escaso de receptores se traduce en la
activación de un gran número de enzimas o en la transcripción de un gran número de genes.
Regulación de los Receptores
Los receptores, como proteínas específicas de la célula, poseen un ciclo biológico
determinado definido por el equilibrio entre su síntesis, movimiento y desintegración. Es posible
estudiar la influencia de los factores que regulan la presencia y actividad de los receptores en un
sistema determinado. Así, una célula puede perder su capacidad de respuesta debido a la
desensibilización de los receptores o incrementar dicha respuesta debido a un fenómeno de
hipersensibilización.
En farmacología, la desensibilización proviene de la acción constante y prolongada de un
fármaco agonista. La hipersensibilidad de receptores es un fenómeno fisiológico que se produce
cuando se desnerva una vía nerviosa, cuando se bloquea un receptor con fármacos antagonistas o
cuando se depleciona el neurotransmisor de una vía nerviosa. En este caso, para observar mayor
efecto, el organismo aumenta la síntesis de receptores, disminuye su degradación o incrementa
su afinidad.
Interacción Fármaco-Receptor.
Agonistas y Antagonistas
El primer paso en la acción de los fármacos sobre receptores específicos consiste en la
formación de un complejo fármaco-receptor reversible. La unión se debe a la formación de
enlaces entre fármaco y receptor. Los tres requisitos básicos que definen la interacción fármaco-
receptor son:
Afinidad: se entiende la capacidad del receptor para fijar un ligando.
Especificidad: es la cualidad que le permite distinguir entre una molécula y otra, aunque
sean muy parecidas.
Eficacia o actividad intrínseca: es la capacidad del fármaco para activar el receptor, o sea,
inducir los procesos de transducción celular y generar un efecto.
La unión y la activación representan dos etapas diferentes en la producción de la respuesta. La
unión u ocupación de los receptores viene regulada por la afinidad, mientras que la activación
viene regulada por la eficacia. Según estos dos parámetros podemos distinguir
Fármacos agonistas: Tienen afinidad elevada y una eficacia suficiente para generar un
efecto.
Fármacos antagonistas: Tienen afinidad por el receptor, pero no son capaces de activarlo,
no inducen respuesta alguna porque su eficacia es nula.
Los antagonistas: Se clasifican a su vez en competitivos y no competitivos: Los primeros
ocupan el mismo lugar que el agonista en el receptor y los antagonistas no competitivos
no muestran afinidad por el mismo sitio de unión que el agonista.
Fármacos agonistas parciales: Tienen una afinidad intermedia, de modo que incluso
ocupando el 100% de los receptores producen una respuesta submáxima en los tejidos.
Los agonistas completos: Son aquellos capaces de generar el efecto máximo posible.
Curvas Dosis-Efecto
La representación gráfica en la que se relaciona la dosis de fármaco F y el efecto
farmacológico resultante como fracción del efecto máximo alcanzable, (E/E max), origina una
curva dosis-respuesta. Si la dosis se expresa en forma aritmética la curva es hiperbólica, si la
dosis se expresa en forma aritmética, la curva es hipercatabólica y si la dosis de F se expresa en
forma logarítmica, la representación es una curva sigmoidea con una porción central que se
aproxima a una recta.
Las curvas dosis-efecto nos informan de dos parámetros importantes de los fármacos: su
potencia y su eficacia máxima. La potencia viene representada por la situación de la curva a lo
largo del eje de abscisas. Cuanto más a la izquierda, más potente es el fármaco porque consigue
los mismos efectos a dosis más bajas. La eficacia máxima se determina por la altura alcanzada de
la curva.
Bibliografía
Mestres Miralles, C., & Duran Hortolá, M. (2012). Farmacología en Nutrición. España.
Médica Panamericana.