RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO EN EL

SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO

ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES PARA
EL ANTÍGENO DEL LINFOCITO Y
DESARROLLO DE REPERTORIOS
INMUNITARIOS

Los receptores para el antígeno son esenciales para el desarrollo y la función del sistema
inmunitario adaptativo. Durante la maduración de los linfocitos, estos receptores dirigen la
selección de linfocitos B y T, permitiendo conservar las especificidades útiles y eliminar la
autorreactividad potencialmente dañina. En las respuestas inmunitarias, los linfocitos vírgenes
reconocen antígenos para iniciar la respuesta, mientras que los linfocitos T efectores y los
anticuerpos los reconocen para eliminar microbios y tumores.

Los linfocitos B y T expresan receptores distintos: los linfocitos B poseen anticuerpos unidos a
la membrana, y los linfocitos T expresan el receptor del linfocito T (TCR). Estos receptores
detectan estímulos externos y desencadenan respuestas celulares; además, el receptor del
linfocito B puede unir, internalizar y presentar antígenos proteínicos a los linfocitos T
cooperadores.

El reconocimiento antigénico se basa en la distribución clonal de los receptores: cada clon de

linfocitos posee un receptor único y es específico frente a un antígeno distinto. El conjunto
total de clones constituye el repertorio inmunitario, caracterizado por una enorme diversidad.
Aunque los receptores difieren en su especificidad, las señales bioquímicas que transmiten
son esencialmente similares en todos los linfocitos.

Esta diversidad de receptores excede lo que podría codificar directamente el genoma

heredado, por lo que deben existir mecanismos especiales de generación de diversidad. El
capítulo se centra en describir la estructura de los receptores de linfocitos B y T, cómo
reconocen los antígenos y cómo se genera el repertorio diverso durante el desarrollo del
linfocito; la activación inducida por el antígeno se abordará en capítulos posteriores.

RECEPTORES PARA EL ANTÍGENO DE LOS

LINFOCITOS
1. Concepto general

Los linfocitos B y T poseen receptores para el antígeno que son esenciales para la inmunidad
adaptativa.
Aunque estos receptores comparten similitudes estructurales y en la forma de transmitir
señales, presentan diferencias fundamentales en el tipo de antígeno que reconocen.

2. Diferencias clave entre BCR y TCR

Receptores de linfocitos B (BCR / anticuerpos)

 Son anticuerpos unidos a la membrana.

 Pueden reconocer una enorme variedad de estructuras químicas:

o Proteínas

o Lípidos

o Hidratos de carbono

o Ácidos nucleicos

o Moléculas pequeñas y grupos químicos simples

 Reconocen antígenos en su forma nativa (no procesada).

 Tras la activación del linfocito B, estos anticuerpos se secretan con la misma

especificidad.

 Esto permite a la inmunidad humoral unirse a microbios y toxinas y eliminarlos.

Receptores de linfocitos T (TCR)

 Reconocen exclusivamente péptidos:

o Derivados de antígenos proteínicos

o Presentados por moléculas del MHC

 No reconocen antígenos libres o solubles.

 Esto asegura que los linfocitos T:

o Reconozcan células infectadas

o Reconozcan células tumorales

o O células que han captado antígenos extracelulares

👉 Conclusión clave de examen:

Los linfocitos B reconocen antígenos nativos, los linfocitos T reconocen péptidos presentados
por MHC.

3. Estructura general de los receptores para el antígeno

Los receptores tienen:

 Regiones variables (V) → reconocen el antígeno

  Regiones constantes (C) → mantienen la estructura y se unen a proteínas de
señalización

Dentro de las regiones V:

 Existen regiones hipervariables o CDR

 Son las partes que realmente contactan con el antígeno

 La CDR3 es la más variable y la que más contribuye a la unión antigénica

🔑 Esto permite:

 Máxima diversidad de reconocimiento

 Conservación de la estructura general del receptor

4. Transducción de señales

Los receptores no transmiten señales por sí solos.

Se asocian a proteínas de membrana invariables encargadas de la señalización.

 En linfocitos B → Complejo BCR

 En linfocitos T → Complejo TCR

Cuando el antígeno se une:

1. Se fosforilan tirosinas conservadas

2. Se activan cascadas de señalización

3. Se activan genes

4. El linfocito puede:

o Proliferar

o Diferenciarse

o Ejercer funciones efectoras

o O morir (en ciertos contextos)

5. Anticuerpos: estructura detallada

Composición

 4 cadenas polipeptídicas:

o 2 cadenas pesadas (H)

o 2 cadenas ligeras (L)

 Unidas por enlaces disulfuro

 Forma de Y
Cada cadena:

 Tiene región V y región C

 Se pliega formando un dominio de inmunoglobulina (Ig)

Dominios Ig

 Dos láminas β unidas por enlaces disulfuro

 Las asas forman las CDR

 Muchas proteínas del sistema inmunitario pertenecen a la superfamilia de las Ig

6. Regiones Fab y Fc

 Fab:

o Contiene las regiones V

o Se une al antígeno

 Fc:

o Región constante de la cadena pesada

o Media funciones efectoras:

 Activación del complemento

 Unión a fagocitos, NK, mastocitos

Entre ambas:

 Región bisagra, flexible → permite adaptarse a epítopos separados

7. Clases (isotipos) de inmunoglobulinas

Cadenas pesadas:

 μ → IgM

 δ → IgD

 γ → IgG (γ1–γ4)

 ε → IgE

 α → IgA (α1, α2)

🔹 Los linfocitos B vírgenes expresan IgM e IgD

🔹 Tras activación ocurre el cambio de clase (isotipo)
🔹 La especificidad no cambia, solo la función efectora

Las cadenas ligeras:

  κoλ

 Un clon usa solo una

 No cambian durante la vida del clon

8. Unión del antígeno al anticuerpo

 Interacciones no covalentes:

o Puentes de hidrógeno

o Interacciones hidrófobas

o Interacciones electrostáticas

 Epítopos:

o Lineales

o Tridimensionales

Afinidad

 Fuerza de unión de un sitio al epítopo

 Aumenta tras exposiciones repetidas → maduración de la afinidad

Avidez

 Fuerza total de unión

 Depende del número de sitios de unión:

o IgG, IgE, IgD → 2

o IgA (dímero) → 4

o IgM (pentámero) → 10

9. Complejo BCR

 Ig de membrana + Igα e Igβ

 Estas proteínas transmiten la señal al interior del linfocito B

10. Anticuerpos monoclonales

 Se obtienen fusionando:

o Linfocitos B inmunizados

o Células de mieloma

 Se forman hibridomas
  Producen anticuerpos idénticos (monoclonales)

Evolución:

 Anticuerpos murinos → inmunogénicos en humanos

 Anticuerpos humanizados

 Anticuerpos completamente humanos (ingeniería genética)

👉 Uso clínico y diagnóstico amplio

11. Receptor del linfocito T (TCR)

 Heterodímero αβ

 Cada cadena tiene región V y C

 Posee CDR (CDR3 es la más variable)

 Ambas cadenas están ancladas a la membrana

Complejo TCR

 TCR + CD3 + ζ

 CD4 o CD8 actúan como correceptores

 Necesarios para la activación del linfocito T

12. Diferencias finales BCR vs TCR

Característica BCR TCR

Antígeno Nativo Péptido-MHC

Afinidad Alta Baja

Forma secretada Sí No

Cambio de clase Sí No

Maduración de afinidad Sí No

13. Subpoblaciones especiales de linfocitos T

 T γδ:

o Epitelios

o Reconocen antígenos no clásicos

 NK-T:
 o Reconocen lípidos en CD1

 MAIT:

o Reconocen metabolitos de vitamina B en MR1

o Abundantes en hígado
 DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS B Y T
1. Idea central del desarrollo linfocitario

El sistema inmunitario necesita millones de linfocitos B y T distintos, cada uno con un

receptor único para el antígeno.
Esto ocurre antes de que el organismo se encuentre con el antígeno, tal como predice la
hipótesis de la selección clonal.

👉 El problema es que no existen suficientes genes para codificar todos esos receptores
distintos.
👉 La solución es la recombinación genética somática, que genera una enorme diversidad a
partir de pocos genes heredados.

El desarrollo linfocitario incluye dos grandes fases:

1. Generación aleatoria de receptores diversos

2. Selección de los receptores útiles y eliminación de los peligrosos (autorreactivos)

2. Desarrollo general del linfocito

Los linfocitos se originan a partir de células troncales hematopoyéticas de la médula ósea.

 Los linfocitos B maduran en la médula ósea

 Los linfocitos T migran al timo, donde completan su maduración

Durante el desarrollo ocurren procesos comunes:

 Compromiso de linaje (B o T)

 Proliferación celular

 Reordenamiento de genes del receptor

 Expresión del receptor

 Selección positiva y negativa

La IL-7 es clave para la supervivencia y expansión de los progenitores T (en humanos).

3. Producción de receptores diversos para el antígeno

3.1 Genes heredados (línea germinal)

En las células troncales:

 Los genes de Ig y TCR están en segmentos separados

 Incluyen:

o Segmentos V (variable)
 o Segmentos D (diversidad) → solo en Ig pesada y TCR β

o Segmentos J (unión)

o Segmentos C (constante)

👉 Estos segmentos no son funcionales hasta recombinarse.

3.2 Recombinación somática V(D)J

Es mediada por la VDJ-recombinasa, formada por:

 RAG-1 y RAG-2

Estas enzimas:

 Reconocen secuencias señal (heptámero y nonámero)

 Producen roturas de ADN bicatenario

 ARTEMIS abre las horquillas de ADN

 Se ligan los segmentos → se forma un exón VJ o VDJ funcional

📌 La recombinación:

 Es específica de linaje

 Depende de factores de transcripción que “abren” los loci correctos

4. Generación de diversidad del receptor

La diversidad se produce por dos mecanismos principales:

4.1 Diversidad combinatoria

Uso aleatorio de distintos segmentos:

 V, D y J

4.2 Diversidad de la unión (la más importante)

Se produce por:

1. Eliminación de nucleótidos por exonucleasas

2. Adición aleatoria de nucleótidos N por la enzima TdT

3. Formación de nucleótidos P por corte asimétrico de ARTEMIS

👉 Esta diversidad afecta sobre todo a la región CDR3, la más variable y la que más contribuye a
la especificidad antigénica.

📌 Muchas recombinaciones son no productivas (fuera del marco de lectura), por lo que existen
puntos de control para eliminar esas células.
5. Maduración y selección de los linfocitos B

5.1 Etapas iniciales (médula ósea)

1. Prolinfocito B

o Reorganiza primero la cadena pesada μ

2. Si el reordenamiento es exitoso:

o Se forma el prelinfocito B

o Expresa el pre-BCR (μ + cadenas ligeras sustitutas + Igα/Igβ)

5.2 Funciones del pre-BCR

El pre-BCR:

 Promueve supervivencia y proliferación

 Induce exclusión alélica (una sola cadena pesada)

 Inicia la recombinación de la cadena ligera κ

📌 Defecto en BTK → agammaglobulinemia ligada al X

5.3 Linfocito B inmaduro

 Expresa IgM completa

 Segundo punto de control

 Si κ falla o es autorreactiva → se usa λ o se produce edición del receptor

5.4 Linfocito B maduro

 En el bazo

 Coexpresa IgM e IgD

 Es funcional y responde al antígeno

5.5 Selección negativa de linfocitos B

 Alta afinidad por antígenos propios → eliminación o edición del receptor

 Evita autoinmunidad

 El repertorio final es amplio y útil contra microbios

5.6 Subgrupos de linfocitos B

 B foliculares (mayoría)

 B de la zona marginal

 B-1 (origen fetal, diversidad limitada)

6. Maduración y selección de los linfocitos T

6.1 Etapas iniciales (timo)

 Linfocitos T doblemente negativos (CD4⁻ CD8⁻)

 Reorganizan la cadena β

 Expresan el pre-TCR (β + pre-Tα)

Funciones del pre-TCR:

 Supervivencia y proliferación

 Exclusión alélica

 Induce recombinación de la cadena α

6.2 Linfocitos T doblemente positivos

 Expresan TCR αβ + CD4 + CD8

7. Selección de linfocitos T

7.1 Selección positiva

 Ocurre en el timo

 Sobreviven los linfocitos que:

o Reconocen MHC propio con afinidad baja o moderada

Resultado:

 Reconoce MHC I → CD8⁺

 Reconoce MHC II → CD4⁺

7.2 Selección negativa

 Alta afinidad por péptido propio → apoptosis

 Previene autoinmunidad

📌 Algunos CD4⁺ con afinidad intermedia → linfocitos T reguladores (Treg)

8. Resultado final del desarrollo linfocitario

Después de todos estos procesos:

 El organismo posee un repertorio amplio, diverso y funcional

 Los linfocitos:

o Reconocen antígenos extraños

o Están restringidos al MHC propio

o Son tolerantes a lo propio