Agentes cardiovasculares
VÍA RENINA-ANGIOTENSINA
La hipertensión es el mayor factor de
riesgo en diversas enfermedades
como:
• Enfermedades cardiacas
• Accidente cerebro vascular
• Falla renal
Hipertensión • Enfermedades periféricas
vasculares
Los síntomas de la hipertensión y el
daño a los órganos producido por esta
afección, se desarrollan de forma
lenta. Mantener la presión arterial
controlada disminuye la mortalidad y
morbilidad cardiaca.
El Comité de Prevención, Detección,
Evaluación y Tratamiento de la
Hipertensión Arterial estableció:
• En personas mayores de 50 años la
Presión Arterial Sistólica (PAS) > de
140-mmHg es un factor de riesgo
de enfermedad cardiovascular
(ECV) mucho más importante que
la Presión Arterial Diastólica (PAD).
• El riesgo de ECV por encima de
115/75 mmHg se dobla con cada
incremento de 20/10 mmH.
Hipertensión
Clasificación de hipertensión adultos
Presión sanguínea (mm Hg)
Sistólica Diastólica
Normal < 120 y < 80
Pre hipertensión 120-139 o 80-90
Hipertensión grado 1 140-159 o 90-99
Hipertensión grado 2 > 160 o > 100
La HTA es el principal factor de riesgo para
enfermedad cerebrovascular (ECV) y
enfermedad coronaria.
Se le atribuye el 54% de las ECV y 47% de la
enfermedad cardíaca isquémica.
En Chile la primera causa de muerte es la
Hipertensión enfermedad isquémica del corazón, seguida
en Chile de ECV (48,9 y 47,3 muertes por 100 mil
habitantes, respectivamente).
Para controlar la presión sanguínea los
pacientes a menudo requieren de mas de un
fármaco antihipertensivo.
◦ Diferentes mecanismos de acción: ARAII, IECA,
bloqueador de canal de calcio, β-bloqueador,
diurético.
Según datos de la última ENS, entre 2016 y
2017 el 27,6% de la población es sospechosa
de padecer esta enfermedad, presentando en
sus controles, presión arterial elevada, mayor
a 140/90-mmHg.
25,5% de esa población de riesgo
Hipertensión corresponde a hombres y un 27,7% a
mujeres
en Chile
Si analizamos los grupos etarios el rango más
riesgoso comienza desde los 65 años, donde
en 2009 se situaba un 74,7% de la población
hipertensa. Esta cifra muy similar a la
arrojada en 2017, con un 73,3%.
En el rango etario de 45-64, donde en 2009
se apreciaba un 43,2% de la población
hipertensa frente a un 45,1% en 2017.
Manejo hipertensión
(MINSAL)
El sistema renina-angiotensina es una vía
compleja y altamente controlada que regula el
volumen sanguíneo, el equilibrio electrolítico y la
presión arterial.
Fisiopatología
hipertensión:
Esta vía posee dos enzimas principales: renina y
la enzima convertidora de angiotensina (ECA),
Sistema cuyo propósito principal es liberar angiotensina
II de su precursor endógeno, angiotensinógeno.
Renina-
Angiotensina
La angiotensina II es una potente vasoconstrictor
que afecta la resistencia periférica, función renal
y estructura cardiovascular.
Renina
La liberación de renina esta muy
Proteasa que regula la tasa de Su función es escindir el enlace
controlada por señales
producción de angiotensina II. leucina-valina (R10-11) de
hemodinámicas, neurogénicas y
Mucho mas especifica que ECA. angiotensinógeno.
humorales.
Humorales→ somatostatina,
Hemodinámicas→ células
factor natriurético auricular y
yuxtaglomerulares, sensibles a
Neurogénicas→ activación de angiotensina II inhiben la
cambios de presión (aumento de
receptores adrenérgicas (β1) liberación de renina. Hormona
la presión, disminución de
paratiroidea y glucagón
liberación de renina)
estimulan la liberación de renina.
ECA
Es inespecífica, solo requiere
una secuencias de tripéptido
Metaloproteasa (Zinc) que No es un factor limitante en
como sustrato, su único
se encuentra bajo control la producción de
requerimiento es que el
fisiológico mínimo. angiotensina II.
penúltimo péptido del
sustrato no sea prolina.
ECA produce un potente
La falta de especificidad le
Bradicinina causa dolor, vasoconstrictor
permite participar de la ruta
vasodilatación, (angiotensina II) e inhibe un
de bradicinina (ECA inactiva
broncoconstricción. potente vasodilatador
bradicinina)
(Bradicinina).
ECA y Bradicinina
Potente vasoconstrictor que aumenta la resistencia
periférica total a través de dos mecanismos.
Vasoconstricción directa (respuesta
Respuesta presora lenta → aumenta
presora rápida) → mejora la
directamente la reabsorción de
liberación de catecolaminas y
sodio en el túbulo proximal.
neurotransmisión del SNP
Angiotensina II Provoca la liberación de aldosterona.
Genera remodelación cardiaca y vascular
Señales hemodinámicas
Señales humorales
Señales neurogénicas.
Liberación de RENINA
Resumen
Producción de angiotensina II
Aumento de resistencia periférica tota
Regulación función renal
Remodelación cardiaca y vascular (hipertrofia)
vasoconstrictor
Perdida K+
Retención Na+
Renina-
Angiotensina
bajo volumen plasmático,
perfusión renal disminuida o
aumento de la actividad simpática.
Blancos terapéuticos
Clases de antihipertensivos
1. ANTIADRENERGICOS DE ACCIÓN CENTRAL:
1. Agonistas 2 adrenérgicos: clonidina
2. Antagonistas 1 adrenérgicos: prazosina
3. - bloqueadores: atenolol, carvedilol, propranolol
2. BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO: Nifedipino, nitrendipino
3. INHIBIDORES DE ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA:
enalapril, Fosinopril, ramipril
4. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA: Losartan,
Valsartan
5. VASODILATADORES: Diazoxida, minoxidilo
6. ANTAGONISTAS DE RENINA: aliskireno
7. DIURETICOS: furosemida
Antihipertensivos con actividad en
la vía renina angiotensina
IECA
La fuerza de unión al Zn+2 El tamaño de la molécula,
Sitio activo de ECA y el Nº de sitios de unión conformación y lipofilia
(metaloproteasa) contiene adicionales, determina determinan metabolismo,
ión Zn+2 potencia y cinética de vía de eliminación y
eliminación del IECA. penetrabilidad del IECA.
Requisitos
estructurales
Carboxilato cargado, interacciona con
un resto grupo amino cargado de ACE.
Zinc se ubica lejos del carboxilato
cargado y sirve para estabilizar el
intermediario cuaternario del ataque
de agua al carbonilo.
R1 y R2 mejoran la interacción con la
enzima
El ultimo carbonilo (del enlace
peptídico) funciona como aceptor de
puente de hidrogeno
Derivado Se incorporo prolina ya que estaba contenido en el
compuesto de observación.
de Succinil L-prolina, fue muy selectivo para ACE, pero
poco potente (1/500), el reemplazo con otros
aminoácidos resulto en prototipos menos activos.
succinil El cambio del grupo carboxílico por un sulfhidrilo y
prolina: la incorporación de un grupo metilo en posición 2
dieron origen a captopril (1000 veces mas activo de
succinil prolina).
Captopril
Grupo sulfhidrilo:
Rash cutáneo
Alteraciones del gusto
Derivados dicarboxílicos:
desarrollo de enalapril
Desarrollo de compuesto que contienen 3 eslabones (tripéptido):
◦ Grupo carboxilo terminal (A)
◦ Aminoácido retenido (B)
◦ Aminoácido reemplazado por N-carboximetil terminal (C)
Enalapril v/s Enaprilat
Enalapril → Profármaco de Enaprilat (bioactivacion)
Enaprilat → pobre actividad vía oral ¿Porque?
Enalapril → mejora su actividad vía oral
IECA
Características estructurales IECA:
•Un grupo funcional que se une a sitio
activo de la enzima: carboxilato,
fosfonato o sulfidrilo
•Un oxígeno carbonilo capaz de aceptar
un enlace hidrógeno desde algún
grupo funcional como OH, NH.
•Un grupo ionizable terminal (COOH)
para interactuar con algún residuo
cargado como arginina o lisina.
Resumen
El anillo nitrogenado (N-ring) debe contener una función acida para imitar
el acido terminal del péptido
REA Anillos nitrogenados grandes aumentan la potencia y cambian los
parámetros farmacocinéticos
Grupo sulfhidrilo presenta mayor unión con Zn2+ (presentan gran
incidencia de rash cutáneo y alteraciones del gusto. Pueden generar
dímeros)
Los fármacos que se unen al zinc mediante carboxilato o fosfinato, imitan
el estado de transición del péptido endógeno lo que compensa la falta de
SH.
La esterificación del acido carboxílico genera profármacos con
biodisponibilidad oral
X es generalmente metilo (para imitar al péptido alanina) cuando es
N-butilamina, no se requiere profármaco para su actividad oral
Se debe respetar la estereoquímica natural de los L-aminoácidos
Propiedades
fisicoquímicas
IECA
Metabolismo
IECA
Todos los profármacos se
deben bioactivar.
Captopril es suceptible (SH)
a dimerización oxidativa o
conjugación con cisteina
Se ha informado
conjugación con glucuronido
para benazepril, fosinopril,
quinapril y ramipril
Perindopril y ramipil pueden
participar de ciclaciones
intramoleculares.
Con excepción de enalapril y lisinopril, la administración de IECA con
alimentos disminuye su absorción.
Presentan diferencias en la UPP se sugiere que esto esta correlacionado
con la lipofilia (relación directa)
La eliminación renal es la principal ruta de eliminación de IECA (ojo con
pacientes con función renal disminuida → fosinopril)
Con excepción de captopril los IECA tiene similitud en inicio de acción,
duración de acción e intervalo de administración.
Captopril es de rápida acción y corta duración → Sublingual
Propiedades farmacocinéticas
ARAII
El receptor de
angiotensina II fue el
blanco terapéutico inicial
en la búsqueda de
inhibidores de la vía
renina-angiotensina.
Se comenzó el desarrollo
con variaciones del
péptido endógeno.
Finalmente se llego a
Losartan.
Desarrollo Losartan
Desarrollo de análogos
de imidazol con un resto
acido (acedo acético).
Se encontró que su
acción antihipertensiva
era mediante el bloqueo
del receptor de
angiotensina II.
Al realizar análisis
conformacional se
encuentran 3 similitudes
estructurales entre estos
análogos y angiotensina
II.
Desarrollo de Losartan
Desarrollo Eprosartan
SAR ARAII
1. Se cree que el "grupo ácido" imita al fenol de Tyr4 o al carboxilato de Asp1 de
angiotensina II. Los grupos capaces de desempeñar tal función incluyen el ácido
carboxílico, un fenil tetrazol, o un carboxilato de fenil.
2. En la serie de bifenilos, los grupos tetrazol o el carboxilato deben estar en la posición
orto para actividad óptima (el grupo tetrazol es superior en términos de estabilidad
metabólica, lipofilicidad y biodisponibilidad oral).
3. El grupo n-butilo del compuesto modelo proporciona una unión hidrofóbica y, muy
probablemente, imita la cadena lateral de Ile5 de angiotensina II. Como se vio con
azilsartán, candesartán, telmisartán y olmesartán, este grupo n-butilo puede ser
reemplazado con un éter etílico o un grupo n-propilo.
4. El anillo de imidazol o un equivalente isostérico es necesario para imitar la cadena
lateral His6 de angiotensina II.
5. La sustitución puede variar en la posición "R“ (imidazol). Una variedad de grupos R,
incluido un ácido carboxílico, un hidroximetil grupo, una cetona o un anillo de
bencimidazol, están presentes en ARAII se cree que interactúan con el receptor AT1 a
través de enlaces iónicos, ion-dipolo o dipolo-dipolo.
Isóstero de tetrazol
TETRAZOL OXADIAZOL
Metabolismo
Antagonista del
receptor AT1
10-14 veces mas
potente que
Losartan
Losartan no es un
profármaco
Metabolismo
Conjugación con
acido glucurónico
Propiedades fisicoquímicas
1. Todos los ARAII son fármacos ácidos.
2. El anillo de tetrazol tiene un pKa de aproximadamente 6 y estará
ionizado al menos en un 90% a pH fisiológico.
3. Los ácidos carboxílicos tiene valores de pKa en el rango de 3 a 4 y
también se encontraran principalmente ionizado.
4. tienen una solubilidad en lípidos adecuada, pero no excelente.
5. tetrazol es más lipofílico que un ácido carboxílico.
6. Similar a IECA, la estereoquímica de valsartán es consistente con los
L-aminoácidos en el agonista natural
Propiedades farmacocinéticas
Antihipertensivos
ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II AT1
EFECTOS LATERALES
•Cefaleas, mareos, signos de infección del TR superior, tos,
diarreas, sinusitis, faringitis, edemas, artralgias.
•Hipercalemia, angioedema en forma rara.
CONTRAINDICACIONES
Fármacos que modifican RAS producen injuria fetal y
neonatal: hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible o
irreversible, oligohidroamnios, malformación pulmonar, retardo
del crecimiento fetal.
Aliskireno
Baja biodisponibilidad Propiedades mejoradas
Corto tiempo de acción Alto costo sintético
Aliskireno, mecanismo de
accion
1. El aliskireno inhibe directamente la renina, evitando así la formación
de angiotensina I y angiotensina II.
2. Es el paso que limita la velocidad en este vía y está altamente
regulada por señales hemodinámica, neurogénicas y humorales.
3. Los estudios han demostrado que hay dos ventajas potenciales de
inhibir este enzima en comparación con la inhibición de la ECA o el
uso de un ARAII.
4. A diferencia de los inhibidores de la ECA y los ARAII, aliskireno no
causa aumento compensatorio de renina.
Aliskireno
No posee SAR.
Aproximadamente un 90% del fármaco se excreta sin cambios.
Se metaboliza a través del CYP3A4 → o-desmetilación y derivado acido.
Principal ruta de eliminación hepatobiliar.
Vía renina angiotensina