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Cáncer
INTRODUCCIÓN

El crecimiento y la proliferación de las células están estrictamente regulados por señales

provenientes del medio intra y extracelular, que indican cuándo deben dividirse y cuándo deben
detenerse o morir.

Entre estas señales se encuentran los mitógenos, que estimulan la división celular cuando el
contexto lo requiere (por ejemplo, durante la reparación tisular), y las señales que activan la
muerte celular programada, o apoptosis, cuando una célula ha cumplido su función o presenta
daños irreparables.

De esta forma, en un organismo sano existe un equilibrio entre la proliferación y la muerte

celular, indispensable para mantener la homeostasis tisular.

Cuando ese equilibrio se pierde —por exceso de proliferación o por falla en los mecanismos de
muerte— se pueden desarrollar procesos patológicos como el cáncer.

Para entender cómo se altera este equilibrio, primero es necesario comprender cómo se regula
normalmente la división celular.

EL CICLO CELULAR

Las células del organismo no se encuentran todas en el mismo estado respecto al ciclo celular:

Células en división activa están transitando el ciclo celular.

∟ Ejemplo: células epiteliales o de la médula ósea.

Células en G₀ han salido temporalmente del ciclo celular, pero pueden reingresar si reciben
estímulos mitogénicos.
∟ Ejemplo: hepatocitos o fibroblastos.

Células en GTD (estado de diferenciación terminal): son células especializadas que ya no pueden
volver a dividirse.
∟ Ejemplo: neuronas o fibras musculares esqueléticas.

Cuando las señales del medio (mitógenos, factores de crecimiento, hormonas, etc) indican a una célula
que debe dividirse, ésta ingresa al ciclo celular, un conjunto de etapas ordenadas que
garantizan que cada división ocurra de forma precisa y segura.

Fases del ciclo celular

Fase G₁ la célula crece, produce proteínas y organelas necesarias para duplicar su contenido y
se asegura de que las condiciones sean adecuadas.

Fase S ocurre la replicación del ADN, generando una copia exacta del material genético.

Fase G₂ la célula verifica la fidelidad de la replicación y repara posibles errores antes de

dividirse.
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Fase M tiene lugar la mitosis, donde se distribuye el ADN replicado en dos células hijas.

Para avanzar de una fase a otra, la célula depende de la acción coordinada de dos tipos de
proteínas:

• Ciclinas: aparecen y desaparecen cíclicamente; actúan como reguladoras.

• Cdk (quinasas dependientes de ciclinas): son enzimas que, al unirse a las ciclinas,
fosforilan proteínas clave y permiten que la célula progrese en el ciclo.

La combinación de una ciclina con su Cdk correspondiente actúa como un “motor” molecular
que impulsa a la célula hacia la siguiente etapa.

De todas las ciclinas, la Ciclina D es la única cuya expresión depende directamente de

estímulos mitogénicos. Las demás aparecen de forma programada según la fase del ciclo.

Cascada mitogénica vía PI3K-PKB

1. Un mitógeno se une a su receptor tirosina-quinasa.
2. El receptor activado fosforila y activa a la enzima PI3K.
3. PI3K fosforila un lípido de membrana (PIP₂ → PIP₃).
4. PIP₃ recluta y activa a PKB.
5. PKB fosforila e inhibe a la GSK3 (glucógeno sintasa quinasa 3).
6. La GSK3, cuando está activa, inhibe la expresión de la ciclina D1 al fosforilar reguladores de transcripción.
7. Al ser inhibida por PKB, deja de frenar esa transcripción → se estimula la expresión del gen de la ciclina D1,
promoviendo la progresión del ciclo celular.

Cascada mitogénica vía MAPK

1. El mitógeno se une a un receptor tirosina-quinasa.
2. El receptor activado fosforila y recluta la pequeña proteína G Ras, que se activa al intercambiar GDP por GTP.
3. Ras activa a Raf, una quinasa citosólica.
4. Raf fosforila y activa a MEK.
5. MEK fosforila y activa a ERK.
6. ERK activa factores de transcripción por dos vías:
• De forma directa, al fosforilarlos.
• De forma indirecta, al fosforilar otras proteínas nucleares reguladoras.
7. Entre los genes activados se encuentra el protooncogén MYC, que regula la transcripción de múltiples genes
del crecimiento.
8. Además esta vía también modula la expresión y actividad de inhibidores de los complejos ciclina–Cdk (CKI)
como p21 y p27.

Puntos de control del ciclo celular

Dado que el ciclo celular es un proceso crítico, existen mecanismos de vigilancia que aseguran
que cada fase se complete correctamente antes de continuar. Los principales son tres:

PUNTO DE RESTRICCIÓN o DE NO RETORNO (G₁/S):

• Es el control más importante.

• Evalúa si la célula ha crecido lo suficiente y si su ADN está en buenas condiciones.
• Una vez superado, la célula ya no puede detenerse: avanzará hasta dividirse.
• Este paso depende de los complejos Ciclina D–Cdk y Ciclina E–Cdk, que fosforilan la
proteína Rb, liberando al factor de transcripción E2F, el cual activa los genes necesarios
para la replicación del ADN.
• Es un fenómeno de retroalimentación positiva: cuando se alcanza el umbral de
activación, se genera un impulso irreversible hacia la fase S.
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PROGRAMA AUTÓNOMO: punto G₂/M

• Controla la entrada a mitosis.

• Garantiza que la división ocurra solo cuando la replicación del ADN haya finalizado
correctamente y no existan daños estructurales.
• Si detecta errores, detiene el ciclo y activa mecanismos de reparación o apoptosis.
• Este control depende del complejo Ciclina B–Cdk1.

PROGRAMA AUTÓNOMO: punto de control del huso mitótico (metafase/anafase)

• Verifica que todos los cromosomas estén alineados y correctamente unidos al huso
antes de separar las cromátidas hermanas.
• Evita la distribución desigual del material genético entre las células hijas.

LA APOPTOSIS

Mientras las ciclinas y Cdk impulsan la proliferación, existen mecanismos complementarios

que aseguran que las células dañadas o innecesarias no continúen viviendo ni dividiéndose.

La apoptosis es un proceso ordenado que se activa por dos vías:

• Intrínseca: señales internas (daño del ADN, estrés celular) provocan la liberación de
citocromo c desde las mitocondrias, que activa una cascada de caspasas.
• Extrínseca: señales externas (ligando Fas, TNF) activan receptores de muerte en la
superficie celular, desencadenando el mismo resultado.

Durante la apoptosis, la célula se fragmenta de manera controlada. Cuando se pierde la

capacidad de activar este programa, las células dañadas sobreviven y pueden transformarse
en células cancerosas.

Célula normal Célula neoplásica

Entra en el ciclo celular solo cuando recibe señales
Puede dividirse incluso en ausencia de mitógenos.
mitogénicas.
Requiere estar anclada a la matriz extracelular para Se divide de manera independiente del anclaje a la
dividirse. matriz extracelular.
Su crecimiento se detiene al entrar en contacto con
No presenta inhibición por contacto
otras células.
Posee una cantidad limitada de divisiones (son
Pueden dividirse indefinidamente (son inmortales).
mortales).

Las células neoplásicas adquieren autonomía frente a las señales que regulan el crecimiento y la muerte celular,
rompiendo las normas que mantienen el equilibrio tisular. Este comportamiento es el punto de partida del desarrollo
del cáncer.

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EL CÁNCER

El cáncer es una enfermedad caracterizada por el crecimiento y la proliferación celular

descontrolada, consecuencia de mutaciones en genes específicos que codifican proteínas
reguladoras del ciclo celular, la proliferación y la muerte celular.

No todas las mutaciones producen cáncer: deben afectar genes clave que controlan el
crecimiento y la estabilidad del genoma.

Estos genes se agrupan en tres categorías principales, según la función de las proteínas que
codifican: protooncogenes, genes supresores de tumores y genes cuidadores.

Protooncogenes

• Codifican proteínas que estimulan el crecimiento y la división celular, o que favorecen la

supervivencia de la célula.
• Cuando sufren una mutación con GANANCIA DE FUNCIÓN, se transforman en oncogenes
y las proteínas resultantes quedan constitutivamente activas, impulsando la
proliferación incluso sin señales externas.
• Estas mutaciones se comportan como dominantes, ya que una sola copia alterada basta
para modificar el fenotipo celular.

Genes supresores de tumores

• Codifican proteínas que frenan el ciclo celular o inducen apoptosis cuando la célula
presenta daño o condiciones adversas.
• Actúan como “frenos” del crecimiento, asegurando que las divisiones ocurran solo
cuando corresponda.
• En el cáncer, se inactivan por mutaciones con PÉRDIDA DE FUNCIÓN, lo que elimina estos
mecanismos de control.
• Las mutaciones son recesivas, porque ambas copias del gen deben estar afectadas para
perder completamente su función.

Genes cuidadores

• Codifican proteínas que mantienen la integridad del ADN y participan en la reparación del
material genético.
• Su mutación con PERDIDA DE FUNCIÓN aumenta la tasa de mutación en otros genes
críticos (protooncogenes o supresores).
• Su alteración favorece la inestabilidad genómica, un rasgo típico de las células
cancerosas.

Mutaciones con ganancia de función: Mutaciones con pérdida de función

• Mutación puntual • Mutación puntual
• Translocación cromosómica • Deleción
• Amplificación del ADN • Metilación del ADN

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CAMBIOS EPIGENÉTICOS

Las células también pueden modificar la expresión de los genes sin cambiar su secuencia de
ADN, a través de cambios epigenéticos. Éstos se tratan de alteraciones reversibles y
heredables sobre la cromatina, que modifican cómo se expresan los genes, sin modificar la
secuencia del gen en sí. Las dos principales formas de regulación epigenética son las
modificaciones de histonas y la metilación del ADN.

Por ejemplo: Un gen supresor de tumores puede perder su función por hipermetilación de su
promotor, incluso si su secuencia de ADN es normal.

MODELO DE IMPACTO MÚLTIPLE

El cáncer no se desarrolla a partir de una sola mutación. Para que una célula se transforme en
cancerosa, deben acumularse múltiples mutaciones en distintos genes que regulan el
crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular.

• Una mutación en un protooncogén puede activar vías proliferativas.

• Otra, en un gen supresor, puede eliminar los mecanismos de freno.
• Y si además se altera un gen cuidador, se incrementa la inestabilidad genómica,
favoreciendo la aparición de nuevas mutaciones.

Con el tiempo, esta acumulación progresiva de alteraciones confiere ventajas selectivas a la

célula tumoral: mayor crecimiento, menor dependencia de señales externas, resistencia a la
apoptosis y capacidad de invadir otros tejidos.

LOS SELLOS DEL CÁNCER

Se trata de capacidades funcionales adquiridas que permiten a las células cancerosas

sobrevivir, proliferar y diseminarse.

Mantenimiento de las señales proliferativas

Las células normales dependen de señales mitogénicas externas para activar su proliferación.

Estos mitógenos se unen a receptores tirosina-quinasa (RTK) en la membrana plasmática, los

cuales, al fosforilarse, activan cascadas intracelulares —como las vías MAPK y PI3K–
PKB/mTOR— que estimulan la expresión de genes vinculados al crecimiento y la división
celular, entre ellos la ciclina D1.

En las células tumorales, este control se pierde. Las mutaciones con GANANCIA DE FUNCIÓN
en genes que codifican proteínas de estas vías permiten que la señal proliferativa se
mantenga activa incluso en ausencia de estímulos externos, confiriendo a la célula una
autonomía proliferativa.

Los principales mecanismos que conducen a esta activación sostenida incluyen:

• Mutaciones en la subunidad catalítica de la PI3K, que mantiene la activación de PKB.

• Inactivación* de la fosfatasa PTEN. Su pérdida impide apagar la vía de PI3K–PKB.

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• Activación constitutiva de la quinasa mTOR, situada aguas abajo de PKB, que estimula
la síntesis de proteínas necesarias para el crecimiento y la duplicación celular.
• Mutaciones activadoras en la proteína Ras, que permanece unida a GTP y mantiene
encendida la cascada proliferativa.
• Alteraciones estructurales en la quinasa Raf, que mantiene encendida la cascada
MEK–ERK y favorece la transcripción de genes asociados al crecimiento celular
*mutación con pérdida de función.

Evasión de los inhibidores de crecimiento

En condiciones normales, las células disponen de mecanismos que limitan la proliferación y

aseguran que el ciclo celular avance solo cuando corresponde. Estos mecanismos están
mediados por proteínas inhibidoras del crecimiento, que actúan como frenos frente a señales
proliferativas excesivas o frente a daños en el ADN.

Entre las principales se encuentran:

• pRb (proteína del retinoblastoma), que se une al factor de transcripción E2F, bloqueando la
transcripción de genes necesarios para la fase S.
• p53, que detecta el daño en el ADN y detiene el ciclo celular para permitir su reparación,
o bien activa la apoptosis si el daño es irreparable.
• p21 y p27, que inhiben directamente a los complejos ciclina–Cdk, impidiendo la
progresión del ciclo.

En las células cancerosas, estos mecanismos de control se pierden por mutaciones con
PÉRDIDA DE FUNCIÓN o por silenciamiento epigenético de los genes que codifican estas
proteínas.

A su vez, las células neoplásicas pierden la capacidad de detener su división ante el contacto
célula–célula, fenómeno conocido como inhibición por contacto, que en los tejidos normales
limita la proliferación una vez alcanzada la densidad celular adecuada. Como resultado, las
células cancerosas continúan dividiéndose sin control, formando masas desorganizadas de
células que alteran la arquitectura normal del tejido.

Evasión de la apoptosis

En una célula normal, la activación de la apoptosis vía intrínseca depende de un equilibrio entre
proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas de la familia Bcl-2.

1. Las proteínas Bax y Bak (proapoptóticas) se localizan en la membrana mitocondrial

externa.
2. Cuando se activan, aumentan la permeabilidad de la membrana mitocondrial.
3. Esto permite la liberación del citocromo c hacia el citoplasma.
4. El citocromo c liberado activa una cascada de caspasas, responsables de la degradación
ordenada de los componentes celulares.
5. Las proteínas Bcl-2 (antiapoptóticas) inhiben este proceso al unirse a Bax y Bak,
bloqueando su acción y evitando el inicio del programa apoptótico.

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En las células cancerosas, este equilibrio se altera: la mutación con GANANCIA DE FUNCIÓN
del gen que codifica Bcl-2, o la mutación con PÉRDIDA DE FUNCIÓN de los genes que codifican
Bax o Bak, impiden la activación de la apoptosis. Como consecuencia, sobreviven células con
daño genético que normalmente serían eliminadas, favoreciendo la progresión tumoral.

Potencial replicativo ilimitado

En cada división celular, los telómeros se acortan progresivamente, limitando el número de

veces que una célula puede dividirse antes de entrar en senescencia o morir.

Las células cancerosas superan este límite mediante la mutación con GANANCIA DE FUNCIÓN
del gen que codifica para la telomerasa, enzima que restaura la longitud de los telómeros y les
otorga un potencial replicativo ilimitado, lo que permite su inmortalización.

Inducción de la angiogénesis

A medida que el tumor crece, las células cancerosas requieren un mayor suministro de oxígeno
y nutrientes para sostener su expansión. Para lograrlo, estimulan la formación de nuevos vasos
sanguíneos que aumentan la irrigación del tejido tumoral.

Principales factores involucrados:

• VEGF-A: su gen codifica ligandos que promueven el crecimiento de nuevos vasos; su

expresión aumenta por hipoxia o por señales oncogénicas.
• FGF (factor de crecimiento de fibroblastos): su expresión sostenida también contribuye
al mantenimiento de la angiogénesis tumoral.
• Oncogenes como Ras y Myc: pueden aumentar la expresión de factores angiogénicos,
favoreciendo la vascularización.
• Células inflamatorias del microambiente tumoral: pueden liberar señales que inducen
indirectamente la angiogénesis.

Activación de la invasión y metástasis

Las células neoplásicas poseen la capacidad de diseminarse hacia otros sitios del organismo
a través de distintas vías, como la linfática, hematógena o por contigüidad. De este modo
pueden originar focos secundarios denominados micrometástasis, donde proliferan y forman
tumores secundarios en órganos distantes.

Para que este proceso ocurra, las células tumorales deben adquirir una serie de características
que les permiten invadir los tejidos vecinos y migrar a otros sitios:

• Pérdida de las uniones adherentes por mutación con PÉRDIDA DE FUNCIÓN del gen de
la E-cadherina, lo que disminuye la cohesión entre células.
• Cambio morfológico hacia una forma alargada y fibroblástica, que favorece la movilidad.
• Expresión de enzimas degradadoras de la matriz extracelular, como metaloproteinasas
y proteasas de cisteína, que facilitan la ruptura de barreras tisulares.
• Aumento de la movilidad y resistencia a la apoptosis, lo que permite la supervivencia
durante la migración.

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• Participación de macrófagos en la periferia del tumor, que secretan enzimas

degradadoras de matriz y favorecen la invasión local.

Etapas del proceso metastásico

1. Invasión local: las células tumorales atraviesan la membrana basal y el tejido conectivo adyacente.
2. Intravasación: ingresan en los vasos sanguíneos o linfáticos cercanos.
3. Transporte: circulan a través de los sistemas hematógeno y/o linfático.
4. Extravasación: escapan de la luz vascular hacia el parénquima de tejidos distantes.
5. Formación de micrometástasis: se establecen pequeños nódulos tumorales secundarios.
6. Colonización: crecimiento de las micrometástasis hasta formar tumores macroscópicos.

CARACTERÍSTICAS PERMISIVAS

Son condiciones que favorecen la aparición y acumulación de mutaciones o que facilitan el

avance del tumor.

Inestabilidad genómica y alta tasa de mutación

Las células cancerosas suelen presentar un aumento en la tasa de mutación, lo que favorece
la acumulación progresiva de alteraciones genéticas que impulsan la tumorigénesis.

Esto ocurre porque se comprometen los sistemas de vigilancia que normalmente monitorean
la integridad del ADN y eliminan las células dañadas mediante senescencia o apoptosis.

Entre los principales genes implicados se encuentran los genes cuidadores, responsables de
mantener la estabilidad del genoma. Sus funciones incluyen:

• Detectar el daño en el ADN y activar la maquinaria de reparación.

• Reparar directamente las lesiones del ADN.
• Neutralizar o interceptar moléculas mutagénicas antes de que produzcan daño.

El gen p53 cumple un papel central en este control, motivo por el cual se lo conoce como el
“guardián del genoma”.

Cuando los genes cuidadores sufren mutaciones con PÉRDIDA DE FUNCIÓN, sus sistemas de
reparación dejan de operar correctamente.

Esto acelera la acumulación de nuevas mutaciones, favoreciendo que las células premalignas
adquieran las capacidades características del cáncer.

Inflamación promotora del tumor

El sistema inmunológico, que normalmente actúa para eliminar células alteradas, puede en
ciertos contextos favorecer la progresión tumoral.
Las células inmunes infiltradas en el tumor liberan mediadores que estimulan la proliferación,
supervivencia y diseminación de las células cancerosas. Contribuciones principales:

• Factores de crecimiento y supervivencia, que mantienen la proliferación y reducen la

apoptosis.
• Factores proangiogénicos y enzimas de remodelación de matriz, que facilitan la
angiogénesis, invasión y metástasis.
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• Sustancias mutagénicas y señales inductoras, que aceleran la inestabilidad genética y

promueven la transición epitelio–mesenquimal.

SELLOS EMERGENTES

Son nuevas capacidades adquiridas por las células cancerosas que complementan los sellos
clásicos y refuerzan su crecimiento y supervivencia.

Reprogramación del metabolismo energético

Las células tumorales, al proliferar de manera descontrolada, necesitan mayor cantidad de

energía y moléculas precursoras para sintetizar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.

Para sostener estas demandas, muchas adoptan el efecto Warburg, caracterizado por un alto
consumo de glucosa y predominio de la glucólisis con formación de lactato, incluso en
presencia de oxígeno.

Modificaciones que favorecen esta glucólisis aeróbica:

• Aumento del transportador de glucosa GLUT1, que incrementa el ingreso de glucosa al

citoplasma.
• Cambio en la isoforma de la piruvato quinasa: en lugar de la forma M1, típica de las células
diferenciadas, las células tumorales expresan piruvato quinasa tipo M2 (PKM2), activada
por señalización tirosina-quinasa. Esta enzima favorece que el piruvato se reduzca a
lactato en lugar de ingresar al ciclo de Krebs.
• Mutaciones activadoras en la isocitrato deshidrogenasa (IDH), que contribuyen a
modificar el metabolismo energético y favorecer la proliferación.
• Condiciones de hipoxia, que inducen la expresión de enzimas glucolíticas y de
transportadores de glucosa, reforzando la dependencia de la glucólisis.
• Desvío de intermediarios glucolíticos hacia rutas biosintéticas que generan aminoácidos
y nucleótidos, indispensables para la síntesis de nuevas estructuras celulares.

Además de la glucólisis, las células cancerosas recurren a una fuente alternativa de energía y
de carbono: la glutaminólisis. Este proceso de oxidación parcial aprovecha la glutamina como
combustible y como fuente de esqueletos carbonados para el ciclo de Krebs.

1. La glutamina se transforma en glutamato por acción de la glutaminasa.

2. El glutamato se transamina con piruvato, generando α-cetoglutarato (que ingresa al ciclo
de Krebs) y alanina.
3. El α-cetoglutarato avanza en el ciclo de Krebs, transformándose en malato.
4. El malato se convierte nuevamente en piruvato por acción de la enzima málica, generando
NADPH y permitiendo que parte del carbono se utilice en síntesis anabólica.
5. En condiciones particulares, esta vía puede producir aspartato, que se utiliza en la
síntesis de nucleótidos y en el mantenimiento del equilibrio energético.

Evasión de la respuesta inmune

El sistema inmunitario cumple un rol esencial en la vigilancia tumoral, reconociendo y

eliminando células con mutaciones potencialmente malignas.
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Sin embargo, las células cancerosas desarrollan mecanismos que les permiten escapar a esta
detección y destrucción.

Principales mecanismos de evasión:

• Secreción de factores inmunosupresores (como TGF-β), que inhiben la acción de

linfocitos T citotóxicos y células NK.
• Reclutamiento de células inmunosupresoras, como linfocitos T reguladores (Treg) y
células supresoras derivadas de mieloides, que bloquean la respuesta antitumoral.
• Pérdida o alteración de moléculas del reconocimiento inmunitario, reduciendo la
capacidad de las células T para identificar al tumor.

Como resultado, las células tumorales pueden evadir la eliminación inmunológica y continuar
proliferando, consolidando así su crecimiento y progresión.

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