Togaviridae

Alfavirus
Virus ARN [1] Nucleocápside icosaédrica
[2] Genoma: cadena de ARN positiva bicistrónica
[3] Cubierta lipídica con diámetro de 60-70 nm
[3] Envoltura de cadena simple positiva no segmentada (Qx medic)
Insertadas en la [*] Dos glucoproteínas E1(actividad de fusión y hemaglutinina) y E2 (responsable de la
membrana lipídica: unión del virus a la superficie célula) / anticuerpos contra E2 por lo general no por E1
[*] Heterodímeros E1 y E2 forman 80 espículas distribuidos en la membrana externa.
[*] Proteínas estructurales pequeñas: 6K (↑ permeabilidad de la membrana al inducir la
formación de poros e inducir la apoptosis dependiente de caspasas) y proteína TF
Ingreso a las células Mecanismo de endocitosis mediada por receptor
- Luego de que E2 se une al receptor celular
- El virus es englobado en una vesícula endocítica de clatrina (marcadores de
endosoma precoz)
- Acidificación del endosoma: genera el desensamblaje del heterodímero E1-E2 y
reacción de fusión dependiente de un pH bajo.
- Fusión de la envoltura lipídica del virus con la membrana del endosoma →
genera la liberación del ARN viral al citoplasma.
- Virus entro en citoplasma: 4 proteínas no estructurales del virus se producen
por la traducción directa del ARN genómico y escisión secuencial de la
poliproteína.
Proteínas no [*] nsp 1: Formación de la caperuza de los ARN virales
estructurales [*] nsp 2: Escisión de la poliproteína mediante actividad proteasa y funciones accesorias
necesarias para la síntesis de ARN
[*] nsp 3: funciones accesorias necesarias para la síntesis de ARN
[*] nsp 4: Actividad ARN polimerasa dependiente de ARN
Dos de estos [1] Localizan en células dendríticas (afinidad por células dendríticas)
receptores • DC-SIGN (no integrina de captura de la molécula de adhesión intercelular-3
específica de células dendríticas)
• L-SIGN
P123 + nsp4 Inician la síntesis de una cadena negativa de ARN tras infección
Nsp1, P23 no Forma un complejo de replicación en vacuolas citoplásmicas
escindida y nsp4
Escisión de P23 Pasa de la síntesis de ARN de cadena negativa a la síntesis exclusiva de nuevos genomas
de sentido positivo
ARN mensajero Codifica: Proteínas estructurales virales
subgenómico (26S)
Traducción del ARN [1] Productos iniciales: polipéptido precursor de E2 de 62 kDa, E1 y proteína hidrófoba 6K.
mensajero 26S
PE2 Funciones:
[1] Evitar la fusión prematura de E1 con las membranas de las vesículas de transporte.
[2] Se escinde por las enzimas durante exocitosis y da lugar a E2, partículas virales naciones
(gemación de nucleocápsides)
[3]
Alfavirus que tienen • Virus de la encefalitis equina oriental (VEEOr)
vectores a mosquitos: • Virus de la encefalitis equina occidental (VEEOc)
• Virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV)
• Virus Chikungunya (VCHIK)
Clasificación médica [1] Clado del bosque de Semliki (virus de CHIK, O’ nyuong-nyong y Ross River)
en clados [2] Clado de Sindbis-encefalitis equina (VSIN, VEEV, VEEOc y VEEOr)
Replicación de [*] Mosquito: Sucede en el epitelio del intestino medio (despues de ingerir sangre de un
alfavirus hospedador virémico)
Humano [1] Picadura de un mosquito infectado deposita el virus en tejidos cutáneos.
[2] Las células musculares y Langerhans (lugar de replicación)
[3] Células de Langerhans infectadas transportan el virus → ganglios linfáticos → sangre.
[4] Fase inicial: viremia y por rpta febril (indica replicación del virus en tejidos no neurales)
[5] Alfavirus estimulan la rpta inmunitaria innata mediante interacción con recpetores
celulares y el intermediario ARN bicatenario producido por células infectadas (potente
inductor IFN)
 VCHIK
Epidemias: fiebre, [1] Indonesia
exantema y artralgias [2] África Oriental
[3] India
[4] Extremo Oriente
[5] África occidental
[6] Sureste de Estados Unidos
Período de incubación 1-12 días
Transmisión [1] Vector
[2] Materno-fetal
Epidemiología
Chikungunya [*] Caminar encorvado (manifestaciones artríticas invalidantes de la enf)
Vectores principales [1] África: aedes del subgénero Stegomiya (transmisión a primates no humanos)
[2] Brote de Reunión: aedes albopictus
[3] Epidemias urbanas en India y Asia: aedes aegypti
Transmisión [*] Primates no humanos
[*] Humanos
Epidemia significativa [1] Kenia en 2004
Mutación de un único [*] En la glucoproteína E1: asocia a la adaptación de cepas del VCHIK africano a los
aminoácido mosquitos aedes albopictus
Mutaciones en [*] Favorecen la replicación en albopictus
glucoproteína E2
Aedes [1] Albopictus está mejor adaptado a climas templados que aegypti
Factores que indican [1] Creciente prevalencia de las especies de Aedes (albopictus en Norteamérica,
epidemias de fiebre por Sudamérica y Europa)
VCHIK- América [2] Creciente movilidad de las poblaciones que residen en áreas endémicas o actualmente
epidémicas
[3] Ausencia del requisito de un huésped animal distinto a los seres humanos para mantener
el ciclo vital del VCHIK
[4] Presencia de grandes poblaciones de personas sin datos inmunológicos de exposición
previa en occidente.
Características
VCHIK [1] Alfavirus no neurotrópico
[2] Infección autolimitada
[3] Desencadena la autofagia para promover su replicación
[4] Evade la respuesta de proteína desplegada por el huésped mediante la supresión de la
fosforilación del factor inhibidor de la traducción.
[5] Fases iniciales: viremia y fiebre
[6] Desaparece la fiebre: aumenta los títulos de Ac de IH y neutralizantes (rptas inmunitarias
acortan la infección)
Biopsia de exantema maculopapular o macular por infección de VCHIK: manguitos
perivasculares linfocíticos y extravasación de eritrocitos desde los capilares superficiales.
Proteína nsp2 del [*] Intermedia en la degradación dependiente de ubiquitina de Rpb1 (ARN polimerasa II)
VCHIK [→] Reduce la expresión génica del huésped con independencia de la autofagia, la apoptosis
y la inhibición de STATI
[*] Inhibe la fosforilación de JAK/STAT (bloquea las respuestas de IFN-I e IFN-II)
Proteína nsp3 del [*] Suprime el ensamblaje de gránulos de estrés en las células infectadas.
VCHIK
Antígenos del VCHIK [*] En de biopsia muscular que tenían miositis grave con macrófagos inflamatorios,
linfocitos T y patología miofibrilla
Enfermedad aguda Aumento drástico de IFN-y e IL-12
Artritis crónica Cifras elevadas de forma prolongada de IL-12
Rpta inmune innata- [*] Niveles elevados de IL-4, IL-10 e IFN-y
adaptativa intensas
Manifestaciones clínicas
[1] Artralgias pueden acompañar los síntomas precoces de fiebre y malestar.
[2] T° aumenta súbitamente a valores hasta de 40° + escalofríos.
[3] Luego de varios dias de fiebre puede desaparecer y reaparecer: curva febril en silla de montar.
[4] Artralgias: poliarticulares/afectan→articulaciones pequeñas y zonas de lesiones previas, son intensas al levantarse.
[5] Articulaciones: tumefactas sin acumulación significativa de líquida (duración 1 ss hasta meses y se acompañan
de mialgias)
[6] Exantema (aparece el 1 d de enf)
→→ Inicio: diferido
→→ Manifiesta: enrojecimiento de la cara y el cuello → transforma en un patrón maculopapular o papular que puede
ser pruriginoso (aparece en tronco, extremidades, cara, palmas y plantas: orden de fcia)
[7] Lesiones cutáneas petequiales.
[8] Cefalea, fotofobia, dolor retroorbitario, dolor faríngeo con signos objetivos de faringitis, náuseas y vómitos.

Signos clínicos en [1] Exantema (82%)

recién nacidos [2] Dolor (100%)
[3] Edema periférico (58%)
Fiebre CHIK [1] Infección vírica aguda que se caracteriza por una transición rápida desde un estado de
buena salud hasta una enfermedad con artralgias intensas y fiebre
[2] Clínicamente indistinguible de la enfermedad producida por los virus Mayaro, O'nyong-
nyong, Ross River y Sindbis.
Afectación artrítica Fcte en adultos
grave
Afectación del SNC Niños: crisis comiciales y convulsiones
Afectación ocular Uveítis anterior, neuritis óptica, neuritis retrobulbar y lesiones dendríticas
Afectación articular a Asociada al antígeno leucocitario humano B27
largo plazo
Laboratorio [1] Leucopenia leve con linfocitosis relativa.
[2] Velocidad de sedimentación globular: muy elevada.
[3] Proteína C reactiva es positiva
[4] Anticuerpos IgM específicos contra el virus CHIK
En lactantes:
[5] Trombocitopenia
[6] Linfopenia
[7] Disminución de la protrombina
[8] Elevación de la alanina aminotransferasa

Lactantes Anomalías en la resonancia magnética del encéfalo

[1] Lesiones de sustancia blanca
[2] Hemorragias intraparenquimatosas
Anomalías cardiacas
[1] Hipertrofia miocárdica
[2] Disfunción ventricular
[3] Pericarditis y dilatación de las arterias coronarias
Manifestaciones [1] Meningoencefalitis
atípicas [2] Hepatitis
[3] Dermatitis ampollosa
[4] Neumonía y diabetes

Infección aguda y [1] Encefalitis

grave por el VCHIK [2] Miocarditis
[3] Hepatitis y síndrome de Guillain-Barré

Diagnóstico
Paciente sospechoso [1] Viaje reciente o de un antecedente de exposición del paciente a zonas endémicas.
Pruebas [1] ELISA (anticuerpos fijadores de virus puede detectar respuestas inmunitarias con
reactividad cruzada a otros alfavirus)
[2] RT-PCR en tiempo real
[3] Rpta de Ac contra proteínas del VCHIK → título ↑ de actividad neutralizante y
respuestas contra E l, E2, E3 y nsp3
[4] E2 es significativa a los 21 meses de la infección
Pacientes con fiebre [1] Viremia en las primeras 48 h (intensa con título > 10^7 unidades formadoras de placa/ml
CHIK sangre)
[2] Disminución de niveles de viremia paralela a un rápido aumento de títulos de Ac IH y
neutralizantes.
Tratamiento y prevención
Artritis [1] Esteroides (infección por VRR)
Relacionada con la fiebre CHIK
[2] Cloroquina ineficaz.
[3] Bloqueadores del TNF (eficacia moderada)
infección aguda por Actividad profiláctica y terapéutica
VCHIK [1] Cóctel de dos anticuerpos monoclonales humanos
Army Research Desarrolló vacunas inactivas contra
Institute of Infectious [1] Virus de la EEOc
Diseases [2] Virus de la EEOr
[3] EEV
[4] CHIK

[→] Inducen una respuesta inmunitaria relativamente corta

[→] Requieren dosis de refuerzo periódicas para mantener la seropositividad
Vacunas vivas [Contra virus de EEV y fiebre CHIK]
atenuada [*] Inmunidad preexistente contra los alfavirus interfiere con una respuesta posterior de
anticuerpos neutralizantes contra el virus de la vacuna heteróloga
Vacunas contra Implica:
alfavirus vivas o [1] Uso de tecnología de ADN recombinante
basadas en ADN
Nuevas vacunas para [1] Sustitución de los genes de las proteínas estructurales del virus Sindbis por los del
prevenir CHIK y EEOr VEEOr o los del VCHIK
[2] Vacuna viva atenuada contra el VCHIK: obtuvo por inserción del sitio interno de entrada
al ribosoma (IRES) del genoma del virus de la encefalomiocarditis (proporciona inmunidad
protectora contra exposición a VCHIK, virus O’nyong-nyong.