Complemento
1. Definición de complemento
2. Objetivo de la cascada
• Por que son necesarias
• Cómo complementan al sistema inmune
3. Generalidades
• Cómo está conformada
• Clasificación de proteínas
• Diferenciación de vías
4. En qué casos se activa
5. Cómo se activa
6. Regulación
Definición: El sistema del complemento (SC) es una de las primeras líneas de defensa inmunitaria innata y
desempeña un papel importante en la homeostasis de la respuesta inmunitaria adaptativa. En humanos, se identificó
como el componente termolábil del suero que asiste o complementa la acción de los anticuerpos encargados de matar
las bacterias. Ahora sí, conceptualizando la cascada del complemento es una secuencia coordinada altamente
regulada de activación proteica en la que cada componente activa al siguiente, amplificando progresivamente la
respuesta inmune. Esta activación en cadena permite una respuesta rápida y potente frente a patógenos, facilitando
su eliminación mediante la opsonización, la inflamación y la lisis directa a través del complejo de ataque a membrana.
Su naturaleza en cascada garantiza que una señal inicial se traduzca en una respuesta inmunológica eficaz y
amplificada.
Este sistema tiene tres actividades fisiológicas generales como son defensa contra la infección bacteriana piógena,
establecer el nexo de unión entre la inmunidad innata y adaptativa, y eliminar los complejos inmunes y los productos
de la lesión inflamatoria. Así mismo, la capacidad de reconocimiento en respuesta a autoantígenos le atribuye un
papel en la regulación de mecanismos de tolerancia tanto central como periférica.
Por otro lado, las proteínas del complemento en el plasma son más de 3 gr. por litro, lo que significa que, constituyen
el 5% de las proteínas plasmáticas totales (10% de las proteínas totales) y más del 15% de la fracción globular del
plasma. Además, la nomenclatura de las proteínas del complemento está dada por su descubrimiento histórico. Los
fragmentos generados durante el proceso de activación se designan con una letra. Generalmente, si el fragmento es
grande, se etiqueta como "b" y si es pequeño, se etiqueta como "a". Sin embargo, C2 es una excepción: en este caso
C2a es el más grande . Los componentes del CS están involucrados en la vigilancia inmunitaria y en el mantenimiento
de la homeostasis en condiciones fisiológicas y de estrés. Por lo tanto, las alteraciones en las proteínas del
complemento pueden desencadenar estados de enfermedad.
Continuando con el tema, tenemos que el sistema del complemento cuenta con tres vías de activación: la clásica,
alternativa y lectinas. Empezando por la vía clásica fue la primera en ser descubierta y establece un nexo entre la
inmunidad innata y la adaptativa, se activa por la unión de un anticuerpo a una superficie celular, osea es dependiente
de anticuerpos. Por otro lado las vías de las lectinas y la alternativa, no son dependiente de anticuerpos para su
activación. Sin embargo todas estas vías van confluir en actuvacion de la convertasas de c3 y c5 que son complejos
enzimáticos fundamentales en el desarrollo de la cascada, puesto que permiten la citación de c5 y posteriormente la
confirmación del complejo de ataque a la membrana por c6, c7, c8 y c9.
Generando:
1. Opsonización: Marca patógenos para facilitar su reconocimiento y fagocitosis por células inmunitarias,
especialmente mediante C3b
2. Lisis celular: Forma el complejo de ataque a membrana (MAC) que perfora la membrana de bacterias y
células infectadas, causando su destrucción
3. Quimiotaxis e inflamación: Atrae células del sistema inmune al sitio de infección e induce inflamación
mediante fragmentos como C3a y C5a
4. Eliminación de complejos inmunes: Ayuda a depurar del organismo los complejos antígeno-anticuerpo,
evitando su acumulación
Vía clásica:
Se activa cuando un anticuerpo que puede fijar complemento (especialmente IgM, IgG1 o IgG3) se une a un antígeno
en la superficie de un patógeno. Esto permite que el componente C1q reconozca y se una a la región Fc del anticuerpo.
C1q forma parte del complejo C1, junto con C1r y C1s, unidos por calcio. La unión al anticuerpo activa a C1r, que a
su vez activa a otra molécula de C1r y luego a las dos de C1s, que son enzimas. Una vez activada, C1s escinde a C4
y C2, y los fragmentos C4b y C2a se unen sobre la superficie del patógeno, formando la convertasa de C3 (C4b2a).
Esta convertasa corta la proteína C3 en C3a (proinflamatoria) y C3b, que se deposita sobre el patógeno y potencia su
eliminación. La unión de C3b a la convertasa de C3 forma la convertasa de C5 (C4b2a3b), que corta a C5 en C5a
(quimiotáctico e inflamatorio) y C5b. Este último inicia la fase final de la cascada formando el complejo de ataque a la
membrana (MAC), al unirse secuencialmente con C6, C7, C8 y múltiples unidades de C9. Este complejo se inserta en
la membrana del patógeno creando un poro que altera su permeabilidad, provocando su lisis y muerte. Este
mecanismo es especialmente eficaz contra bacterias gramnegativas y está finamente regulado para evitar daño a
células propias.
Vía alternativa:
Puede activarse directamente por componentes de la superficie de microorganismos como endotoxinas bacterianas,
lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas, ácido teicoico de bacterias grampositivas, extractos de levaduras (como
Zymosan) o células infectadas por virus como el Epstein-Barr (VEB). A diferencia de otras vías, no requiere
anticuerpos ni lectinas, por lo que representa una primera línea de defensa de la inmunidad innata. Su activación
comienza cuando una pequeña fracción de C3 se convierte espontáneamente en C3(H₂O), la cual se une al factor B
en presencia de iones magnesio. El factor D, una serín-proteasa, actúa sobre este complejo y corta el factor B,
generando el complejo C3bBb, que actúa como convertasa de C3. Esta convertasa escinde más moléculas de C3,
amplificando la respuesta. Cuando se une una nueva molécula de C3b, se forma el complejo C3bBbC3b, que
corresponde a la convertasa de C5, marcando así el punto de convergencia con las demás vías del complemento.
Vía de las lectinas:
Es una vía adicional del sistema del complemento que, aunque utiliza los mismos componentes centrales que la vía
clásica (C2, C3 y C4), se activa de forma independiente de anticuerpos. Su activación comienza cuando lectinas
plasmáticas, especialmente la lectina de unión a manosa (MBL), se unen a carbohidratos presentes en la superficie
de microorganismos como bacterias grampositivas y gramnegativas, levaduras, micobacterias, parásitos y algunos
virus. Estas lectinas son proteínas de origen no inmune, de síntesis hepática y dependientes de calcio, que circulan
en forma de oligómeros y tienen alta afinidad por ciertos azúcares microbianos. Una vez unida a su ligando, MBL
activa proteasas asociadas llamadas MASP-1 y MASP-2, que son funcionalmente análogas a C1r y C1s. Estas MASP
escinden las proteínas C4 y C2, generando los fragmentos C4b y C2a, que se ensamblan sobre la superficie del
patógeno para formar la convertasa de C3 (C4b2a). A partir de este punto, la vía de las lectinas converge
funcionalmente con la vía clásica, compartiendo el mismo mecanismo de amplificación y avance de la cascada.
Regulación: Para controlar este potencial de reacción masiva, prácticamente cada paso de la activación del
complemento está sometido a regulación. El mecanismo más simple de regulación es la baja concentración y labilidad
de muchos de sus factores (control pasivo), puesto que la vida media de los sitios de C4b y C3b que les permiten
unirse a las superficies y moléculas cercanas es muy corta; y los complejos multimoleculares que forman C4b2a y
C3bBb son inestables. No obstante, existe un control activo que tiene lugar a través de la acción de los inactivadores
e inhibidores del complemento. Los reguladores actúan a tres niveles: Bloqueando la cascada de iniciación,
previniendo la amplificación de las convertasas de C3 y C5 e Inhibiendo el CAM. La deficiencia de cualquiera de estos
elementos reguladores da lugar a un consumo excesivo del complemento y, por tanto, a una respuesta inflamatoria
inapropiada, destrucción del tejido y reducción de los niveles de C3 u otros componentes bajo el control de la proteína
reguladora que falte.
Existen tres niveles de regulación descritos: 1) el bloqueo de la cascada de iniciación; 2) impedir la amplificación de
las convertasas de C3 y C5; 3) Bloquear la formación del CAM. En Este sentido, la deficiencia de cualquiera de estos
elementos reguladores dará lugar a un consumo excesivo del complemento y, por tanto, a una respuesta inflamatoria
inapropiada, destrucción del tejido y reducción de los niveles de C3 u otros componentes bajo el control de la proteína
reguladora que falte.