DEFECTOS DE LOS RECEPTORES PROTEICOS
biologia molecular y genetica
Garcia Cienfuegos Melissa Esmeralda
Prezas Mendez Jose Reyvel
Sanchez Wood Erick
Velasco Cázares Carlos Daniel
Martos Valdez Gael Eduardo
DEFECTOS DE LOS RECEPTORES PROTEICOS
El conocimiento de las enfermedades
causadas por defectos en las moléculas
receptoras comenzó con la identificación del
receptor de las lipoproteínas de densidad baja
(LDL), por parte de Goldstein y Brown.
Premio Nobel de Medicina en 1985 por sus
descubrimientos sobre el metabolismo del colesterol
HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAR
hiperlipidemia genetica
Es el trastorno más frecuente asociado al polipéptido afectado del receptor de LDL.
La HF pertenece a las hiperlipoproteinemias, que son trastornos metabólicos con
concentraciones plasmáticas elevadas de lípidos.
Estos lípidos son transportados por lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apoB)
Causas Genéticas:
• Además de las mutaciones del gen
del Receptor de LDL.
• Otros tres genes pueden ser causa
• Los cuatro genes asociados
alteran la función o abundancia del
receptor de LDL y de la apoB
FUNCION DE LAS PROTEINAS
1. Receptor de LDL: Se une a la apoproteína B - 100. Es una proteína de la superficie celular
que se encarga de la unión e introducción de las LDL a la célula
2. Apoproteína B - 100: Es el principal componente proteico que rodea los ésteres de colesterol.
Las mutaciones en su dominio de unión alteran la adhesión del LDL a su receptor, lo que
reduce la eliminación del LDL - colesterol de la circulación.
3. Proteína adaptadora ARH: Es necesaria para el agrupamiento del complejo receptor de LDL -
apoB - 100 en las depresiones revestidas por clatrina. Las mutaciones homocigotas alteran la
internalización del complejo, reduciendo la eliminación de LDL.
4. Proteasa PCSK9: Su actividad conduce a la degradación lisosómica del receptor de LDL,
impidiendo su reciclaje a la membrana plasmática.
MUTACIONES DEL RECEPTOR LDL
Consecuencias de LDL - colesterol elevado:
Causa Principal: Las mutaciones en
• Aterosclerosis prematura: Acumulación de
el gen del receptor de LDL (LDLR)
colesterol por macrófagos en las arterias.
son la causa más frecuente de la
• Mayor riesgo de infarto de miocardio e ictus.
HF.
• Estos riesgos se presentan tanto en
heterocigotos no tratados como en portadores
homocigotos de alelos mutantes
GENÉTICA DEL RECEPTOR DE LDL (LDLR)
La HF causada por mutaciones en el gen LDLR se hereda como un rasgo autosómico
semidominante.
- La forma heterocigota de la -Es evidente un claro efecto de dosis
enfermedad, que tiene una génica, lo que significa que la
incidencia aproximada del 2 por gravedad de la enfermedad depende
1.000 , es uno de los trastornos de cuántos alelos mutantes porta el
monogénicos más frecuentes. individuo.
Se manifiestan fenotipos tanto homocigotos como heterocigotos
Heterocigotos
-Presentan la enfermedad de manera menos grave y más tardía.
-Concentraciones plasmáticas de colesterol son aproximadamente
el doble de las que se observan en los controles normales.
-Es fundamental establecer el diagnóstico en los heterocigotos, ya
que representan aproximadamente el 5% de las personas que
sobreviven a un infarto miocárdico prematuro (menores de 50 años).
Entre las personas de la población general que tienen concentraciones plasmáticas de colesterol superiores al percentil 95, solo
alrededor de una de cada 20 personas sufre HF . La mayoría de los individuos con hipercolesterolemia en este grupo tienen una
hipercolesterolemia indefinida , la cual se debe a múltiples variantes genéticas frecuentes.
Homocigotos
-La enfermedad se manifiesta de manera mucho más temprana y con
mayor gravedad.
-Esta mayor gravedad refleja una reducción más intensa en el número
de receptores LDL funcionales y una elevación superior en la
concentración plasmática de LDL -colesterol.
-Los homocigotos pueden presentar coronariopatía clínicamente
significativa durante la infancia.
-Si no son tratados, pocos homocigotos sobreviven más allá de la
tercera década de vida
CAPTACIÓN DE COLESTEROL POR EL
RECEPTOR DE LDL
01 ¿De dónde obtienen colesterol las celulas?
-Síntesis de novo (lo fabrican ellas mismas).
-Captación de colesterol exógeno desde el plasma, unido a lipoproteínas
(principalmente LDL.)
02 ¿como se capta el LDL?
-Mediada por el receptor de LDL ( LDL -R).
-El receptor reconoce la apoproteína B -100 (proteína principal de LDL).
03 Ubicación del receptor LDL
-Se encuentra en la superficie celular.
-Está en invaginaciones llamadas depresiones revestidas, cubiertas por
clatrina .
Proceso de endocitosis del LDL
[Link] se une al receptor.
[Link] depresión revestida se internaliza (forma una vesícula endocítica.)
[Link] vesícula madura a endosoma.
[Link] se fusiona con lisosomas.
[Link]í, LDL se hidroliza y libera colesterol libre.
¿Que pasa cuando aumenta el colesterol dentro de la
ceñlula ?
• La Cel deja de fabricar colesterol: Se apaga la enzima HMG -CoA reductasa
• La Cel deja de producir receptores de LDL (ya no lo necesita)
• La célula guarda colesterol sobrante (lo convierte en esteres de colesterol gracias
a la enzima ACAT
Mutaciones del receptor LDL
• Se han detectado • Sustituciones de nucleótidos
más de 1.100 únicos, inserciones pequeñas o
mutaciones en el deleciones.
gen LDLR.
• 6 clases de
mutaciones del
gen LDLR:
• CLASE 1: • CLASE 4:
Alelos nulos que impiden síntesis No ocurre la internalizacion de las
del receptor. Mutaciones más LDL al receptor
frecuente.
• CLASE 2: • CLASE 5:
Mutaciones con deficiencia de Alelos de alteración del reciclado,
transporte, plegamiento de la ocurre degradación del receptor
proteína inapropiado.
• CLASE 6:
• CLASE 3: Direccionamiento defectuoso del
Incapacesde unirse al LDL receptor mutante a la membrana
PROTEASA PCSK9
PCSK9 es una proteasa (una ¿Cómo funciona PCSK9?
enzima que corta proteínas) Cuando un receptor de LDL es
producida principalmente en internalizado, PCSK9 lo marca
el hígado. para destrucción en el lisosoma.
Su función principal es • PCSK9 ↑ → más destrucción
destruir los receptores de del LDL - R → menos receptores
LDL (LDL - R) dentro del disponibles
lisosoma. • PCSK9 ↓ → menos destrucción
del LDL - R → más receptores
disponibles.
PROTEASA PCSK9
Mutaciones con GANANCIA Mutaciones con PÉRDIDA de
de función en PCSK9. función en PCSK9.
• Se destruyen más • Se destruyen menos
receptores LDL -R de lo receptores LDL -R.
normal. • Aumenta el número de
• Se campta menos LDL de receptores en la superficie.
la sangre. • Se capta más LDL de la
• Aumenta el LDL -colesterol sangre.
plasmático. • Disminuye el LDL -colesterol
• Aumenta la aterosclerosis y plasmático.
riesgo de infarto. • Disminuye el riesgo de
coronariopatía.
FÁRMACOS QUE INHIBEN
PCSK9
GENÉTICA DE LA
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:
Implicaciones Clínicas
• Diagnóstico precoz • HeFH:
• Cribado genético de Esperanza de vida normal con
familiares de primer tratamiento adecuado.
grado
• Desarrollo de fármacos • HoFH:
(estatinas) Plasmaféresis puede ayudar, pero
• Terapia actual AcMo se termina requiriendo transplante
(anti-PCSK9) hepático.
Muchas
GRACIAS
[Link]