UNIDAD 2

MEDICAMENTOS COLINÉRGICOS

Drogas que actuando sobre las células efectoras producen los mismos efectos que la
estimulación de las fibras colinérgicas postganglionares.

SÍNTESIS DE ACETILCOLINA

Los axones de las neuronas colinérgicas son los sitios de síntesis de la acetilcolina. Los
substratos iniciales para la síntesis son glucosa y colina.

La glucosa y la colina penetran en la neurona. El piruvato derivado de la glucosa es

transportado hacia las mitocondrias y convertido en acetilcoenzima A, ésta es transportada
hacia el citoplasma axónico, donde con ayuda de la enzima “acetiltransferasa de colina”, se
sintetiza acetilcolina.

La acetilcolina es almacenada en vesículas de la terminal nerviosa. Parte de la colina

liberada en la hendidura sináptica es captada activamente dentro de la neurona para volver a
ser usada en el proceso de síntesis de una nueva acetilcolina.

El potencial de acción se conduce por el axón hasta los terminales presinápticos. La

despolarización de la membrana del terminal ocasiona un aumento en su conductancia al Ca+
+. El Ca++ entra al axón a favor de gradiente de potencial electroquímico. Este flujo de calcio
hace que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana plasmática y liberen su
contenido (acetilcolina) por exocitosis a la hendidura sináptica.

La acetilcolina difunde a través de la hendidura sináptica y se combina con una

proteína receptora específica ubicada en la membrana de la célula efectora. Las interacciones
entre transmisores y sus receptores son reversibles. La concentración de acetilcolina en el
espacio sináptico tiene acción muy breve, porque la “acetilcolinesterasa” la hidroliza
rápidamente. Esta enzima está en las superficies externas de las membranas pre y
postsinápticas.

Existen sustancias que inhiben la liberación de acetilcolina: la toxina botulínica,

toxinas del clostridium tetani y de la araña viuda negra.

RECEPTORES COLINÉRGICOS

Los receptores colinérgicos son de dos tipos: muscarínicos y nicotínicos.

RECEPTORES NICOTÍNICOS

Forman parte de un canal iónico. La estimulación del receptor nicotínico provoca la

abertura del canal y aumenta la permeabilidad iónica: Na+ K+ Ca++ Mg++. Así se produce el
potencial postsináptico excitador. Los receptores nicotínicos están en la membrana de la placa
motriz, en la membrana de las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas y en diversas
partes del S. N. C.
Se han demostrado hasta ahora, dos subtipos de receptores nicotínicos:

 Nm (receptor nicotínico muscular): se encuentra en la placa motriz.

 NN (receptor nicotínico neuronal): se encuentran en el SNC, ganglios vegetativos,
células cromafines de la médula suprarrenal.

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Están asociados a diversos tipos de proteína G mediante las cuales activan sistemas
efectores. Intervienen en la transmisión interneuronal en el SNC, ganglios vegetativos,
contracción del músculo liso a nivel cardíaco, secreciones exocrinas y endocrinas. Se han
clonado 5 subtipos de receptores muscarínicos designados M1 M2 M3 M4 M5.

CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS COLINÉRGICOS

1. Actúan por acción directa

 ésteres de la colina
 alcaloides específicos

2. Inhibidores de la colinesterasa

 reversibles
 irreversibles

MEDICAMENTOS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

ESTERES DE LA COLINA

Son bases cuaternarias de amonio y derivan de la colina. Se han sintetizado Acetilcolina y

Metacolina.

ACETILCOLINA

La acetilcolina es importante fisiológicamente, pero prácticamente inútil como medicamento:

 Aún si se inyecta intravenosamente, su acción es muy breve (rápidamente es destruida

por colinesterasas existentes en toda la economía).
 Causa muchos efectos y no puede lograrse un efecto terapéutico selectivo. Hay que
recordar que la acetilcolina endógena actúa en los siguientes sitios:
 células efectoras inervadas por fibras parasimpáticas postganglionares
 fibras preganglionares que inervan células ganglionares simpáticas y parasimpáticas y
médula suprarrenal
 placa motora del músculo esquelético inervadas por nervios motores somáticos
 algunas sinapsis a nivel del SNC. (es muy limitada su penetración en el SNC)
 En tercer lugar, para obtener respuestas farmacológicas es necesario inyectar dosis
muy altas que llegan a ser tóxicas.

Acciones farmacológicas

 Sistema cardiovascular
La acetilcolina provoca los siguientes efectos principalmente:

 vasodilatación.
 disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo).
 disminución de la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo). Más
evidente en el músculo auricular y de menor importancia a nivel ventricular. Según las
dosis se puede llegar al paro cardíaco.
 depresión del músculo auricular
 depresión del nódulo sinoauricular (bradicardia sinusal)
 depresión del nódulo aurículo-ventricular y del haz de His (bloqueo aurículo-
ventricular), pudiendo llegar hasta el paro ventricular.
 dilatación de todos los lechos vasculares, incluyendo los pulmonares y coronarios. El
efecto de los ésteres de la colina de dilatar los lechos vasculares se debe a la presencia
de receptores muscarínicos en estos sitios, localizados en las células endoteliales de
los vasos.

 Aparato respiratorio
 Contrae los bronquios y aumenta la secreción bronquial. La atropina antagoniza estos
efectos muscarínicos.

 Tracto gastrointestinal
 Aumenta el tono, las contracciones y las secreciones del estómago e intestino (efectos
muscarínicos).

 Secreciones a nivel glandular

 Las glándulas inervadas por nervios colinérgicos son estimuladas (efecto muscarínico)
con aumento de la secreción glandular digestivas, sudoración profusa, lagrimeo. La
atropina inhibe estos efectos.

 Vías urinarias
 Contrae la musculatura de la vejiga (detrusor) y pueden producir deseo de orinar en
los sujetos normales.
 También contrae la musculatura ureteral, y todas las acciones son suprimidas por la
atropina.

 Ojo
 Instalados en el saco conjuntival producen miosis (efecto muscarínico).

Uso terapéutico

Dada la duración breve de la acetilcolina, solo se emplea el cloruro de acetilcolina en cirugía

oftalmológica, para obtener una miosis rápida y completa al extirpar cataratas.

ACETIL-b-METILCOLINA (Metacolina): Ester de colina sin uso medicinal. Útil para investigación

CARBAMINOILCOLINA (Carbachol): Ester de colina sin uso medicinal. Útil para investigación
BETANECOL (Urocholine): Ester de colina sin uso medicinal. Útil para investigación

CONCLUSIONES

Prácticamente no se usan en terapéutica, con excepción de algunos en oftalmología.

ALCALOIDES ESPECÍFICOS: (PILOCARPINA Y MUSCARINA)

Drogas que tienen la propiedad de actuar igual que la acetilcolina sobre receptores de
los músculos lisos y células glandulares, algunas acciones cardiovasculares y sobre S. N. C. La
muscarina se obtiene del hongo Amanita muscaria y la pilocarpina se obtiene de las hojas de la
planta Pilocarpus jaborandi y Pilocarpus microphyllus.

Ambos muestran los efectos muscarínicos de la acetilcolina, sin acción nicotínica

importante. La atropina bloquea estos efectos. Actúan directamente, no por inhibición de la
colinesterasa.

 PILOCARPINA
Se utiliza en oftalmología como miótico, en solución al 1% y en comprimidos de 5mg
para el tratamiento de la sequedad bucal y conjuntival que acompañan al síndrome de
Sjögren, y xerostomía secundaria a hipofunción salival causada por radioterapia,
utilizada para el cáncer de cabeza y cuello.
 MUSCARINA
Sólo tiene interés teórico, no tiene aplicación terapéutica puesto que la dosis útil y
letal es similar.

INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA

Drogas que inhiben la destrucción de la acetilcolina, incrementando la concentración

de la misma en los lugares donde es liberada. Útiles en el tratamiento de la miastenia gravis y
en el glaucoma. A este grupo pertenecen poderosos insecticidas, de gran importancia
toxicológica debido a su difundido empleo.

COLINESTERASAS

Son enzimas que catalizan la hidrólisis de ésteres de colina. La ACETILCOLINESTERASA,

(colinesterasa verdadera) es responsable de que termine la acción de la acetilcolina liberada a
nivel de las terminaciones nerviosas. La acetilcolinesterasa está localizada en las membranas
presinápticas como postsinápticas de las sinapsis colinérgicas.

Química

Los compuestos anticolinesterasas son inhibidores enzimáticos competitivos con

respecto al sustrato, que es la acetilcolina.

 Los anticolinesterasas reversibles:

 carbamatos terciarios (ej. fisostigmina),
 carbamatos cuaternarios (ej. neostigmina, piridostigmina).
  Los anticolinesterasas irreversibles (compuestos organofosforados que se usan como
insecticidas
 malatión
 paratión

Acciones farmacológicas

Los lugares en los cuales actúan los agentes anticolinesterásicos incluyen:

 unión neuromuscular
 médula suprarrenal
 ganglios autónomos
 sinapsis colinérgicas en tejidos efectores del SNA
 sinapsis colinérgicas en SNC.

Las acciones importantes desde el punto de vista terapéutico son las que provocan en ojo,
intestino y unión neuromuscular; casi todas las demás acciones son de interés toxicológico.

 Ojo: producen miosis al aumentar el ingreso colinérgico en el esfínter del iris y hacen la
visión borrosa actuando sobre el músculo ciliar (espasmo de la acomodación y enfoque
para la visión cercana).
 Glándulas exocrinas: lagrimeo, aumento de secreción salival, jugo gástrico y enzimas
pancreáticas, y también un aumento generalizado de las secreciones intestinales.
 Bronquios: la secreción bronquial también está aumentada.
 Tubo gastrointestinal: aumento del tono y movilidad por acción sobre músculo liso.
 Sistema urinario: aumenta la actividad peristáltica en los uréteres y contraen el
músculo detrusor de la vejiga.
 Los músculos esqueléticos y ganglios autónomos son estimulados por concentraciones
bajas de agentes anticolinesterásicos, las concentraciones más elevadas producen
bloqueo colinérgico. “Este bloqueo depende inicialmente de una despolarización
permanente de la membrana, pero si las concentraciones de acetilcolina persisten
elevadas, los receptores colinérgicos pueden desensibilizarse”.
 Sistema cardiovascular: estas drogas producen bradicardia, el gasto cardiaco y la
presión disminuyen a consecuencia de la bradicardia.
 SNC: estimulación en diversos sitios, seguida de inhibición o parálisis a mayores
concentraciones. El centro respiratorio y centros subcorticales muestran estimulación
a dosis bajas y depresión con dosis mayores o tóxicas.

Farmacocinética

Los anticolinesterásicos organofosforados son, líquidos muy liposolubles, algunos muy

volátiles a temperaturas ordinarias. Los agentes menos volátiles que suelen emplearse como
insecticidas (parathion, malathion, etc.) se utilizan en suspensión, polvo, aerosoles, finamente
particulados y se absorben rápidamente por todas las vías, incluso piel, mucosas y pulmones.

Toxicidad
 La intoxicación accidental por organofosforados es frecuente. La intoxicación aguda se
manifiesta por signos y síntomas muscarínicos, nicotínicos y del SNC. La muerte puede ocurrir
en 5 minutos o 24 horas según dosis, vía de administración, agente farmacológico y otros
factores.

La causa de muerte es por paro respiratorio con complicaciones cardiovasculares. Las

acciones muscarínicas, nicotínicas y centrales contribuyen a la dificultad respiratoria con
laringoespasmo, broncoconstricción, mayor secreción traqueobronquial y salival, compromiso
del diafragma y músculos intercostales, y depresión respiratoria central.

La atropina en dosis adecuada es eficaz para antagonizar las acciones muscarínicas

periféricas y en menor grado las acciones sobre SNC. No tiene efecto contra la activación
neuromuscular periférica y posterior parálisis, debiendo utilizarse reactivadores de la
colinesterasa y medidas de apoyo respiratorio. La atropina debe usarse en dosis muy altas, 2-4
mg endovenosa como dosis inicial, y 2 mg cada 5-10 minutos hasta que desaparezcan los
síntomas muscarínicos, y también si reaparecen. Luego debe mantenerse un grado leve de
bloqueo de las acciones muscarínicas con dosis adecuadas de atropina.

FISOSTIGMINA

Alcaloide inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, obtenido de semillas del

Phisostigma venenosum. Los trabajos referían la capacidad del medicamento para contraer las
pupilas. La fisostigmina se absorbe por vía gastrointestinal, parenteral y membranas mucosas.

Se utiliza en oftalmología y en soluciones 0,5-1%, aplicadas localmente es un miótico

potente. Tiene utilidad clínica en la intoxicación con drogas anticolinérgicas. Efectos periféricos
y centrales de intoxicación con atropina y drogas con acciones antimuscarínicas, pueden ser
revertido con inyección intravenosa de fisostigmina. En la intoxicación con antidepresivos
tricíclicos puede ser útil para revertir síndrome anticolinérgico central. Se utilizan 0,5-2 mg por
vía intravenosa, con incrementos adicionales si es necesario.

NEOSTIGMINA

Compuesto de amonio cuaternario que inhibe la acetilcolinesterasa y tiene acciones

directas sobre la unión neuromuscular. La inyección intramuscular de 0,5-1 mg de neostigmina
produce efectos colinérgicos: sudoración, saliveo, contracciones intestinales, urinarias, lentitud
del ritmo cardíaco, hipotensión, fasciculaciones musculares. La atropina contrarresta los
efectos muscarínicos pero no los nicotínicos. La neostigmina se absorben mal por vía oral y se
necesitan dosis mucho mayores que por vía parenteral. La dosis parenteral efectiva en el
hombre es 0,5-2 mg. Se presenta en ampollas con 0,5 mg de droga, se puede utilizar en
“miastenia gravis”, para aumentar el tono intestinal y vesical y para contrarrestar la acción de
agentes bloqueadores neuromusculares.

CLORURO DE EDROFONIO

Su estructura química es similar a la neostigmina. Droga potente y rápido anti curare.

Su acción es muy breve. En un paciente con miastenia gravis la inyección intravenosa de 2-5
mg de edrofonio causa mejoría rápida y pasajera de la fuerza muscular. El médico puede
utilizar el Edrofonio para evaluar el tratamiento con neostigmina de una pacientes con
miastenia gravis.

PIRIDOSTIGMINA (MESTINON)

Las dos drogas anticolinesterásicas más usadas en el tratamiento de la miastenia son la

neostigmina y piridostigmina.

Otros fármacos de estructura química variable, tienen actividad anticolinesterásica,

como son la tetrahidroamina-acridina (tacrina), el donepecilo, la rivastigmina y la galantamina.
Estos fármacos, la fisostigmina y los compuestos organofosforados atraviesan la barrera
hematoencefálica. Se absorben bien por vía oral, aumentan la actividad colinérgica a nivel del
SNC y se han comenzado a utilizar en enfermedad de Alzheimer.

ANTICOLINESTERASAS DE FÓSFORO ORGÁNICO

Son compuestos muy tóxicos que producen inactivación irreversible de las

colinesterasas. Los compuestos orgánicos de fósforo producen un efecto que puede durar
semanas o meses. Los compuestos fosforados se combinan con las colinesterasas, las cuales
resultan inactivas contra la acetilcolina.

Pueden necesitarse tres meses para regenerar la actividad anticolinesterásica a nivel

de las sinapsis y uniones neuromusculares.

La sintomatología clínica de los intoxicados por órganos fosforados se debe a las

acciones muscarínicas y nicotínicas de la acetilcolina y las formas clínicas pueden ser, según las
cantidades absorbidas:

 Leves: cefaleas, vértigo, náuseas, sialorrea, rinorrea, bradicardia sin hipotensión,

sudores, calambres musculares, miosis, astenia. Colinesterasa sanguínea, si los valores
normales están disminuidos en un 30% aparecen los síntomas.
 Medianas: hay una suma de efectos muscarínicos y nicotínicos: cefalea, angustia,
agitación, náuseas, vómitos, diarrea, sudores, calambres, fibrilaciones musculares
continuas, miosis, taquicardia, hipertermia, broncorrea, disnea, polipnea, tos, astenia,
somnolencia, desorientación. Puede llegar al coma. La tasa de colinesterasa sanguínea
es baja.
 Graves: comienza con malestar general, sialorrea, náuseas, vómitos, diarreas, dolores
abdominales, astenia, cefalea, miosis. Pocos minutos después se agrega disnea con
constricción torácica, seguida rápidamente por coma, miosis pronunciada, congestión
broncopulmonar, broncoespasmo, cianosis, mioclonías fibrilares diseminadas, crisis
convulsivas subintrantes, hipertermia, deshidratación. Las colinesterasas sanguíneas
están muy disminuidas.

NEUROTOXICIDAD CRÓNICA DE LOS COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS

Algunos compuestos organofosforados pueden inducir (luego de la exposición única o

acumulativa) un cuadro de neurotoxicidad demorada con desmielinización de los cilindroejes.
Se observa polineuritis, ataxia, debilidad, reducción de reflejos tendinosos, contracciones
musculares, dolor y hasta una parálisis fláccida. La recuperación puede tardar dos o más años.

REACTIVADORES DE LAS COLINESTERASAS. PRALIDOXIMA

La pralidoxima es una sustancia sintética del grupo de las oximas usada generalmente
como mesilato (Contrathion) y la Obidoxima que es más potente y atraviesa la barrera
hematoencefálica. La acción reactivadora de las oximas in vivo es más marcada en la unión
neuromuscular esquelética. Después de una dosis de un compuesto organofosforado que
produce bloqueo total de la transmisión, la inyección endovenosa de una oxima puede
restaurar la respuesta a la transmisión del nervio motor en pocos minutos. La Pralidoxima no
atraviesa la barrera hematoencefálica. Se emplea por vía intravenosa.

USOS CLÍNICOS DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS

REVERSIBLES

Inversión del bloqueo neuromuscular

Los anticolinesterásicos se utilizan en anestesiología para revertir el bloqueo

neuromuscular causado por relajantes musculares no despolarizantes como el curare.
Generalmente se utiliza la neostigmina.

Miastenia grave

Es una enfermedad crónica caracterizada por debilidad y fatiga anormal de la

musculatura esquelética. Los síntomas van desde ptosis y diplopía hasta parálisis respiratoria,
según sean los músculos más afectados. Es una enfermedad autoinmune. Los síntomas
pueden mejorar con medicamentos anticolinesterásicos (Neostigmina y Piridostigmina) y esta
respuesta sirve como base del diagnóstico y tratamiento.

Glaucoma

El glaucoma es una enfermedad caracterizada por aumento de la presión intraocular; si

no se trata acaba lesionando el nervio óptico. Entre otras medidas y según el tipo de glaucoma
se pueden utilizar medicamentos colinérgicos.

Intoxicación por antimuscarínicos (Atropina, antidepresivos tricíclicos)

En estos casos es útil la fisostigmina: 0.5 a 2 mg repetidas cada 10 minutos según

necesidad. Este fármaco atraviesa bien la barrera hematoencefálica.

Enfermedad de Alzheimer

En esta enfermedad, entre otras cosas, hay pérdidas de neuronas colinérgicas, se

utilizan fármacos como la tacrina, donepezilo y rivastigmina.