Células dendríticasclásicas

(convencionales)
cDC1 Células DC
(presentación dendríticas Células de derivadas
cDC2 cruzada) plasmocitoides Langerhans de monocitos
Marcadores CDIIc CDIIc BDCA-2 (CD303) CDIIb CDIIb
de superficie BDCA-I (CDIc) BOCA-3 (CD141) BDCA-4 (CD304) Langerina CCR2
CLEC9A CDIZ (CD207) CD14
XCRI+ EPCAM
BDCAI
CDIa
TLR expresados Varios Varios Cantidades Varios Varios
elevadas
de TLR7, TLR9
Factores IRF8, BATF23 E2-2 PU.I
de transcripción

Principales Varias (incluyen IL-6, IL-12 IFN tipo I Varias

citocinas 11-23)
producidas
Principales Inmunidad innata: Inmunidad Inmunidad Inmunidad Inmunidad
funciones fuente de citocinas adaptativa: antivírica: innata: fuente innata: fuente
propuestas inflamatorias captura respuesta innata de citocinas de citocinas
Inmunidad y presentación temprana; inflamatorias inflamatorias
adaptativa: captura cruzada sensibilización Inmunidad Función en
y presentación de antígenos de linfocitos T adaptativa: inmunidad
de antígenos sobre a linfocitosT contra virus captura adaptativa poco
todo a los linfocitos CD8+; inducción y presentación clara
T CD4+ de respuestas de antígenos,
Th I sobre todo a
linfocitos T CD4+
Se muestran los principales marcadores distintivos y las funciones de las subpoblaciones de células dendríticas (DC) humanas. Obsérvese que todas
las DC expresan moléculas de la clase ll del complejo mayor de histocompatibilidad. Las DC no activadas de todos los tipos pueden mostrar antígenos
propios y servir para mantener la autotolerancia; esta función propuesta no se presenta en la tabla.
ll, interleucina: INE, interferón; TIR, receptores tipo Toll

encuentran en otros tipos celulares. De forma más reciente Clases de linfocitos

ha acumulado una enorme cantidad de la información Los linfocitos constan de clases distintas diferentes en sus
obre los genes, las proteínas y las funciones del linfocito. funciones y productos proteínicos (tabla 2.4). Las principales
Uno de los aspectos más fascinantes de la biología de los clases de linfocitos se presentaron en el capítulo I (v, fig. 1.5),
nfocitos es cómo se genera el enorme y diverso repertorio Todos los linfocitos tienen una forma similar y su aspecto
e receptores para el antígeno con diferentes especificidades no refleja su heterogeneidad ni sus diversas funciones. Los
partir del pequeño número de genes para estos recepto- linfocitos B, las células que producen los anticuerpos, se
es que hay en la línea germinal. Ahora sabemos que los denominaron así porque se ha comprobado que en las aves
enes que codifican los receptores para el antígeno de los lin- maduran en un órgano conocido como bolsa de Fabricio. En
Ritos se forman por la recombinación de segmentos de los mamíferos no existe ningún equivalente anatómico de la
LI)Ndurante la maduración de estas células. Hay un aspecto bolsa y los primeros estadios de maduración del linfocito B
leatorio en estas recombinacionessomáticas que da lugar se producen en la médula ósea. De este modo, el nombre lin-
la generación de millones de genes de receptores recom- focitos B se refiere ahora a linfocitos derivados de la médula
inados diferentes y a un repertorio muy diverso de espe- ósea (bonemarrow en inglés). Los linfocitos T, los mediado-
Ificidadesfrente a antígenos entre los diferentes clones de res de la inmunidad celular, surgen de células precursoras de
nfocitos (v. cap. 8). la médula ósea, que migran al timo y maduran allí; linfocitos T
El número total de linfocitos en un adulto sano es, aproxi- se refiere a linfocitos derivados del timo. Existen subpobla-
adamente, de 5 x 10 11. De ellos, cerca del 2% están en la san- ciones de linfocitos B y T con diferentes características feno-
e, el 4% en la piel, el 10% en la médula ósea, el 15% en los típicas y funcionales.
jidos linfáticos mucosos de las vías digestiva y respiratoria, y el
i0/0 en los órganos linfáticos (sobre todo, en el bazo y los gan- Subpoblaciones de linfocitos B
os linfáticos). Describiremos por primera vez las propiedades Las principales subpoblaciones de linfocitos B son los lin-
estas células y su organización en varios tejidos linfáticos, focitos B foliculares, los linfocitos B de la zona marginal y
ABLA 2.4 Clases de linfocitos
Porcentajed linfoditog
tota eg a

Receptor de
Selección
para el antígeno marcadores Ganglio
Clase Funciones y especifiÉidad del fenotipo Sangre linfático Bazo
Linfocitos B
Ig de superficie Receptores para 5-20 20-25 40-45
Linfocitos B Producción de anticuerpos
foliculares (inmunidad humoral) Diversas especificidades el Fc, clase ll
frente a muchos tipos del MHC, CD19,
de moléculas CD23

Ig de superficie IgM, CD27 2-3 3-5 7-10

Linfocitos B Producción de anticuerpos
de zona (inmunidad' humoral) Especificidades limitadas
marginal frente a un grupo
limitado dé moléculas
IgM, CD43, CD20, 1-3 Inusual Inusual
Linfocitos B-l b Producción de anticuerpos Ig de superficie
(inmunidad humoral) Especificidades limitadas CD27, pero no
frente a grupo CD70
restringido de moléculas

Linfocitos T
35-60C 50-60 50-60
Heterodímeros (113 CD3+, CD4+ CD8-
Linfocitos T CD4+ Activación de linfocitos B
cooperadores (inmunidad humoral) Especificidades diversas
Activación de macrófagos frente a complejos
(inmunidad celular) péptido-clase ll
Estimulación de la del MHC
inflamación
CD3+, CD4-i CD8+ 15-40 15-20 10-15
Heterodímeros
Linfocitos T CD8+ Muerte de células
citotóxicos infectadas por microbios Especificidades diversas
intracelulares, células frente a complejos
tumorales péptido-clase I del MHC
4
CD3+, CD4 , CD25+, 1-2 IO 10
Suprimen la función de otros Heterodímeros
Linfocitos T FoxP3+ (el más
linfocitos T (regulación Específicos frente
reguladores frecuente, pero
de respuestas inmunitarias, a antígenos propios
y algunos extraños también otros
mantenimiento fenotipos)
de tolerancia frente a lo (complejos péptido-
propio) clase ll del MHC)
CD56, CD16 5-30 Inusual
Suprimen o activan Heterodímeros «p
Linfocitos T NK (receptor para
respuestas inmunitarias Especificidades limitadas
(NKT) Fc de IgG), CD3
innatas y adaptativas frente a complejos
glucolípido•CD1
Inusual Inusual Inusua
Heterodímeros 76 CD3+, CD4 y CD8
Linfocitos T yô Funciones cooperadora
Especificidades limitadas variable
y citotóxica (inmunidad
innata) frente a antígenos
peptídicos y no
peptídicos
CD8+ (la 5 Inusual Inusu
Funciones cooperadoras Heterodímeros (113
Linfocitos T mayoría)
invariantes y citotóxicas en Especificidad limitada
asociados el intestino frente a metabolitos
a mucosas de riboflaviña
(MAIT) bacterianos
adaptativo. No se incluyen los linfocitos NK ni otras célula
Esta tabla resume las principales propiedades de los linfocitos del sistema inmunitario
linfocíticas innatas, que se expondrán en el capítulo 4.
/g6, inmunoglobulina G; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad.
ratón.
al-osporcentajes son aproximaciones que se basan en datos de la sangre periférica humana y de los órganos linfáticos de
b[os linfocitos [3-1son una subpoblación específica en ratones, pero no está claro si esto mismo ocurre en los seres humanos.
ctn la mayoría de los casos, la relación C,D4+CD8-frente a es de alrededor de en estado de
 TABLA 2.5 Características de los linfocitos vírgenes, efectores y de memoria
Vírgenep Activados o efectores De memoria

Ainfoçitqs.T
Migración Preferentemente Preferentemente a tejido Preferentemente
a órganos linfoides inflamado a tejidos inflamados,
secundarios tejidos mucosos

Frecuencia de células reactivas a antígeno Muy baja Alta Baja

particular
Ninguna Secreción de citocinas; Ninguna
Funciones efectoras
actividad citotóxica
Sí
Ciclo celular
Expresiónde proteínas de superficie
Baja Alta Baja
IL-2R (CD25)
Alta Baja Variable
Selectina L (CD62L)
Moderadamente alta Baja Alta
IL-7R (CDI 27)
Baja Alta Alta
Moléculas de adhesión: integrinas, CD44
Alta Baja Variable
Receptor de quimiocina: CCR7.
CD45RA CD45RO CD45RO;variable
Isoforma principal de CD45 (solo en seres
humanos)
Pequeño; citoplasma Grande; más citoplasma Pequeño
Morfología
escaso

Linfocitos B
IgM e IgD Con frecuencia secretan IgG, IgA e IgE
Ig producida IgG, IgA, IgE de membrana
de membrana
Relativamente baja Aumenta durante Relativamente alta
Afinidad de Ig la respuesta inmunitaria

Ninguna Secreción de anticuerpos Ninguna

Función efectora
Pequeño; citoplasma Grande; más citoplasma; Pequeño
Morfología célula plasmática
escaso

Expresión de proteína de superficie

Alta Baja
Receptor de quimiocina: CXCR5 Alta Alta
Baja
CD27
Ig, inmunoglobulina;ll, interleucina.

Los detalles de la activación y diferenciación de los linfo-

aumentar hasta 5.000 veces. Esta rápida expansión clonal
citos, así como las funciones de cada una de estas poblacio-
de linfocitos específicos frente al microbio es necesaria para
mantenerse a la altura de la capacidad de los microbios de nes, se abordarán más adelante en este libro. En este capítulo
replicarse rápidamente. A la par de la proliferación, los lin- resumimos las características fenotípicas de cada población.
focitos estimulados por el antígeno empiezan a diferenciarse Linfocitos vírgenes
en células efectoras, cuya función es eliminar el antígeno.
Muchas de las células efectoras migran hacia los focos de Los linfocitos vírgenes son linfocitos T o B maduros que
infección en los tejidos y algunas permanecen en los órganos nunca se han encontrado con un antígeno extraño. (El tér-
linfáticos secundarios. Parte de la progenie de linfocitos T y B mino virgense refiere a la idea de que estas células carecen de
estimuladospor el antígeno se diferencia en células de experiencia inmunitaria.) Los linfocitos vírgenes se encuen-
memoria de vida larga, cuya función es mediar respuestas tran en la circulación y en los órganos linfáticos secundarios.
rápidas y potenciadas (es decir, secundarias) a exposiciones Los linfocitos vírgenes y de memoria se denominan linfo-
posteriores a los antígenos. Los linfocitos vírgenes, efectores y citos en reposo, porque no se dividen activamente ni están
de memoria pueden distinguirse por diversos criterios fun- realizando ninguna función efectora y se encuentran en un
O cionales y fenotípicos (v. tabla 2.5). estado de reposo, o en la fase GOdel ciclo celular, antes de la
le citocinas por las células tisulares, que es fundamental para que entren en la ci(culación cantidades importante
oara la respuesta inflamatoria aguda. Las citocinas de la y actúen a distancia (acción endocrina).
Inmunidad innata tienen algunas propiedades y funciones Diferentes citocinas tienen acciones similares o solapadas
generalesimportantes (tabla 45): o tienen funciones únicas. Una citocina puede estimular li
producción de otras, estableciendo de este modo cascada:
• Las producen, sobre todo, los macrófagos tisulares y las que amplifican la reacción o inducen nuevas reacciones.
DC, aunque otros tipos de células, como los mastocitos, Las citocinas de la inmunidad innata realizan varias fun-
las células endoteliales y algunas epiteliales, también ciones: inducción de la inflamación, inhibición de la repli-
pueden producirlas. cación vírica, promoción de las respuestas del linfocito
La mayoría de estas citocinas actúan sobre las células cerca- y limitación de las respuestas inmunitarias innatas. Esta
nas a su célula de origen (acción paracrina). En algunas in- funciones se describirán a continuación y más adelantt
fecciones graves pueden producirse suficientes citocinas en este capítulo.

TABLA 4.5 Citocinas de la inmunidad innata

Principales dianas celulares
Citocina Tamaño Principa fuente celular y efectos biológicos
TNF 17 kDa; homotrímero de 51 kDa Macrófagos, linfocitos T Células endotelia/es:activación (inflamación,
coagulación)
Neutrófi/os:activación
Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda
Hipotálamo:fiebre
Músculo, grasa: catabolismo(caquexia)
Muchos tipos celulares: apoptosis
11-1 Forma madura de 17 kDa; Macrófagos, células Células endotelia/es:activación (inflamación,
precursores de 33 kDa endoteliales, algunas células coagulación)
epitelialés Hipotálamo: fiebre
Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda
Linfocitos T: diferenciación Th17

Quimiocinas 8-10 kDa MacrófagoS, células Leucocitos: quimiotaxis, activación;

(v. tabla 3.2) endoteliales, linfocitos T, migración a los tejidos
fibroblastos, plaquetas

11-12 Heterodímero de 35 kDa Macrófagos, DC Linfocitos T: diferenciación Thl

y subunidades de 40 kDa Linfocitos NKy T: síntesis de IFN-7, aumento
de actividad citotóxica

IFN-a: 15-21 kDa IFN-«.•macrófagos, DC Todas las células: estado antivírico, aumento
Interferones tipo I
IFN-p) plasmocitoides de expresión del MHC clase I
IFN-p: 20-25 kDa IFN-p: fibroblastos Linfocitos NK: activación

Homodímero de 34-40 kDa Macrófagos, linfocitos T (sobre Macrófagos, DC: inhibición de expresión
IL-IO
y subunidades de 18 kDa todo linfocitos T reguladores) de IL-12 y expresión de coestimuladores
y moléculas clase ll del MHC

19-26 kDa Macrófagos, células Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda

IL-6
endoteliales, linfocitos T Linfocitos B: proliferación de células
productoras de anticuerpos
Linfocitos I: diferenciación Th17

13 kDa Macrófagos, otros Linfocitos NK: proliferación

11-15
Linfocitos T: proliferación (linfocitos CDV
memoria)

11-18 17 kDa MacrófagoS Linfocitos NKy T: síntesis de IFN-Y

IL-23 Heterodímero de subunidad Macrófagos y DC Linfocitos T: desarrollo y mantenimiento

única de 19 kDa y subunidad de linfocitos T productores de 11-17
de 40 kDa de 11-12

IL-27 Heterodímero de 28 kDa Macrófagos y DC linfocitos T: diferenciación Thl; inhibición

y subunidades de 13 kDa de linfocitos Th 17
Linfocitos NK: síntesis de IFN-Y
DC, célula dendrítica; /FN, interferón;ll, interleucina; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; TNF, factor de necrosis tumoral. (Véase también
el apéndice l.)
 Receptores para citocinas y transmisión de señales 177

Reclutamientode CBL-b Monoubicuitinación

hacia ZAP70 activada de ZAP70 y complejo
y cadenas CD3 del TCR porCBL-b
TCR
CD3

005. evo*'

p p
p
ZAP70
CBL-b

Degradación de
ZAP70 ubicuitinada y
del complejo del TCR

FIGURA 7-22 Papel de la ubicuitina ligasa CBL-b en la terminación de las respuestas de los linfoci-
tos T. CBL-b es reclutado hacia el complejo del receptor de linfocitos T (TCR), donde facilita la ubicuitinación
del CD3, la ZAP70 y otras proteínas del complejo del TCR. Estas proteínas se dirigen a los lisosomas y otros
orgánulos (no mostrados) para su degradación proteolítica.

la primera ubicuitina forme un isopéptido unido al C terminal producen cantidades anormalmente altas de IL-2. Estos rato-
de la siguiente ubicuitina y así sucesivamente, se generará una nes sufren autoinmunidad como resultado de la activación
cadena de ubicuitina tipo lisina 48 que puede ser reconocida excesiva de sus linfocitos T. Hay algunas pruebas de que los
por la cápsula del proteosoma y la proteína ubicuitinada será antígenos que terminan las respuestas inmunitarias (también
dirigida al proteosoma para su degradación. Algunas ligasas E3 conocidos como antígenos tolerógenos, como los antígenos
generan un tipo diferente de cadena de poliubicuitina, que propios) activan las ligasas de ubicuitinas de los linfocitos T
no dirige las proteínas a su degradación, sino que genera una para que degraden proteínas transmisoras de señales esen-
estructura que conduce las proteínas marcadas a otras proteí- ciales y este es un mecanismo de falta de respuesta inducida
nas específicas;esto es importante en las señales del NF-KB, por el antígeno denominado anergia (v. cap. 15).
como se expondrá más adelante. Para algunas funciones, en
particular el envío de proteínas de membrana hacia los lisoso-
mas en lugar de a los proteosomas, solo puede ser necesario
unir una ubicuitina a una proteína diana. RECEPTORES PARA CITOCINAS Y TRANSMISION
Se encuentran varias ligasas E3 en los linfocitos T, algunas DE SEÑALES
de las cuales participan en la activación de la señal y otras
en su atenuación. El prototipo de ligasa E3 implicado en la Las citocinas, las moléculas mensajeras secretadas del sistema
terminación de las respuestas de linfocitos T es CBL-b, pero inmunitario, ya se han mencionado en capítulos anteriores
otras muchas realizan funciones análogas. El reclutamiento y se tratarán a lo largo del libro. En este apartado describi-
de CBL-ben el complejo del TCR y las proteínas adaptadoras remos los receptores para las citocinas y sus mecanismos de
asociadas lleva a la monoubicuitinación, la endocitosis y la de- transmisión de señales.
gradación lisosómica del complejo del TCR, y este puede ser Todos los receptorespara las citocinas constan de una o
un mecanismo de atenuación de la señal del TCR (fig. 7.22). más proteínas transmembranarias cuyas porciones extra-
Las señales del CD28 bloquean la actividad _inhibidora,de celulares son responsablesde la unión a la citocina y cuyas
CBL-by este es uno de los mecanismos por los que la coesti- porciones citoplasmáticas son responsables del inicio de las
mulación aumenta las señales del [Link] ratones con genes vías intracelulares de transmisión de señales. En la mayoría
inactivados que carecen de CBL-b, los linfocitos T respon- de los receptores para citocinas, estas vías de transmisión de
den al antígeno incluso sin la coestimulación del CD28 y señales las activa el agrupamiento de receptores inducido por
178 Capítulo 7 —Receptores
inmunitarios y transducción de señales

sus ligandos, que acerca

las porciones citoplasmáticas de dos
o más rnoléculas receptoras transmisores de señales utilizados por familias se
e induce la actividad de tirosina considerarán en los apartados siguientes. La familia del TGF-p
cinasas no asociadas a
receptor únicas. En el caso de la familia es una familia muy estudiada de factores de crecimiento que
del receptor para el TNF de
ros receptores para citocinas, tríme- no se incluyen en la clasificación de la figura 7.23 y su meca-
preformados del receptor sufren un cambio tridimensio-
nal tras entrar en contacto con nismo de transducción de señales se describe más adelante,
sus ligandos triméricos afines.

Clases de receptores para las citocinas Receptores para las citocinas tipo I (familia del receptor
para la hematopoyetina)
La clasificación más usada de los
receptores para las citoci- Los receptores tipo I para citocinas son dímeros o trímeros que
nas se basa en las homologías estructurales
entre los dominios suelen constar de cadenas ligadoras de ligando únicas y una o
extracelulares ligadores de la citocina y los mecanismos más cadenas transductoras de señales; estas últimas son com-
intra-
celulares de transmisión de señales (fig. 7.23). Los
mecanismos partidas a menudo por receptores para diferentes citocinas.

A) Familias de receptores para citocinas

Receptores para : Receptores para Superfamilia del Familia : Familia Receptores
citocinas tipo I citocinas tipo ll : receptor para el TNF receptor s: del receptor acoplados
(hemopoyetina) la IL-I para la IL-17 a proteína G
con siete
dominios
trans-
: membranarios
Cisteínas
conservadas
wsxws

JAK N TRADD • ACTI

TRAF IRAK : TRAF ProteínaS G
Ligandos: Ligandos: ' Ligandos: Ligandos:
Ligandos: Ligandos: IL-17B, , quimiocinas
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, ' IFN-a/P,IFNI, 4-IBBL, APRIL, IL-I, IL-18, : IL-17A,
IL-6, IL-7, IL-9, IL-II, IFN-R, IL-10, IL-20,: BAFF, CD40L, IL-33 , IL-17C, IL-i7D, :
IL-22, IL-24, FASL, LT-U, LT-p, , IL-17E (IL-25),
IL-12, IL-13, IL-15, •lL-17F
IL-21, IL-23, 11--27, de crecimiento:
G-CSft neural, OX40L,
TSLP, GM-CSF, TNF, TNFSF18
para citocinas
B) Composición de las subunidades de los receptores del
Familia del Familia
Familia con cadena receptor para la IL-6
común receptor para el
GM-CSF : (subunidad gp130 común)
(cadena p común) ,

01

p p gpí30 , gp130 gp13Õ

CL ,

IL-4R EGM-CSFR IL-5R IL-6R IL-IIR IL-27R

IL-2R IL-15R (también:CIF, CNTF)
(también:IL-7R, IL-9R, :
IL-21 R) para diferentescitoci-
receptores para citocinas. A, Los receptores mecanismos transmi-
FIGURA 7.23 La estructura de los conservados y de
función de dominios extracelulares
nas se clasifican en familias en representativos que se unen a cada familia de
receptores se
u otros ligandos
sores de señales, Las citocinas comparten cadenas de subunida-
grupos de receptores para citocinas
enumeran debajo de las figuras. B, Los de receptores para citocinas en cada grupo, En
algunos ejemplos
des idénticas o muy homólogas. Se ofrecen una cadena p, CDI 22. En la
los receptores para la IL-2 y la 11--15comparten
la familia de la cadena y común, estimulador de las colonias de
compartida es CDI 31 . G-CSF, factor
familia de la cadena p común, la cadena p granulocitos-rnacrófagos; 11-,interleucina;
de las colonias de
granulocitos; GM-CSF, factor estimuladortriptófano-serina->(-triptófano-serina.
TNF, factor de necrosis tumoral; VVSXWS,
 Rocoptotes poto citocinos y transmisión do soiiulog 179

Estascadenas contienen uno o dos doniinios con una pareja receptores diferentes para el TNF) y FAS (C,D95)tarnbién
conservada de cisteinas y un péptido proxitnal de metlibratlêl pueden reclutar adaptadores (111c inducen la activación dc
que contiene una secuencia triptófano-set•ina-X-triptófa- la caspasa 8 y receptores, en algunas células, con ello
no,serina (WSXWS), donde X es cualquier aniinoácido pueden inducir la apoptosis.
(v. fig. 7.2 BA). Las secuencias conservadas de los receptores
fonnan estructuras que se unen a citocinas que tienen cuatro Familia do la 11-1
haces de hélices y se denotninan receptores tipo I para las Los receptores de esta familia cojnparten una secuencia cito-
citocinas, pero la especificidad frente a cada citocina indi- sólica conservada, denominada (Iorninio del receptor tipo Toll
vidualestá deterillinada por arninoácidos que varían de un para la interleucina I (TIR, Tb//-/ike/ll,-lreceptor),y sc conectan
receptor a otro. Esta fanlilia de receptores puede dividirse con vías de transdl,tcciónde scñalcs similares que induccn la
en subgrupos en función de homologías estructurales o del transcripción de genes nuevos. Las señales dc los TIARse' han
uso de polipéptidos de señal compartidos (v. fig. 7,2313). detallado en el capítulo 4, Brevemente, la tirjión del ILAR o del
Un grupo, que coinprende receptores para 11--2,11--4,11--7, TER a sus ligandos da lugar a la dimerización del receptor y al
IL-9,IL-15 e IL-21, contiene un componente transmisor de reclutamiento de uno o más de cuatro adaptadores conocidos
señalesdenominado cadena común (7co CD132). Dentro con un dominio TIIRen el dominio TIR de la cola citoplasmá-
de este subgrupo, algunos receptores comparten una o dos tica del receptor. Los adaptadores conectan cl TLR a diferentes
subunidades de cadenas (CDI22 0 CDI 31) y algunos care- miembros de la familia de cinasa asociada a IL-IR (IRAK).Las
cen de la cadena Otro subgrupo de receptores tipo I para IRAK pueden, a su vez, conectar adaptadores a TRAF6, una
citocinastcomo los de la 11,-6,la 11--11y la 11--27,usan la ubicuitina ligasa E3 requerida para la activación del NF-KI%
cadena transnlisora de señales gp130. Todos los receptores Otros acontecilllientos que suceden a continuación de las seña-
tipoI para las citocinas se conectan con las vías de transmi- les generadas por el TLRson la activación de la cinasa MAP y la
Siónde señales JAJ<-STAT,como se expone más adelante. fosforilación de IRF3 e IRF7, inductores de la transcripción del
gen del IFN tipo I. Este último aspecto de las señales del TLR
Receptorestipo ll para las citocinas (familia del receptor se ha consideradoen el contexto del estado antivírico en el
capítulo 4. Diferentes adaptadores ligan los TLR a las señales de
para el interferón)
NF-KB,la activación de la cinasa MAP y la activación de IRF3.
Losreceptores tipo II son similares a los receptores tipo I en Los mecanismosque conectan las señales de IL-IR/TLR y la
virtud de la posesión de dos dominios extracelulares con cis- activación de NF-KBse expondrán más adelante.
teínasconservadas, pero los receptores tipo II no contienen
la estructura WSXWS. Todos los receptores tipo II para cito- Familia de la 11-17
cinas,como los receptores tipo I, se conectan con las vías de Los receptores de esta familia son oligómeros preformados
transmisión de señales [Link] familia abarca recep- que comprenden varias combinaciones de las cadenas A, B,
torespara interferones (IFN) y los receptores para la IL-I(), C, D y E de IL-17R. Los oligómeros receptores comprenden,
la IL-20 y la 11--22, al menos, una molécula de la cadena IL-17RA. Cada cadena
del receptor es una proteína integral de rnembrana tipo I
Familiadel receptor para el TNF que contiene dos dominios de fibronectina extracelulares
Estosreceptores forman parte de una gran familia (a menudo tipo III y una estructura SEFIRintracelular, que rnuestra una
denominada superfamilia del TNFIR)de trímeros preforrna- homología parcial con la estructura TIR expuesta en el con-
dos (algunos de los cuales reconocen ligandos asociados a texto de las señales del receptor para la IL-I, Sin embargo, la
la membrana y no se consideran receptores para citocinas) estructura SEFIRno recluta adaptadores que se unan a los
con dominios extracelulares conservados ricos en cisteínas y TLRni al receptor para la IL-I, Esta estructura se une a un
mecanismos de transrnisión de señales intracelulares que adaptador ACTI que también contiene una estructura SEFIR
suelen estimular la expresión génica, pero que, en algunos y contribuye al reclutamiento de TRAF6 y conduce a la acti-
casos,inducen la apoptosis. Los receptores importantes de vación de [Link] necesarias otras estructuras citoplas-
esta familia, que se expondrán en otros capítulos en sus máticas para la activación de otras muchas vías, como la vía
contextos biológicos, son los receptores para TNF, TNFRI y de ERK y la familia de factores de transcripción C/EBP.
TNFRII,la proteína CD40, FAS, el receptor para la lintoto- Hay muchas citocinas diferentes de la familia de la IL-17
Xinay la familia del receptor para BAFE entre otros. Los y en sucesivos capítulos se pondrá énfasis, sobre todo, en las
ligandosde estos receptores también son trímeros. Algunos citocinas mejor caracterizadas en el contexto de la auto-
de estos ligandos están unidos a la membrana y otros son inmunidad y la inflamación, en concreto IL-17A e IL-17E
proteínassolubles secretadas. 11,-17B, C y D están aún rnal caracterizadas, e IL-17E, tam-
La unió[Link] los ligandos a los receptores triméricos pre- bién conocida como IL-25, dirige las respuestas Th2. Los
formadossuele inducir un cambio tridimensional y reclu- homodímeros de IL-17A y los homodímeros de IL-17F se
tar proteínas adaptadoras en el complejo del receptor. Estos unen a heterodímeros preformados compuestos de IL-17RA
adaptadoresreclutan, a su vez, enzimas, entre las cuales se e [Link]-17E/IL-25se une a un dímero que contiene
encuentran las ubicuitina ligasas E3, que rnedian la poliubi- IL-17RB e IL-17RÂ.
cuitinaciónno degradativa, y proteína cinasas, que inician
señalesanterógradas. En el caso del receptor para el TNF
ilustradoen la figura 7.24, el receptor recluta la proteína Vía de transmisión de señales de JAK y STAT
adaptadoradominio de muerte asociado al receptor para Las familias de receptores para çitocinas tipos I y II se conec-
TNF(TRADD, TNF receptor-associateddeath domain) y TRADD tan con vías de transducción de señales en las que participan
puede, a su vez, reclutar proteínas denominadas factores tirosina cinasas diferentes a receptoresdenominadas cinasas
asociadosal receptor para el TNF (TRAE TNF-receptorassocia- Jano (JAK, Janus kinase) y factores de transcripción deno-
tedfactors),que poseen un tipo único de actividad de ligasa minados transductores de la señal y activadores de la trans-
E3 que se expondrá en el apartado de las transmisión de cripció'l(STAT,signal transducers and activators of
señalesde [Link] receptor tipo I para el TNF (hay dos transcription), El descubrimiento de las vías de JAK-STAT
180 Capítulo7 —Receptores inmunitariosy transducción de señales

Entre- Unión de Unión de

cruzamiento proteína intermediarios
de TNF-RI adaptadora transmisores
por TNF (TRADD) de señales
(TRAF, RIF), FADD)
TNFRI TNF

Generación de factores de
transcripción activos (API , NF-KB)
CascadaJNK API
«Dominio de cinasa activa activa
de muerte» TRADD MA p
Transcripción génica:
NF-KB producción
Activación de mediadores
de caspasas inflamatorios,
efectoras proteínas
8 activa de supervivencia
Cascada NF-KB
activo
IKB-cinasa
Apoptosis

FIGURA 7.24 Las señales producidas por el receptor para el TNF pueden dar lugar a la activación del
NF-KB y de la proteína cinasa activada por mitógenos o a la inducción de la muerte apoptósica. La unión
del ligando al receptor tipo I para el TNF da lugar al reclutamiento de una proteína adaptadora denominada TRA-
DD, que puede activar, a su vez, moléculas de TRAF (ubicuitinaligasas E3) y la cinasa RIPI Las consecuencias
son la activación de la vía del NF-KB y de ta vía de la cinasa MAP JNK o la inducción de la muerte apoptósica.
MAP, proteína cinasa activada por mitógenos; NF-KB, factor nuclear KB; TNF, factor de necrosis tumoral; TRÂF, fac-
tores asociados al receptor para el TNF; TRADD, dominio de muerte asociado al receptor para el TNF.

procede de análisis bioquímicos y genéticos de las señales receptores para citocinas proporciona la base estructural de
transmitidas por el IFN. Se conocen cuatro JAK (JAKI-3 y la unión específicay, por ello, de su activación a diferentes
TYI<2)y siete STAT(STAT1-4, 5a, 5b y 6). combinaciones de JAK y [Link] dominios SH2 de diferen-
La secuencia de acontecimientos en las vías de transmi- tes proteínas STATse unen selectivamente a fosfotirosinasy
Sión de señales JAK-STATse ha definido ahora muy bien aminoácidos situados en los flancos de diferentes receptores
(fig. 7.25). Las enzimas JAK inactivas están unidas de forma para citocinas. Esto es, en gran medida, responsable de la
no covalente a los dominios citoplasmáticosde los recep- activación de STATparticulares por varios receptores para
tores tipos I y II para las citocinas. Cuando dos moléculas citocinas y, por tanto, de la especificidad de las señales pro-
de receptores se acercan por la unión de una molécula de ducidas por las citocinas. Varios receptores tipos 1 y II para
citocina, las JAK asociadas al receptor se activan y fosforilan las citocinas son heterodímeros de dos cadenas polipeptídi•
tirosinas en las porciones citoplasmáticas de los recepto- cas distintas, cada una unida a una JAR diferente. Además,
res agrupados. Algunas de estas fosfotirosinas de los receptores dos STATdiferentes pueden heterodimerizar tras la fosforilas
son reconocidas por dominios SI-12de proteínas STATcito- ción. De este modo, hay una cantidad importante de diver-
sólicas monoméricas y se unen a ellos. Las proteínas STAT sidad combinatoria en las señales que pueden generarse a
se acercan así a las JAK y son fosforiladaspor las cinasas partir de un número limitado de proteínas JAR y [Link]
asociadas al receptor. El dominio SH2 dc un monómero subgrupo de la familia del receptor para citocinas tipo I que
de STATes capaz de unirse a una fosfotirosina cn una proteína usa la cadena y común utiliza la cinasa JAR3 para transmitit
STATadyacente. Los dímeros STATque se generan migran señales. JAK3 es la única cinasa JAK que no se expresa de
al núcleo, dondc se unen a secuencias específicas del ADN forma ubicua. Su expresión se limita en gran medida a las
en las regiones promotoras dc genes que responden a las células inmunitarias y solo se activa por los receptores que
citocinas y activan la transcripción dc genes, contienen ye. Los receptores para citocinas tipo 1 de la fami'
Una cuestión interesante es cómo se consigue la especifi- lia de la IL,-6 usan JAK2 para activar [Link] citocinas
cidad de las respuestas frente a muchas citocinas diferentes, también activan STAT3.
dado el número limitado de JAK y STATusados por cl gran Varias JAK y STATson relevantes en la enfermedad
número dc rcccptorcs para citocinas. La probable respuesta humana y son dianas de sustancias terapéuticas. I,as muta a
es quc tina secuencia única dc aminoácidos cn los diferentes cioncs con ganancia de función en JAIO son la causa del
 Receptores para citocinas y transmisiónde señales 181

Citocina
Receptores Dimerización del
para citocinas
receptor mediada por
citocinas; fosforilación
mediada por JAK de
cadenas del receptor

Reclutamiento de
STAT hacia el Fosforilación mediada
receptor para citocinas por JAK y dimerización
de STAT
p

Proteínas STAT Translocación

inactivas de STAT al núcleo Proteínas
STAT activas

Núcleo Transcripción

ligadoras
Secuencias Gen de respuesta
de STAT en promotor a citocinas
FIGURA 7.25 Transmisión de señales por la vía JAK-STAT inducida por citocinas. La uniónde su li-
gando a los receptores para las citocinas tipos I y ll da lugar a la activación de una tirosina cinasa JAK asociada,
la fosforilación de la cola del receptor y el reclutamiento de un activador de la transcripción que contiene un
dominio SH2 (STAT) en el receptor. El STAT reclutado lo activa la fosforilaciónrealizada por JAK, con lo
que se dimeriza, entra en el núcleo y activa la expresión de genes diana de citocinas. JAK, cinasas Janus;
STAT, transductores de señales y activadores de la transcripción.

síndrome mielodisplásico con anemia aplásica y policite- desencadenada hasta un grado considerable por citocinas
mia vera. Las mutaciones que afectan a la cadena o, con como la 11--2,es el objetivo de algunas moléculas pequeñas
menor frecuencia, a JAK3 causan una inmunodeficiencia inmunodepresoras. Una proteína cinasa importante situada
combinada grave (v. cap. 21). Las mutaciones con dominan- a un nivel más posterior que regula la traducción de las pro-
cia negativa en STAT3causan una inmunodeficiencia debida teínas y el crecimiento celular en muchos tipos de células,
a defectos en las respuestas Th17. Las mutaciones activado- como los linfocitos T en división, se denomina mTOR. Esta
ras en STAT3son características de las leucemias linfocíticas cinasa, como su nombre implica, es inhibida por la rapa-
granulares grandes que son proliferaciones malignas de las micina, un fármaco inmunodepresor de uso clínico.
células de los linajes NK o T CD8+.La aclaración de las vías Se han identificado varios mecanismos de inhibición de
de señales JAK-STATha llevado al desarrollo de nuevas sus- las vías de [Link] proteínas denominadas supresores
tancias terapéuticas que se dirigen contra esas vías. Varios de la señalización de citocinas (SOCS,suppressorsofcytokine
antagonistas de JAK de molécula pequeña están aprobados siynaling) sirven de adaptadores para la actividad de la ligasa
para el tratamiento de la leucemia mielocítica aguda y de E3 de múltiples subunidades. Pueden unirse a STATy JAK
algunas otras neoplasias mielocíticas y también para algunas activadas, y las ligasas E3 estrechamente asociadas pueden
enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reu- ubicuitinar a las JAK y los STAT,con lo que los dirige a su
matoide y la psoriasis. degradación en el proteosoma. Las concentraciones de la
Las citocinas activan vías transmisores de señales y fac- proteína SOCSpueden ser reguladas por ligandos para TLR,
tores de transcripción, además de las JAK y los [Link] las propias citocinas y otros estímulos. De esta manera, las pro-
ejemplo, la cadena p del receptor para la IL-2 activa las vías teínas SOCS sirven de inhibidores de la activación de las
de la cinasa MAP dependientes de RAS que pueden partici- células mediadas por citocinas. Otros inhibidores de las seña-
par en la transcripción de genes y la estimulación del creci- les de JAK-STATson tirosina fosfatasas, como SHPI y SHP2,
miento. Otros receptores para citocinas pueden activar de que pueden desfosforilar y, por tanto, desactivar moléculas
una forma análoga otras vías de transmisión de señales en de JAK. Otra familia de proteínas inhibidoras, denominadas
conciertocon las vías JAK-STATpara desencadenar respues- proteínas inhibidoras de STATactivado (PIAS, protein inhi-
tas biológicas a las citocinas. La proliferación de los linfocitos T, bitorsofactivatedSTAT),se une a STATfosforiladas e impide
 su ilitetaeeióti el AI)N, Se sabe que las PIAS La activa fosforila la protcína inhibidora unida a
tatubiétl ot de transcripción NP•KB, cn dos scrinas específicas, y así marca esta
ciados a tas scthales(le las citocitnasy bloquean tiltiCiÓil, proteína para ubicuitinación cn la lisina 48.
NI: y SM AI) ( (actores de transcripción sit (jados cas»
cada La IK13(tpolitil)icuitinada se dirige al protcosoma para su
de los de la I'atniliadel receptor el degradación y cl hctcrodímcro NP-K13 activado por la vía
clásica qtlCda cntonccs libre para entrar en cl núcleo
(v, fig. 7.26),
Vías do activación (101NF-KB
refett'tteia a Hemos [Link] antes cómo las señales producidas por el
de factores de trans- TCR y el 13ClRcontribuyen a la activación de PI<COy PI<CP,
eti/tciôtt tota sitt'itat' desentpeiiatt tota
tattciÓtt central Id itt/7atttaeiÓtt, IOactivación del linfocito, respectivanncntc, Estas PKC pueden fosforilar una pro•
celtilat•y la teína denominada CAIRMAI,que forma un complejo con
de Órganos
secundarios, l,os tilietnbros de la [antilia NF-K13 linfáticos dos proteínas denominadas BCL-J()y MALTI. El complejo
itttpoflantes en el desat't•ollodel linfocito y en lason actores CAIRMÂI / MAL,TI/BCL-IO puede contribuir a la activación
de tu uchos cánceres, cotno las neoplasias Inalignaspatogenia de una ubict-litinaligasa E3 tipo lisina 63 conocida como
de linfocitos activados, Al NF•KIA derivadas TRAF6, TIRAF6activa puccle activar a su vez TÃI<I y también
lo activan de rot'tna protui- añadir una ubicuitina en la lisina 63 a NEMO,IOque facilita
tiente Ilittchas citocinas de las fatuilias de la
la ll,- 17, y tatubién es inducido en niveles 11--1,cl TNF y la activación de Los TLR, el 11—17
R y el IL-IR también
la estitnttlación del TERy el reconocitniento subsiguientes en activan TRAF6para iniciar la activación de Muchos
Se expone en este apartado conno el prototipodel antígeno. miembros de la familia del receptor para el TNF, como el
de
transcripción con funciones fundatnentales en las factor dc receptor para el TNF y el CD40, pueden activar las señales
dades innata y adaptativa. inmuni- del NF-KBclásico a través de la activación de otras proteínas
llay cinco proteínas [Link] dotninio que cs TRAE como TRÂF2,TRAF3y TRAF5.
común a Una vía transmisora de señales de NF-KBseparada, deno-
todas las proteínas NF-t•c13 es donninio de unión al ADN
denonninado dominio homólogo a VIREL. minada vía no clásica, procesa una proteína precursora
Para que se active denorninada 10100en p52, lo que permite a los heterodíme-
un factor de transcripción, debe unirse al ADN y conte-
ner un dotninio de activación que pueda facilitar el inicio ros de NF-KB2/p52 y a su pareja REL-B entrar en el núcleo.
En las células no activadas, el precursor p 100 también está
de la transcripció[Link] proteínas NF-KBtienen dominios unido a REL-By el complejo p100/REL-Bes incapaz de
hotllólogos a RELy dominios de activación. Son p65/REL-A, entrar en el núcleo hasta que pl 00 se convierte en
REL-B y c-REL. Dos proteínas, y NF-K132/p52, vía se activa en sentido anterógrado a unos pocos p52, Esta
contienen un clotninio homólogo a REL que se une al ADN, receptores
transmisores de señales de la familia TNFR, sobre todo del
pero carece de dominios de activación. El [Link] receptor para la linfotoxina
[3(LTPR)que dirige la organogé-
habitualtnentc heterodímeros activos con p65/REL-A o con nesis linfática y el receptor para BAFF (BAFFR)que facilitá
c-REL, y NF-KBforma heterodímcros con REL-B. la supervivencia del linfocito B, Los receptores como LTPRy
Hay dos vías de activación de N17-K13conocidas conto las BAFFR que inducen la vía no clásica de NF-KBtambién usan
vías «clásica» y «no clásica» (fig. 7.26). La mayoría de los TRAFpara activar una cinasa denominada NIK que a su vei
estítutllos que activan NF-KBlo hacen induciendo la vía clá- activa un complejo similar a IKK que contiene homodíme•
sica (de ahí su nombre). Esta vía se activa gracias a varios ros Esto conduce a la fosforilación de p100, lo que lo
receptoreS que inducen la inflamación, como los TLR,IL-IR marca para su ubicuitinación y degradación en el citosol,y
y algunos miembros dc la familia de TNFRcomo TNFRI. lleva a la generación de complejos p52/REL-B
NF-KBno clá-
También se activa en el contexto de la activación del linfocito sicos que pueden migrar al núcleo (v, fig. 7.26).
por el BCR y cl TCR. La vía clásica da lugar a la localización
nuclear de heterodímeros de NF-KBcon p65/REL-Ao con
c-REL con actividad transcripcional. Hay normalmente he- Transducción de señales del TGF-O
terodímeros que contienen NF-KB/p50en el citosol unidos a El factor de crecimiento transformante Pl (TGF-PI) es un
un inhibidor de NF-KB,denominado IK13(i,y no pueden factor de crecimiento importante para la biología de los lina
acceder al núcleo en las células que no están activadas (v. fig. focitos T y B. Es un miembro de la superfamilia del TGF-D
7.26). La vía clásica del NF-KBinduce el marcado y degra- de factores de crecimiento relacionados estructuralmente,
dación de IK13«,lo que permite al factor de transcripción ampliamente estudiados, que desempeñan funciones fundas
que contiene NF-KBheterodimérico desinhibido migrar al nú- mentales en numerosos aspectos del desarrollo de inverte•
cleo. Son necesarios dos tipos muy diferentes de poliubicuiti- brados y vertebrados, así como en la transformación celular
nación para activar el NF-KBpor la vía clásica. Hay algunos en el cáncer. Durante la diferenciación de los linfocitosT,
pasos cornuncs en la vía clásica que se aplican a todas las señales el TGF-p participa en el desarrollo de los linfocitos T regu-
procedentes de pasos anteriores en la transmisión de la señal. ladores (v. cap, 15) y los linfocitos Th17 (v. cap. 10). En la
inmunidad humoral, cl TGF-Oes importante para el cambio
Las señales producidas en sentido anterógrado llevan de clase a Igà (v, cap. 12),
a la activación de un tipo único de ubicuitina ligasa E3 El TGF-Orecién sintetizado es escindido en el aparato
que puede añadir una cadena de ubicuitina tipo lisina 63 de Golgi en dos fragmentos, un péptido C-terminal que se
a una proteína denominada NEMO 0 11<19,que es dimeriza para formar la citocina inactiva y un prodominio
una subunidad no catalíticade un complejo enzimático N-tcrminal, denominado péptido asociado a la latencia, que
trimérico denominado complejo de la cinasa IKB (IKK), también se dimeriza y permanece unido al dímero de TGF-O
Tistecomplejo contiene otras dos subunidades, conocidas inactivo. Después de la secreción, el dímero del péptido aso-
corno e IKI<f3,ambas con la capacidad de conver- ciado a la latencia, todavía unido al dímero de TGF-pinac•
(irse en serina/treonina cinasas activas. La ubicuitinación tivo, se asocia covalentemente (mediante enlaces disulfuto)
dc NEMO pcrtnite que una cinasa previa active 11<140, a una proteína específica de la matriz extracelular, formando
 flocuptoros para citocinas y transmisión de señales 183

Vía clásica Vía no clásica

Receptorde TLR Receptorpara Receptor de la
la familia del TNF el antígeno familia del TNF

TRAF NIK
NF-KB TRAF TAKI
inactivo

REL-A p50 NEMO

IKKu IKKu
NF-KB
inactivo
IKKP IKKU Cadena de pl 00
"%REL-B
ubicuitina
P

Degradación Liberación de p52

de IKBu en el desde el roteosoma
proteosoma
NF-KB
activo
REL-A
pso REL-B p52
Cadena
ybiçuitina

FIGURA 7.26 Las vías clásica y no clásica del NF-KB. La vía clásica se muestra a la izquierda,La familia
de receptores para el TNF, los T LR y los receptores para el antígeno activan o inducen una ligasa E3 que
puede poliubicuitinarNEMO/IKKY, un componente del complejo cinasa IKB (IKK); esto forma cadenas de
ubicuitina en la lisina 63. La degradación de IKBa provoca la entrada del NF-KB activo en el núcleo. Los recep-
tores para el antígeno activan PKC específicas, que a su vez activan el complejo CARMAI/BCL-I O/MALTI (no
mostrado) con el fin de activar IKK. La vía no clásica se muestra a la derecha, En esta vía, activada sobre todo
a continuación del receptor para la linfotoxina p y el receptor para BAFE los TRAF se activan a continuación
de estos receptores, de una forma dependiente también de la ubicuitinación de una lisina 63 (no mostrado).
Otros detalles se muestran en el texto. NF-KB, factor nuclear KB; PKC, proteínacinasa C; TLR, receptortipo
Toll; TNF, factor de necrosis tumoral; TRADD, dominio de muerte asociado al receptor para el TNF; TRAE, factor
asociado al receptor para el T NE

Io que se conoce como complejo latente. Las integrinas unen al TGF-p y cuyas colas citosólicas contienen dominios
de otras células se unen al péptido asociado a la latencia de serina/treonina cinasa. Después de la unión al TGFORII,
y después la integrina activada ejerce fuerza física, lo que es activado catalíticarnente y fosforila y activa el TGFORI.
rompe el complejo latente y lleva a la liberación de dímeros A su vez, el TGFPRIactivo fosforila un factor de transcrip-
de TGF-Pactivo. Los dímeros de TGF-p después se unen a la ción de la familia SMAD regulado por receptor citosólico o
proteína receptora TGFPRIIdimérica en la superficie de una R-SMAD (como SMAD2 0 SMAD3), que después adquiere
E célula adyacente. 'una afinidad elevada por un co-SMAD, como SMAD4, El
Las células de mamíferos contienen siete receptores tipo complejo R-SMAD-co-SMAD pasa posteriormente al núcleo e
I de la familia del TGF-p y cinco receptores tipo II diferen- induce la transcripción de los genes diana del TGF-p (fig. 7.27).
tes, Las proteínas TGFPRIy TGFPRIIson dímeros de pro- Estos genes diana son diferentes dependiendo del tipo
teínas transmembranarias cuyos dominios extracelulares se celular. En la inducción de los linfocitos T reguladores
 y transducción de señales
184 7—Receptores inmunitarios

TGF-/3

lihi ijh lijhijiijilih!ijijidmliiliiijiôj

P p p

TGBPRII p

TGBPRI

R-SMAD Núcleo
Co-SMAD p

Transcripción
del gen diana
FIGURA 7.27 Vía de transducción de señales del TGF-O. Los dímerosde factorde
crecimientotrans-
formantep (TGF-P) procesados se unen al receptorTGFPRII, que es una serina/treonina
cinasa de receptor
dimérica. TGFPRII se activa y después se asocia al dímero del TGFPRI (tambiénuna serina/treonina
cinasa
de receptor) y lo activa. Después el TGFPRI catalíticamenteactivo fosforilaun factor de transcripción
SMAD
regulado por receptor (un R-SMAD como SMAD2 0 SMAD3) que reside en el citosol y que después
forma un
heterodímerocon un cc)-SMAD, como SMAD4. Este heterodímerode SMAD entra en el núcleo e induce
la
transcripción de los genes diana.

periféricos o inducidos, por ejemplo (v. cap. 15), la trans-

ducción de señales del TGF-pinduce la expresión del factor Los receptores para el antígeno pueden producir una
de transcripción FOXP3,que es esencial para el desarrollo y amplia Variedad de señales»dependiendo de la afini-
la función inhibidora de estos linfocitos T reguladores. dad y la valencia del antígeno que puede reclutar ún
nútnero diferente de ITAM.
Los correceptores, como el CD4 0 el CD8 en los linfo-
RESUMEN citos T y el CD21 (CR2) en los linfocitos B, potencian
las señales generadas por los receptores para el antí-
geno. Los correceptores se unen al mismo complejo
Los receptores transductores de señales, localizados antigénico que está reconociendo el receptor para
habitualmente en la superficie celular, suelen iniciar el antígeno,
señales en el citosol, seguidas de una fase nuclear en e Las señales procedentes de los receptores para el antí-
la que se altera la expresión de los genes. geno pueden ser atenuadas por receptores inhibidores,
• Muchos tipos diferentes de receptores transductores de como CD22 y PD-IÊ que contienen estructuras tiro-
señales contribuyen a las inmunidades innata y adap- sínicas de inhibición del receptor inmunitario (ÍTIM)
tativa, y la categoría más destacada son los receptores citosólicasy a veces estructuras tirosínicasde cambio
inmunitarios que pertenecen a la familia de recepto- del receptor inmunitario (ITSM).
res en la que tirosina cinasas no asociadasa receptor e El complejo del receptor de linfocitos T (TCR) está
fosforilan estructuras de activación tirosínica del recep- compuesto por las cadenas ocy p del TCR, que contri-
tor inmunitario (ITAM) que contienen tirosinas en las buyen al reconocimiento del antígenoi y las cadenas
colas citoplasmáticas de las proteínas del complejo del con ITAM CD3 y, 6 y e, y el homodímero Las cade-
receptor. nas CD3 contienen un ITAM cada una, mientras que
• Algunos de los otros tipos de receptores con interés en cada cadena contiene tres ITAM
la inmunología son los de la familia de tirosina cinasa La unión del TCRa su ligando da lugar a la fosfori-
de receptores, los receptores nucleares, los receptores lación de las tirosinas del ITAMdel CD3 y por las
serpentina acoplados a proteínas G heterotriméricos y cinasas de la familia SRC, y al reclutamiento de ZAP70
los receptores de la familia Notch. en el fosfo-ITAM,de modo que cada dominio SH2 dé
• Los receptores para el antígeno de los linfocitos T y B, ZAP7()se une a una tirosina fosforiladade la ITAM,
así como los receptores para el Fc de las inmunoglo- La ZAP70activada fosforila tirosinas situadas en adapta-
bulinas (Ig), son miembros de la familia de receptores dores y Sereclutan enzimas situadas a continuación en
inmunitarios. el señalosoma.