Cáncer
Fisiopatología Molecular
Dr. Javier Cotignola
Investigador independiente del CONICET
Laboratorio de Inflamación y Cáncer, IQUIBICEN, CONICET
Profesor Adjunto, Dpto. Química Biológica, FCEN, UBA
jcotignola@[Link]
Célula Normal Mut.1
•Proliferación y señales Reparación / Muerte
de supervivencia
controladas
Resistencia Celular Mut.2
•Proliferación y Reparación / Muerte
supervivencia continua
Resistencia Celular Mut.3
•Proliferación y Reparación / Muerte
supervivencia continua
•Angiogenesis
Resistencia Celular
•Proliferación y
supervivencia continua
•Angiogenesis
•Inmortalización
•Invasión
TUMOR
DOI:[Link]
Allison KH, et al. Oncology (Williston Park). 2014 Sep;28(9):772-8.
Breast cancer survival by molecular subtype: a population-based
analysis of cancer registry data
[Link]
CIMP, CpG island methylator phenotype
CIN, chromosomal instability
CMS, consensus molecular subtypes
[Link] MSI, microsatellite instability
Fedele C, et al. Cancer Discov. 2014 Feb;4(2):146-8. doi: 10.1158/[Link]-13-1042.
Allison KH, et al. Oncology (Williston Park). 2014 Sep;28(9):772-8.
DOI:[Link]
Trends in Biotechnology, June 2022, Vol. 40, No. 6
Trends in Biotechnology, June 2022, Vol. 40, No. 6
Análisis supervisado
• Se ingresan en el modelo los dados de entrada (ej:
datos clínicos) y de salida (ej: respuesta al
tratamiento)
• El objetivo es predecir el dato de salida con los
datos de entrada
Análisis no supervisado
• Se ingresan en el modelo solo los datos de entrada
• El objetivo es identificar perfiles de los datos de
entrada que permitan identificar grupos de
muestras
Variable Y Supervisado No supervisado
Variable Y
Variable X Variable X
DOI:[Link]
Trends in Biotechnology, June 2022, Vol. 40, No. 6
Biomarcador o marcador biológico es una sustancia
utilizada como indicador de un estado biológico
normal, patológico y/o de respuesta a un estímulo.
Debe tener una alta correlación con la condición a
evaluar.
Debe poder analizarse mediante métodos robustos,
precisos, reproducibles, sensibles y específicos.
Debe poder medirse en muestras fáciles de obtener.
K. Shinjo, Y. Kondo. Advanced Drug Delivery Reviews 95 (2015) 56–64
Es una prueba que mide una hormona en el cuerpo
llamada gonadotropina coriónica humana (GCH), producida
durante el embarazo.
Detecta antígenos virales en una muestra de hisopado
nasofaríngeo.
Biomarcador biológico
Molécula que se usa para detectar un tipo celular particular.
Ej:
• Oct-4 se como biomarcador para identificar Stem Cells
Embrionarias
• Antígeno Prostático Específico (PSA) en cáncer de próstata
Biomarcador genético
Alteración en la secuencia de ADN (mutación, polimorfismo) causante
de una patología o asociado con el riesgo de desarrollo/progresión de
una enfermedad.
Ej:
• Mutaciones en TP53 para tumores hereditarios
• BCR::ABL1 (cromosoma Philadelphia) en leucemia mieloide crónica
• BRAF p.V600E en cancer colorectal y melanoma
Biomarcadores en cáncer
Utilización del
Tipo de biomarcador
biomarcador
• Clínico • Tamizaje/Detección
• Histopatológico • Diagnóstico
• Genético • Pronóstico
• Epigenético • Sobrevida
• Proteómico • Respuesta terapéutica
Cromosoma Filadelfia (BCR::ABL1)
• t(9;22)
• Aberración crómosomica solo presente en leucemias
• Se detecta en muestras de sangre periférica o punción de médula ósea
• Métodos: RT-qPCR, RT-PCR, FISH, citogenética
• Existen drogas específicas para BCR::ABL1
RT-PCR
¿Qué tipo de biomarcador es?
• Tamizaje/Detección
• Diagnóstico
cariotipo • Pronóstico
• Sobrevida
• Respuesta terapéutica
PSA (Prostatic Specific Antigen) sérico
• El PSA se secreta solo por la próstata.
• Se mide en una muestra de sangre.
• Su concentración se correlaciona con el tamaño de la próstata.
• Métodos: quimioluminiscencia, EIA, IRMA.
¿Qué tipo de biomarcador es?
• Tamizaje/Detección
• Diagnóstico
• Pronóstico
• Sobrevida
• Respuesta terapéutica
K. Shinjo, Y. Kondo. Advanced Drug Delivery Reviews 95 (2015) 56–64
• De riesgo: permiten determiner la susceptibilidad de un
individuo a desarrollar un tipo de tumor
Ej: mutaciones en BRCA1/2 y cáncer de mama hereditario
• Tamizaje y/o Diagnóstico: ayuda al diagnóstico,
identificación en estadios tempranos.
Ej: PSA para cáncer de próstata
• Pronóstico: ayuda a determinar la agresividad del tumor y
a determinar la evolución del paciente en ausencia de
tratamiento.
Ej: ER/PR/HER2 en cáncer de mama
• Predictivo de respuesta terapéutica: predice la respuesta
de un paciente al tratamiento.
Ej: mutaciones en RAS predicen una baja/nula respuesta a
cetuximab
• De monitoreo: permiten monitorear “la estabilidad” de la
enfermedad y aparición de recaídas y/o metástasis
Ej: cromosoma Philadelphia en leucemia mieloide crónica
En 5-10% de los casos el cáncer se produce por mutaciones
heredadas, originando “Síndromes de Cáncer Hereditario”.
El 90-95% de los casos son esporádicos.
En 15-30% de los cánceres se observa una predisposición “familiar o
multifactorial”. No existen en la actualidad estudios genéticos
disponibles que permitan identificar estos casos.
Gen A: frecuentemente 1
mutado en la forma
hereditaria
Gen B: frecuentemente
mutado en la forma
esporádica
¿Qué gen estudiarían
en cada familia? 2
• Aparición de tumores a edades más tempranas que las esperadas
en la población general.
• Varios miembros de la familia afectados con el mismo cáncer.
• Más de una generación de familiares que tuvieron el mismo
cáncer.
• Afección de órganos múltiples o bilaterales en el caso de órganos
pares (ejemplo: mamas, riñón, polipos colónicos múltiples, etc.)
• Casos donde se observa más de un tumor en el mismo individuo
(dos o más tumores diferentes a lo largo de la vida)
• Determinados tumores en etnias específicas (Ej.: Judíos Askenazis
para cáncer de mama-ovario hereditario)
• Aparición de tumores raros en un solo individuo o varios en la
familia (Ej.: cáncer medular de tiroides, feocromocitoma,
retinoblastoma, etc.)
Los objetivos principales del estudio molecular en estos casos son:
• La identificación de una mutación causal del cuadro clínico en estudio.
• La estimación más exacta del riesgo individual y familiar.
• El asesoramiento personalizado NO empírico de cada individuo del
grupo familiar.
El hallazgo de un individuo doble heterocigota nos enfrenta a dos familias en
riesgo que deben ser abordadas, aún sin evidencia de cuadro clínico
sospechoso en una de ellas, es fundamental determinar cuál es la rama de
segregación de cada una de las mutaciones halladas
Los individuos que no heredan la mutación presentan un
riesgo de desarrollar cáncer similar al observado en la
población general.
La mutación familiar puede ser buscada en quienes no han
tenido aún ningún cáncer, para evaluar si son portadores y
conocer mejor su riesgo de desarrollar la enfermedad.
FAMILIAS DE BAJO RIESGO: se caracterizan por tener un riesgo equivalente
al de la población general. Son familias con pocos casos de cáncer no
relacionados entre sí (aislados), que no cumplen criterios para ningún
síndrome definido y no siguen un patrón de herencia determinado.
FAMILIAS DE RIESGO MODERADO: en estos casos se evidencia agregación
familiar para la patología, es decir que hay cierta agrupación de casos, pero sin
un patrón de transmisión definido ni criterios que evidencien un síndrome en
particular.
FAMILIAS DE ALTO RIESGO: son aquellas familias en las que el patrón de
aparición del cáncer es altamente sugestivo de un síndrome determinado de
cáncer hereditario, ya sea por la aparición de múltiples casos o por edades
tempranas de diagnóstico con criterios definidos de sospecha que orientan a
una entidad específica.
Aún en casos en los que los estudios moleculares no evidencian una mutación
causal, si la sospecha clínica del síndrome es alta, el grupo familiar debería ser
considerado de alto riesgo y las medidas preventivas a aplicar, las pertinentes
al síndrome sospechado.
La variante se identificó en IV-1.
No se tenían muestras de III-1, II-1 ni I-1.
La información es limitada, pero
sugiere una variante altamente
penetrante con herencia autosómica
dominante.
Se sugiere hacer el estudio genético a
IV-2, IV-4, V-1 y V-2.
Y hacer un seguimiento para
detección temprana de cáncer de
próstata en hombres, y mama u ovario
en mujeres.
Variante patogénica conocida en BRCA2:
ENST00000544455.1:c.573_574del; ENSP00000439902.1:p.Met192ValfsTer13
Caso compatible con Síndrome de Li-Fraumeni (LFS).
El LFS se caracteriza por aparición de osteosarcomas, sarcomas de
tejidos blandos, leucemias agudas, cáncer cerebral, tumores
corticoadrenales, cancer de mama, melanomas, tumores de Wilms,
gastrointestinales, pulmón y de células germinales.
Asociado a mutaciones germinales en TP53
La única persona que
quiso dar una muestra
para el estudio de ADN
fue III-8
Se sugiere hacer
estudios genéticos a,
por lo menos, IV-1,
IV-3, IV-4 y IV-8
Variante patogénica conocida en TP53:
ENST00000269305.4:c.586C>T; ENSP00000269305.4:p.Arg196Ter)
Se sugiere una variante
benigna
Se sugiere una variante probablemente
patogénica altamente penetrante para
cáncer de mama
VOUS en BRIP: VOUS en CHEK2:
ENST00000259008.2:c.2087C>T; ENST00000382580.2:c.1182G>T;
ENSP00000259008.2:p.Pro696Leu ENSP00000372023.2:p.Glu394Asp
Predicha como dañina por varios Predicha como VOUS 14 veces y 1
predictores in-silico vez como probablemente patogénica.
Se identificaron 18 miembros
portadores de esta variante que no
fueron diagnosticados con cáncer.
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