Introducción

El término estrés jamás ha sabido encontrar su verdadero significado entre el evento

ambiental y la respuesta del organismo. Esta confusión es intrínseca al proceso, ya que
no puede definirse por el impacto del estímulo, siendo él mismo íntimamente
dependiente del estado de receptividad del organismo.

En el mundo de las neurociencias, la noción de estrés es objeto de una cierta postura

reduccionista que supedita la reacción del organismo a las modificaciones del medio
(interior y exterior) según tres modos principales1:

1. La reacción de estrés está controlada en sus componentes emocionales,

conductuales y fisiológicos por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). El
conocimiento de la organización del sistema CRH (la CRH y los péptidos relacionados,
las proteínas ligadas a la CRH, los receptores de la CRH) en el cerebro debería permitir
una mejor comprensión de la fisiología y la fisiopatología de la reacción al estrés.

2. La reacción del eje hipotálamo-hipófiso-córticosuprarrenal (eje HPA o

corticotrópico) al estrés está modulado en su intensidad y su duración por el feedback
de los glucocorticoides al nivel del hipocampo. Siendo las neuronas hipocámpicas muy
sensibles al exceso o a la insuficiencia de glucocorticoides, la variación de la eficacia
de este sistema de freno debería dar cuenta de las diferencias individuales de
reactividad al estrés.

3. La reciprocidad de las interacciones entre el sistema inmunitario y el sistema

nervioso central, a través de la combinación citoquinas-glucocorticoides, constituye
otro elemento regulador cuyo funcionamiento alterado puede estar en el origen de la
patología (ej. las enfermedades autoinmunes).

El riesgo de este reduccionismo " neurobio-logicista" es el no tener en cuenta la

dimensión cognitivo-conductual de la reacción al estrés — así como los determinismos
de éste (personalidad/ temperamento [...])— , aunque la existencia de esta dimensión
para el abordaje clínico del estrés ya no necesita demostración.

Igualmente, y este sigue siendo un aspecto aún poco estudiado hasta el presente, el
género es un determinante importante en los procesos de reacción al estrés.

I. El estrés

Clásicamente el estrés se define como un estímulo puntual, agresivo o no, percibido

como amenazante para la homeostasis. Selye (1955)2 habla de reacción de alarma. El
estrés activa un conjunto de reacciones que implican respuestas conductuales y
fisiológicas (neuronales, metabólicas y neuroendocrinas) que permiten al organismo
responder al estresor de la manera más adaptada posible.

Fisiología del estrés

Se pueden recordar brevemente algunos aspectos fisiológicos del tratamiento del

estrés y del síndrome general de adaptación, ya que además se trata de nociones
clásicas.

• El análisis del estresor se descompone en tres fases:

 1. Recepción del estresor y filtro de las informaciones sensoriales por el tálamo.

2. Luego, programación de la reacción al estrés poniendo en juego

el cortex prefrontal (implicado en la toma de decisión, la atención, la memoria a corto
plazo) y el sistema límbico por un análisis comparativo entre la nueva situación y los "
recuerdos" : la respuesta se hará en función de la experiencia.

3. Finalmente, activación de la respuesta del organismo (vía la amígdala

[memoria emocional] y el hipocampo [memoria explícita]. Esta respuesta pone en
juego el complejo hipotálamo-hipofisiario, así como la formación reticular y el locus
coeruleus.

• El síndrome general de adaptación se descompone también en tres fases:

1. La primera es la fase de alerta. En reacción a un estresor, el hipotálamo

estimula las suprarrenales (en su parte medular) para secretar la adrenalina, cuyo
objetivo es suministrar la energía en caso de urgencia. Habrá entonces una serie de
respuestas del organismo como un aumento de la frecuencia cardíaca, una
vasodilatación, un aumento de la vigilancia (puesta en juego también por la
noradrenalina [NA]).

2. La segunda fase es la fase defensa (o resistencia) que se activa solamente si

el estrés se mantiene. Las suprarrenales (en la zona fasciculada) van a secretar
entonces un segundo tipo de hormona, el cortisol. Su papel, es esta vez, el de
mantener constante el nivel de glucosa sanguínea para nutrir los músculos, el corazón,
el cerebro. Por una parte, la adrenalina suministra la energía de urgencia; por otra, el
cortisol asegura la renovación de las reservas. Es una fase de resistencia, el organismo
debe " aguantar" .

3. La fase de agotamiento (o de relajamiento) se instala si la situación persiste y

se acompaña de una alteración hormonal crónica (con consecuencias orgánicas y
psiquiátricas). Si la situación persiste todavía más, es posible que el organismo se
encuentre desbordado, inclusive agotado. Poco a poco las hormonas secretadas son
menos eficaces y comienzan a acumularse en la circulación. Resultado: el organismo
está invadido de hormonas que tendrán un impacto negativo sobre la salud.

Estrés y género

El tratamiento del estrés pondría en juego estructuras cerebrales diferentes según se

sea un hombre o una mujer. Es lo que tienden a mostrar algunos estudios de IRM
funcional en sujetos sanos a lo largo de un estrés agudo 3:

• En el hombre habría una puesta en marcha predominante del cortex prefrontal: es

lo que favorecería el comportamiento de " fuga o de combate" .
• En la mujer, la reacción al estrés estaría construida sobre los procesos de
atracción; habría una puesta en marcha predominante del sistema límbico que
activaría un comportamiento " de ayuda y de protección" . La puesta en marcha
del engranaje del sistema límbico y principalmente del hipocampo, reduciría la
actividad simpática y del eje corticotrópico (HPA).

La Figura 1 propone una representación simplificada de la neurobiología del estrés.

 Figura 1. El núcleo paraventricular del
hipotálamo (NPVH) es el integrador final de la
respuesta al estrés. Las neuronas de este
núcleo producen la hormona liberadora de
corticotropina (CRH) que estimula la producción
hipofisiaria de adrenocorticotropina (ACTH). La
ACTH estimula la producción de cortisol por las
suprarrenales. En contraposición, el cortisol
inhibe su propia síntesis inhibiendo la síntesis y
la liberación de ACTH y de CRH. En este sentido
el cortisol es una hormona "antiestrés" que
apaga los procesos biológicos provocados por
el estrés cuando el individuo ha encontrado
una buena respuesta adaptativa. CPF: cortex
prefrontal. AMY: amígdala. HIPP: hipocampo.
LC: locus coeruleus. NA: noradrenalina.

Los mecanismos de feedback del eje corticotrópico (HPA) por el cortisol

El cortisol ejerce un feedback negativo sobre la liberación hipotálamo-hipofisiaria de

CRH y de ACTH. Se distinguen tres tipos de retroalimentación: un feedback rápido (de
algunos segundos a algunos minutos), que implica probablemente la presencia de
receptores de la membrana (complejo receptor GABAA/benzodiazepinas-canales del
cloro), esta retroalimentación rápida es proporcional al aumento de cortisol y no dura
más de diez minutos; un feedback intermedio (de una a algunas horas) con
disminución de la secreción de CRH y de AVP; y finalmente una retroalimentación lenta
(de algunas horas a algunos días) con disminución de la síntesis de ACTH hipofisiaria,
de CRH y de AVP hipotalámicas: una administración prolongada de glucocorticoides
conduce a la ausencia de secreción de CRH y de ACTH y a una atrofia de la suprarrenal,
consecuencia de un déficit de ACTH. Las retroalimentaciones intermedia y lenta
implican dos tipos de receptores: los receptores de tipo I (antiguamente denominados
mineralocorticoides [MC]), dotados de una gran afinidad por la aldosterona y los
glucocorticoides, están localizados principalmente en el sistema límbico; y los
receptores de tipo II (anteriormente denominados receptores de glucocorticoides [GC]),
de afinidad más baja por los glucocorticoides y más baja todavía para la aldosterona,
están ampliamente distribuídos en el sistema nervioso central (hipófisis, NPV, núcleos
aminérgicos del tronco cerebral). Los receptores del tipo I controlan la inhibición tónica
de la secreción basal de glucocorticoides, mientras que los receptores de tipo II sólo
están involucrados cuando los niveles circulantes de glucocorticoides aumentan, como
en el estrés, con el fin de inhibir la respuesta de la ACTH y de la CRH.

La actividad del eje corticotrópico está influenciada por el género

En el animal existe un aumento de la actividad basal de ACTH y COR, entre las

hembras con relación a los machos, en respuesta diversos estímulos. En cambio, en la
especie humana las diferencias no son tan sistemáticas4,5:

• En situación basal, el hombre secreta más ACTH que la mujer, pero en la periferia
los niveles de cortisol son idénticos, lo que sugiere un aumento de la sensibilidad
de la corticosuparrenal a la ACTH en la mujer.
• A nivel hipofisiario no existen diferencias en la respuesta a la CRH ni al test
combinado dexa-metasona/CRH.
• La respuesta de la ACTH y del cortisol al estrés es más importante en el hombre
que en la mujer. En cambio la respuesta a un agente farmacológico, la naloxona —
que es un antiopioide—, es más importante en la mujer.

En su estudio sobre la reactividad del eje HPA, Uhart et al 5, encontraron que la

respuesta de la ACTH y del cortisol al estrés psicosocial (con la ayuda del test de estrés
social de Trier) era más importante en los hombres que en las mujeres. En lo que
concierne la actividad HPA a la naloxona (en administración de cinco dosis crecientes),
la respuesta de ACTH y de cortisol era más alta en la mujer que en el hombre.
Teniendo en cuenta que estudios animales han mostrado que los estrógenos
disminuyen la actividad de los receptores mineralocorticoides (MC) y glucocorticoides
(GC) y aminoran así la retroalimentación negativa, la hipótesis es que el aumento de la
respuesta HPA a la naloxona en la mujer refleja una disminución de la
retroalimentación negativa.

Desde un punto de vista fisiológico, el papel del estradiol (E2) es globalmente

estimulador del eje corticotrópico (HPA), a pesar de que el E2 puede, por una
estimulación del hipocampo, inhibir la CRH. En efecto, el E2 estimula directamente la
producción de CRH, aumenta la sensibilidad a la ACTH de la corticosuprarrenal e inhibe
la actividad de los GC (disminuye pues la retroalimentación negativa) 6,7.

Interregulaciones entre los ejes corticotrópico, gonadotrópico y

noradrenérgico

La Figura 2 esquematiza estas interacciones en la mujer. Estas son complejas pero se

las puede sintetizar de la siguiente manera:

• El eje gonadotrópico, vía los estrógenos, es glo-balmente estimulador del eje

corticotrópico.
• La noradrenalina:
- Es estimulada por los estrógenos.
- Estimula la actividad gonadotrópica.
• El eje corticotrópico (HPA) es globalmente inhibidor del eje gonadotrópico; lo que
podría explicar las amenorreas del estrés. Por este mecanismo un estrés severo
puede inhibir el sistema de reproducción femenina.
 Figura 2. Interacciones entre los sistemas
corticotrópico-gonadotrópico y noradrenérgico
en la mujer. Implicados en el estrés. LC/NE:
locus coeruleus-noradrenalina; HPGn: eje
gonadotropo de la mujer; GnRH: Gonadotropin
RH (horm. lib. gonadot).

De vuelta, la reactividad del eje HPA está influida por el ciclo menstrual. Estudios en el
animal muestran que una ovariectomía implica una respuesta atenuada del eje HPA,
mientras que un tratamiento de substitución con estradiol estimula la actividad HPA.
En cambio en la especie humana no se han encontrado diferencias en la actividad
basal del eje HPA durante el ciclo en la mujer, ni diferencias con respecto al hombre.

Sin embargo, una exposición al estrés (psicoso-cial) se acompaña de una actividad HPA
aumentada en el hombre con relación a la mujer (con una respuesta HPA en esta
última más importante en fase lútea versus folicular). Además, un estudio de
Kirschbaum et al (1999)4 encontró una respuesta de cortisol libre (salival) al sinacteno
(ACTH) más importante entre las mujeres en fase lútea comparado con los hombres y
las mujeres en fase folicular o bajo anticonceptivos. Estos resultados confirman que
habría un aumento de la sensibilidad de la glándula córticosuprarrenal a la ACTH en la
mujer en fase lútea.

II. Estrés crónico

El estrés repetido genera, en fase de agotamiento, una hipercortisolemia crónica. En el

animal se ha demostrado que la hipercortisolemia podía ser neurotóxica para las
estructuras cerebrales vulnerables como el hipocampo8. La " neurotoxicidad" se
manifiesta al nivel del hipocampo por una atrofia de las neuronas piramidales CA3 del
cuerno de Amón y por una disminución del volumen y del número de neuronas
del gyrus dentado.

Esta atrofia hipocámpica secundaria al estrés9,10 implicaría de manera más amplia:

1. Una disminución de la neurogénesis.

2. Una disminución de la síntesis de factores neurotróficos como el brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) que inhibe la apoptosis celular.
3. Un aumento de la excito toxicidad (glutamato) debido a una pérdida glial.
4. Una neurotoxicidad debido a la hipercortisolemia (disminución de la
neuroplasticidad, inicialmente reversible, después permanente).

En el hombre, la disminución del volumen del hipocampo se ha correlacionado con 11:

• Los niveles de cortisol (en caso de enfermedad de Cushing).

• La duración y la intensidad de la depresión.
• Con la duración de la exposición al estrés en caso de estrés postraumático (PTSD).

Hipercortisolemia crónica y depresión

Las perturbaciones del eje corticotrópico son, sin ninguna duda, la anomalía
neuroendocrina más frecuentemente descrita en psiquiatría y más particularmente en
el curso de los episodios depresivos severos donde se ha puesto en evidencia, por la
gran mayoría de los estudios, una hipersecreción del cortisol 12.

Se puede recordar que el eje corticotrópico presenta una actividad circadiana con
un peak en la mañana y una disminución hacia la medianoche, además existe una
pulsatilidad secretora de alrededor de noventa minutos. El test más utilizado para
explorar la actividad del eje corticotrópico en psiquiatría es el test a la dexametasona
(DST), un corticoide sintético, que por razones cronobiológicas es administrado a
medianoche (hora del mínimo de actividad del eje HPA) y cuyo efecto dura 24 horas. La
dexametasona inhibe la secreción de cortisol endógeno estimulando los receptores
glucocorticoides (GC) de la hipófisis y del hipotálamo. Una ausencia de supresión, o
DST positivo, significa una hiposensibilidad de los receptores GC secundaria a una
hipersecreción de cortisol; es lo que se observa en caso de estrés crónico y en las
depresiones severas. Una hiperfrenación, observada más raramente, significa una
hipersensibilidad de los receptores GC, que se evidencia en las depresiones atípicas y
en el estrés postraumático.

En caso de DST positivo, la hipersecreción de cortisol sería secundaria a una

hipersecreción de CRH hipotalámica auto-mantenida por una falla de la
retroalimentación: hipofuncionalidad del hipocampo y de los receptores GC. El papel
del estrés precoz (principalmente el maltrato/negligencia en la infancia) se discute
particularmente en la génesis de esta hiperactividad del eje corticotrópico, lo cual es
un factor de vulnerabilidad para la depresión.

Numerosos estudios, llevados a cabo en los últimos treinta años, han demostrado que
la secreción circadiana de cortisol estaba aumentada en la depresión mayor. En uno de
nuestros recientes estudios13 encontramos que inclusive en los pacientes que tienen
una supresión normal a la dexametasona, existe un aumento significativo de la
secreción de cortisol nocturno en relación a los controles sanos. Esta hipersecreción;
sin embargo, es menos marcada que aquella que se observa en los pacientes " DST
positivos" .

Así, para un cierto número de pacientes deprimidos, la hipercortisolemia no se

acompaña necesariamente de una anomalía del DST (Figura 3). De hecho, la anomalía
al DST refleja un compromiso severo de la funcionalidad de los receptores gluco-
corticoides, mientras que para un cierto número de pacientes la anomalía
comprometerá más bien los receptores mineralocorticoides. Pero se constata también
que cerca del 50% de los deprimidos mayores no tienen hipercortisolemia: la
hipercortisolemia y la positividad al DST se observan en general en las depresiones
severas/melancólicas con características psicóticas. Si se admite que la
hipercortisolemia crónica es un componente fisio-patológico fundamental de las
depresiones severas, se puede hacer la hipótesis de que ciertas disfuncionalidades
neurobiológicas en tales depresiones pueden ser favorecidas, inclusive generadas por
la hipercortisolemia.

En efecto, la hipercortisolemia modifica la funcionalidad del sistema noradrenérgico. La

no-radrenalina (NA) es un neuromediador clave en la fisiopatología de la depresión.
Puede explorarse su funcionalidad por el test a la clonidina, un agonista específico de
los receptores alfa-2. La intensidad de la estimulación de la hormona del crecimiento
(GH) es pues un indicador de la funcionalidad de los receptores alfa-2 NA. Nosotros
hemos estudiado recientemente el impacto de la hipercortisolemia sobre la actividad
noradrenérgica en pacientes melancólicos psicóticos unipolares hospitalizados y no
tratados14. Este estudio se ha llevado a cabo en pacientes que presentaban un DST
positivo. En el 80% de estos pacientes la respuesta de la GH se encontró disminuida
(Figura 4). Además, en estos pacientes las diferencias hombre-mujer en su respuesta
de la GH se suprimieron (en los sujetos normales la respuesta de la GH es algo más
débil en las mujeres).
 Figura 4. Respuesta de la hormona del
crecimiento (GH) a la clonidina en pacientes
DST positivos unipolares y
psicóticos versus controles. El AGH
corresponde a la diferencia entre la línea de
base (antes de la administración de la
clonidina) y el peak de secreción de la GH
(después de la clonidina)14.

Desde un punto de vista fisiopatológico, la disminución de la respuesta de la GH

corresponde a una hipofuncionalidad de los receptores alfa-2 NA secundaria a una
liberación errática de NA presináptica. Además, la hipercortisolemia puede
efectivamente estar en el origen de tal disregulación. Nosotros hemos propuesto la
hipótesis de que el efecto del eje HPA sobre el sistema noradrenérgico es dependiente
de la actividad noradrenérgica preexistente: una tendencia a una actividad aumentada
sería más fácilmente desestabilizada por la hipercortisolemia.

Consideremos ahora la dopamina. Existe la hipótesis de Schatzberg et al (1985) 15 de

que la actividad delirante en el curso de las depresiones psicóticas podría deberse a
una hiperactividad dopaminérgica ligada a una hiperactividad del eje corticotrópico.

La actividad dopaminérgica puede evaluarse por la apomoríina, que es un agonista de

los receptores D2, y parcialmente de los receptores DI. Aquí la intensidad de la
respuesta hormonal refleja también la funcionalidad de los receptores dopa-
minérgicos.

La Figura 5 ilustra las respuestas al test a la apomoríina en los mismos sujetos

estudiados anteriormente14. Los valores básales de cortisol están netamente
aumentados en estos pacientes y las respuestas de cortisol, de ACTH, y en menor
grado de GH, están disminuidas. La hipótesis es que los receptores D2-like (y
accesoriamente Dl-like) son hipofuncionales en estos deprimidos y que esta
hipofuncionalidad es adaptativa a una hiperlibe-ración de dopamina presináptica que
sería, pues, un componente de la actividad delirante de estos pacientes.
 Figura 5. Respuestas del test a la apomorfina.
a: cortisol. b: ACTH. c: GH14.

El eje tirotrópico (HPT), está igualmente perturbado bien a menudo en los deprimidos.
Este eje puede ser perturbado independientemente de una hipercortisolemia (Duval y
col, 1990). Pero considerando las regulaciones recíprocas de estos dos ejes, es
interesante contemplar que para ciertos pacientes una anomalía del eje HPT pueda ser
secundaria a una hiperactividad corticotropa. Nosotros hemos desarrollado una técnica
sensible de exploración del eje tirotrópico por medio de dos tests con la TRH
efectuados el mismo día en situación cronobiológica 16. El primer test se realiza a las
ocho, hora a la cual la actividad del eje HPT es menor, el segundo se hace a las 23
horas; es decir, cerca del peak máximo de actividad de este eje. El ΔΔTSH es un
marcador cronobiológico muy sensible de la reactividad del eje HPT y corresponde a la
diferencia entre la respuesta de la TSH a la TRH de las 23 horas y de las 8 horas.
A pesar de la hipercortisolemia, no existe una diferencia significativa de la respuesta
de la TSH a la TRH durante la mañana entre los controles y los pacientes deprimidos
(Figura 6). En cambio, durante la noche la respuesta es más baja entre los deprimidos,
y esta diferencia se acentúa cuando se considera el ΔΔTSH (cuyo valor está
fuertemente correlacionado a la respuesta de la TSH al test de la TRH de las 23 horas).

Figura 6. Respuestas de la TSH a los tests de

la TRH, administrada a las 8 am (a); 23 pm (b)
y diferencias entre el ΔTSH de las 8 a.m. y de
las 23 p.m. (ΔΔTSH) (c)14.

Desde un punto de vista fisiopatológico, la alteración de la respuesta de la TSH a la

TRH refleja una hipo-funcionalidad de los receptores a la TSH hipofisiarios, adaptativa a
una hiperliberación de TRH hipotalámica. Conjuntamente, la hipercortisolemia aumenta
la actividad de las neuronas TRH y disminuye el efecto de la TRH a nivel de las células
TSH de la hipófisis, pudiendo estar entonces en el origen de una alteración de la
respuesta de la TSH a la TRH en estos pacientes.

Así, en las depresiones severas hipercortisolémicas (Figura 7) es bastante concebible

que la hipercortisolemia juegue un rol de primer orden en las disregulaciones
noradrenérgica, dopa-minérgica y tirotropa.
 Figura 7. Interregulaciones esquematizadas
de los ejes corticotrópico y tirotrópico. Un
aumento en la secreción de cortisol tiene
consecuencias para los sistemas
noradrenérgico y dopaminérgico, así como
también para el eje tirotrópico.

En cambio el impacto de la hipercortisolemia sobre el funcionamiento serotoninérgico

es menos claro. La serotonina puede explorarse mediante el test a la d-fenfluramina,
desafortunadamente esta molécula no se comercializa desde hace ya algunos años. La
d-fenfluramina (d-FEN) es un " liberador" y un inhibidor de la recaptación de la
serotonina. La serotonina, al estimular los receptores postsinápticos va a activar una
respuesta de la ACTH, del cortisol y de la prolactina. La intensidad de la respuesta
hormonal es el reflejo del funcionamiento serotoninérgico resultante a la vez de la
liberación presináptica de la serotonina y de la actividad de los receptores
postsinápticos. De hecho, nosotros no hemos encontrado un efecto de la
hipercortisolemia sobre una alteración eventual de la serotoni-nergia 17. Además,
estando la serotonina disminuida en los pacientes con antecedentes suicidas 17-22, esta
hiposerotoninergia no parece secundaria a una hipercortisolemia 17.

Actividad del eje corticotrópico (HPA) y estrés postraumático (PTSD)

La actividad el eje corticotrópico en el estrés postraumático (PTSD) es lejos, bien

diferente de lo que se observa en la depresión o en los ataques de pánico. En efecto,
se ha encontrado una disminución de la secreción de cortisol y un aumento de la
actividad de los receptores glucocorticoides23. Estas anomalías son más
desconcertantes cuando nos damos cuenta que a nivel central existe, como en la
depresión, una hipersecreción de CRH y una disminución de la respuesta de la ACTH a
la CRH. Es lo que se ha llamado la " paradoja PTSD" : una asociación de una
hiperactividad CRH hipotalámica y una hiperfuncionalidad de los receptores
glucocorticoides asociada a una hipercortisolemia, mientras que la lógica habría
determinado que hubiese una hipercortisolemia y una disminución de la actividad de
los receptores glucocorticoides.

No obstante, el gran reparo que puede hacerse a los estudios sobre el PTSD es que
muchos se han realizado entre los veteranos de la guerra del Vietnam, con
antecedentes de abusos de toda clase (alcohol, drogas, etc), lo que limita la lógica
fisio-patológica; y por otra parte, si algún parámetro es importante a estudiar aquí, es
más bien la ACTH que está directamente regulada por los receptores glucocorticoides
más que el cortisol, lo que se ha hecho escasamente.

De nuestra parte, hemos estudiado las respuestas HPA al DST entre adolescentes con
PTSD, la mayoría chicas jóvenes cuyo traumatismo era sexual 24. No hemos encontrado
diferencias significativas para los valores básales de ACTH y de cortisol- ni para la
prolactina o los parámetros tiroideos: TSH, T3 y T4 libres. En cambio, la respuesta de la
ACTH al DST fue significativamente más baja entre los PTSD, principalmente en lo que
concierne a las muestras de las 16 y 23 horas. La media de las tres muestras post DST
fue en consecuencia más baja también. Esta alteración podría reflejar una
hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides hipofisiarios. Sin embargo, la
respuesta del cortisol al DST, aunque un poco más baja, no fue significativamente
diferente entre PTSD y controles.

Para resumir, la actividad HPA en el PTSD se caracteriza por una secreción basal
normal y una hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides hipofisiarios, que es
independiente del tiempo transcurrido después del traumatismo. La hipótesis es que la
hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides existiría antes del trauma (y no
secundaria a éste) y sería " un mecanismo protector" que impediría la neurotoxicidad
de una hipercortisolemia crónica con relación a las estructuras cerebrales vulnerables
(por el aumento de la eficacia de la retroalimentación sobre el eje HPA, en respuesta a
un aumento del cortisol). El origen de esta hipersensibilidad de los receptores GC
podría ser secundaria a un estrés postnatal precoz, inclusive in útero.

Conclusiones

1. En lo que concierne al estrés " agudo" , existen diferencias hombre-mujer en:

• La respuesta al estresor: el hombre activa preferentemente el cortex prefrontal,

mientras que la mujer activa más bien el sistema límbico.
• La respuesta al estrés psicosocial: la reacción hipotalámica es más importante en
el hombre que en la mujer.

La implicancia del estradiol en el control de la reactividad del eje HPA al estrés parece
complejo, así como la influencia recíproca del eje HPA sobre el eje gonadotrópico.

2. En lo que concierne al estrés " crónico" , la noción fundamental es que la

hipercortisolemia es neurotóxica con relación a las estructuras cerebrales vulnerables
como el hipocampo. Así, las modificaciones cerebrales inducidas por el estrés (como la
atrofia del hipocampo) tienen ramificaciones clínicas (depresión, PTSD, diferencias
individuales en el envejecimiento cerebral, etc.), aunque los procesos implicados no
son más que parcialmente comprendidos en la actualidad.
Un abordaje no demasiado reduccionista de la noción de estrés sólo podría favorecer el
resurgimiento de concepciones simplistas de la relación estrés-enfermedad, en una
época, no obstante, en la que se sabe que estas representaciones lineales del estrés
son inoperantes y deben ser reemplazados por modelos plurifactoriales e
interaccionistas.