Discusión 1
Farmacodinámia
Interacción fármaco receptor
Subgrupo 4A
[Link] los factores fisicoquímicos en la transferencia de los fármacos a través de las
membranas.
Hidrófilos: requieren canales o transportadores.
Lipófilos: atraviesan la bicapa lipídica por difusión pasiva.
Estado de Ionización (pKa y pH)
→
Formas no ionizadas más liposolubles, difunden mejor.
Formas ionizadas → más hidrosolubles, dependen de
transportadores.
Liposolubilidad
Los fármacos de bajo peso molecular atraviesan fácilmente la
membrana.
Las moléculas grandes requieren transportadores para cruzarla.
[Link] los factores fisicoquímicos en la transferencia de los fármacos a través de las
membranas.
Conformación molecular
Forma tridimensional influye en orientación y ajuste.
Flexibilidad facilita adaptación a entornos lipídicos o canales.
Estereoquímica
El enantiómero S muestra alta afinidad con el receptor.
El enantiómero R tiene baja afinidad, lo que puede afectar eficacia o toxicidad.
Se incluye el ejemplo de la warfarina, donde el S es más potente que el R.
Gradiente de concentración
El fármaco se mueve de mayor a menor concentración hasta el equilibrio.
Influencia de cargas intra y extracelulares.
El interior de la célula con carga negativa favorece la entrada de fármacos
positivos, pero rechaza los negativos.
[Link] el efecto de las membranas en la interacción fármaco-receptor
La estructura del receptor también determina donde se ubica la
proteína en relación con límites celulares como la membrana
plasmática.
Las proteínas que tienen grandes dominios hidrófobos son
capaces de residir en la membrana plasmática
Así como la estructura del receptor determina su ubicación en
relación con la membrana plasmática, la estructura de un
fármaco afecta su capacidad para acceder al receptor.
El efecto de la membrana implica que la potencia de un fármaco no depende únicamente de su estructura
química, sino de su capacidad para navegar el entorno lipídico y de cómo ese entorno condiciona la disposición
del receptor.
[Link] las determinantes moleculares y celulares de la selectividad del fármaco en los
tejidos.
La selectividad de la acción del fármaco se
confiere por al menos dos clases de mecanismos:
1) la especificidad del tipo de célula de los subtipos
del receptor;
2) la especificidad del tipo de célula del
acoplamiento receptor-efector.
[Link] las determinantes moleculares y celulares de la selectividad del fármaco en
los tejidos.
Diana de acción de los fármacos Metabolismo molecular selecti vo
Afinidad y selecti vidad por
subtipos moleculares
Unión a proteínas
Propiedades fisicoquímicas del
fármaco
[Link] la nomenclatura y clasificación de los receptores farmacológicos.
Receptor farmacológico
Macromolécula celular, generalmente de naturaleza proteica, capaz de reconocer selectivamente un ligando (fármaco o
mediador endógeno) y convertir esa interacción en una respuesta biológica específica.
Los receptores farmacológicos se clasifican
principalmente según:
Su localización celular
El tipo de respuesta que generan
El mecanismo general de transducción de la
señal
Con base en estos criterios, se reconocen cuatro
grandes grupos:
[Link] ionotrópicos
[Link] acoplados a proteína G
[Link] catalíticos
[Link] nucleares
[Link] la nomenclatura y clasificación de los receptores farmacológicos.
Receptores ionotrópicos
Se localizan en la membrana plasmática
El receptor y el canal iónico forman parte de una misma estructura funcional
Su activación produce cambios rápidos en la permeabilidad iónica
Generan respuestas inmediatas y de corta duración
Ejemplos representativos:
Receptor nicotínico de acetilcolina
Receptor GABAa
Receptores acoplados a proteína G
Receptores de membrana también conocidos como receptores metabotrópicos
No forman canales, sino que activan proteínas G intracelulares
Producen respuestas más lentas, pero amplificadas y reguladoras
Son el grupo más numeroso de receptores farmacológicos
Ejemplos comunes:
Receptores adrenérgicos
Receptores muscarínicos
Receptores dopaminérgicos
Receptores serotoninérgicos
[Link] la nomenclatura y clasificación de los receptores farmacológicos.
Receptores catalíticos
Receptores de membrana con actividad enzimática propia o asociados a enzimas
intracelulares
La unión del ligando activa procesos de fosforilación
Intervienen en el control del crecimiento, metabolismo y diferenciación celular
Ejemplos:
Receptor de insulina
Receptores de factores de crecimiento
[Link] la nomenclatura y clasificación de los receptores farmacológicos.
Receptores Nucleares
Receptores localizados en el citoplasma o núcleo
Sus ligandos son moléculas liposolubles
El complejo receptor-ligando regula la expresión génica
Las respuestas son lentas, pero de larga duración
Ejemplos:
Receptores de glucocorticoides
Receptores de estrógenos
Receptores de hormonas tiroideas
[Link] la nomenclatura y clasificación de los receptores farmacológicos.
Nomenclatura de los receptores farmacológicos
La nomenclatura de los receptores farmacológicos es el sistema utilizado para nombrar y clasificar a los receptores de
acuerdo con diferentes criterios:
Según su ligando Muchos receptores reciben su nombre del mediador fisiológico que los activa.
endógeno: Ejemplos:
→
Receptores adrenérgicos adrenalina y noradrenalina
→
Receptores colinérgicos acetilcolina
→
Receptores dopaminérgicos dopamina
Según la respuesta En algunos casos, los receptores se denominaron inicialmente por su respuesta a
farmacológica : determinadas sustancias.
Ejemplo:
Receptores muscarínicos y nicotínicos, nombrados por su respuesta a
muscarina y nicotina, respectivamente.
[Link] la nomenclatura y clasificación de los receptores farmacológicos.
Nomenclatura de los receptores farmacológicos
Subclasificación por letras Se emplean letras griegas, números o combinaciones para diferenciar subtipos con
funciones distintas.
y números
Ejemplos:
Receptores adrenérgicos: α₁, α₂, β₁, β₂
Receptores dopaminérgicos: D₁–D₅
Receptores histamínicos: H₁, H₂, H₃, H₄
Combinación de letras y Algunos sistemas usan una combinación alfanumérica para una mayor
números especificidad.
Ejemplos:
Receptores de serotonina: 5-HT₁A, 5-HT₂, 5-HT₃
Receptores GABA: GABAa, GABAb
[Link] el concepto de agonismo y antagonismo en relación con el efecto
farmacodinámico.
AGONISTA
Son moléculas que, al unirse a sus blancos, causan un
cambio en la actividad de dichos blancos
Dan lugar al inicio de una respuesta.
AGONISTAS COMPLETOS: se unen y activan a
sus blancos en el mayor grado posible.
AGONISTAS PARCIALES: producen una respuesta submaxima al unirse con sus blancos
No pueden desencadenar un efecto tan grande como el de un agonista completo.
AGONISTAS INVERSOS: causan que blancos muy activos se vuelvan inactivos.
[Link] el concepto de agonismo y antagonismo en relación con el efecto
farmacodinámico.
ANTAGONISTA COMPETITIVO
ANTAGONISTA
Impide que el agonista ejerza su acción al unirse al mismo sitio que Unión agonista-antagonista
ellos. La unión de uno de ellos impide la unión
del otro
Por su mecanismo de acción pueden ser:
ANTAGONISTA COMPETITIVO
ANTAGONISTA NO COMPETITIVO
ANTAGONISTA NO COMPETITIVO
El agonista en el sitio activo
Antagonista se une a otro sitio
No impide union, bloquea función
[Link] la cuantificación de la respuesta farmacológica en la curva dosis-efecto.
Dosis-efecto de un solo fármaco
Concepto de curva dosis-efecto de un solo fármaco
Gráfica con el logaritmo de la concentración del fármaco
Ecuación de Hill para establecer el efecto máximo y la
concentración eficaz 50
[Link] la cuantificación de la respuesta
farmacológica en la curva dosis-efecto.
Dosis-efecto de varios fármacos
Potencia relativa de un fármaco frente a uno de referencia
estándar
Comparación de un fármaco con el efecto que le ejerce su
antagonista
Ecuación de Clark para determinar la fracción de receptores
ocupados (saturación).
[Link] las bases químico-físicas de la interacción fármaco-receptor
Los resultados de la gran mayoría de los experimentos farmacológicos se explican mediante una sencilla aplicación de
la ley de acción de masas.
La ley de acción de masas se
puede entender de manera
sencilla como una regla que
describe cómo ocurre una
reacción química en función de
la concentración de las
sustancias que participan.
En el caso de los fármacos, la ley FIGURA 1-3. Tipos principales de interacciones entre fármacos y receptores
de acción de masas se puede David Golán 4ª Edición, Capítulo 1 (pág. 7).
entender de la siguiente manera:
la probabilidad de que un
fármaco se una a su receptor Las principales excepciones a esta regla serían aquellos
depende de la concentración del casos en que el receptor resulta modificado químicamente
fármaco y de la cantidad de por el ligando
receptores disponibles.
En general, el proceso (reversible) de unión o fijación
de un ligando a una población homogénea de
receptores se puede representar como: Constantes microscópicas de velocidad:
El acoplamiento de ambas especies químicas se lleva a
cabo cuando el ligando y el receptor colisionan en la
orientación adecuada y con energía suficiente para
formar un complejo.
Kon y Koff son las constantes microscópicas de Ambas moléculas permanecen inalteradas después
velocidad de asociación y disociación, de disociarse.
respectivamente. La probabilidad de que se produzca la disociación es
la misma en cualquier instante de tiempo (el
Velocidad de asociación (número de veces receptor no sabe cuánto tiempo ha permanecido
que se produce la unión por unidad de unido al ligando).
tiempo), es igual al producto [ligando] x
[receptor] x Kon y ambas especies
permanecen unidas durante un período de
tiempo aleatorio.
Velocidad de disociación (número de veces
que se produce la separación de los
componentes del complejo por unidad de
tiempo), es igual al producto [ligando-
receptor] x Koff.
Kd: Constante aparente de disociación. Es la
concentración de ligando, que en el equilibrio
Estado estacionario: “situación de equilibrio”. Se ocupa el 50% de los receptores.
alcanza cuando la velocidad de formación de nuevos
complejos ligando-receptor es igual a la velocidad
con que los complejos ligando-receptor existentes
se disocian.
Ka: Constante aparente de asociación. Es el inverso
de la Kd.
Se mide (en el equilibrio) como M⁻¹.
Ocupación fraccional: Grado de ocupación de los
receptores en el equilibrio en función de la concentración
de ligando.
Es posible relacionar directamente la
ocupación fraccional con la concentración
del ligando y su constante de disociación.
Expresando la concentración de receptores libres en función de la Kd.
La representación gráfica de la ocupación expresada como
porcentaje del total de receptores, frente a la concentración
de ligando libre, da lugar a una curva hiperbólica de saturación Para que este modelo sea correcto deben
(isoterma de adsorción de Langmuir), o, si se toman los cumplirse los siguientes supuestos:
logaritmos de las concentraciones (representación
semilogarítmica) a una curva sigmoidea simétrica, como la a) Todos los receptores son igualmente
de la figura 3-5 que está a continuación. accesibles a los ligandos y presentan la misma
afinidad.
b) El ligando no se altera tras la unión.
c) La unión es reversible.
d) Los receptores sólo pueden estar o libres u
ocupados (no se consideran estados de
ocupación parcial de un receptor individual).
e) Sólo una fracción muy pequeña del ligando se
une a los receptores, por lo que la concentración
de ligando libre es aproximadamente igual a la
concentración total que se añade.
[Link] los aspectos moleculares de la interacción fármaco receptor en sus diferentes
dianas: canales iónicos, receptores, enzimas, transportadores y otros
Canales iónicos
A nivel molecular, su función depende de cambios conformacionales que
alternan entre estados cerrados, abiertos e inactivados. Los fármacos pueden
modificar estos estados mediante interacciones específicas con regiones
estructurales clave del canal.
Proteínas transmembrana que forman poros selectivos.
Estados: cerrado, abierto, inactivado.
Dependientes de voltaje: interacción en regiones intramembrana.
Afinidad estado-dependiente → bloqueo uso-dependiente (ej. anestésicos
locales, antiarrítmicos).
Regulados por ligando: unión extracelular → cambio conformacional rápido.
Variaciones estructurales del ligando → diferencias en selectividad y eficacia.
[Link] los aspectos moleculares de la interacción fármaco receptor en sus diferentes
dianas: canales iónicos, receptores, enzimas, transportadores y otros
Receptores farmacológicos
Son proteínas especializadas en la transducción de señales químicas. Su
interacción con fármacos no solo depende de la afinidad de unión, sino de la
capacidad del ligando para estabilizar conformaciones receptoras específicas
funcionalmente activas o inactivas.
a) Receptores acoplados a proteínas G
→ →
Unión reordenamiento estructural activación de proteínas G.
→
Subunidades α y βγ efectores intracelulares.
→
Agonismo sesgado: distintos ligandos vías selectivas.
b) Receptores catalíticos
→ →
• Unión dimerización activación enzimática.
→
• Fosforilación cascadas de señalización.
• Fármacos: bloquean unión, inhiben actividad o dimerización.
c) Receptores nucleares
→
Complejo fármaco–receptor regulación génica.
→
Unión interacción con coactivadores/correpresores.
Respuesta lenta pero prolongada.
Enzimas
Las enzimas como dianas farmacológicas interactúan con los fármacos
de forma análoga a la interacción enzima–sustrato. Desde el punto de
vista molecular, la afinidad del fármaco depende de su
complementariedad estructural con el sitio activo o con regiones
reguladoras alostéricas.
Competitivos: compiten con el sustrato.
→
No competitivos: unión distinta cambio conformacional.
→
Irreversibles: enlaces covalentes inactivación prolongada.
→
Selectividad entre isoenzimas menos efectos adversos.
Transportadores
Son proteínas transmembrana que funcionan mediante ciclos conformacionales acoplados a gradientes
electroquímicos. A nivel molecular, el fármaco suele unirse al mismo sitio de reconocimiento que el
sustrato endógeno, estabilizando una conformación que impide el transporte.
Proteínas transmembrana → ciclos conformacionales.
Fármacos se unen al sitio del sustrato → bloqueo del transporte.
Ejemplo: transportadores de neurotransmisores (serotonina, dopamina, noradrenalina).
→ mayor neurotransmisor en hendidura sináptica.
Inhibición
Algunos actúan como sustratos falsos → alteran liberación/almacenamiento.
Otras dianas farmacológicas
Se conocen otros tipos de moléculas diana para fármacos específicos. Entre ellas se encuentran:
Proteínas estructurales como la tubulina, diana de la colchicina, que impide la migración de neutrófilos a la articulación
por su unión con esta proteína.
Proteínas intracelulares como las inmunofilinas, que son diana para diversos inmunosupresores como la ciclosporina.
Proteínas constituyentes de la pared celular y del ADN, que son las dianas para fármacos quimioterápicos.
Además, los fármacos pueden ser anticuerpos específicos, normalmente monoclonales, y bloquear la acción de
determinadas moléculas o complejos macromoleculares (ejemplos: abciximab, infliximab, trastuzumab).
[Link] las relaciones dosis graduales-respuesta y cuántica-respuesta
Relaciones dosis graduada–respuesta
Relaciones dosis cuántica–respuesta
Va a representar la fracción de la población que
responde a una dosis dada de un fármaco
como función de la dosis.
Describen las concentraciones de un
fármaco que causa un efecto dado en la
población.
[Link] el concepto de ventana terapéutica
con el rango de dosis y respuesta.
Es el rango de dosis de un fármaco que producen una
respuesta terapéutica sin efecto tóxico en una población
de pacientes.
Una ventana pequeña debe vigilarse de cerca los
niveles plasmáticos para mantener una dosificación
efectiva sin exceder el nivel que puede producir
toxicidad.
DT50 es la dosis que causa una respuesta tóxica en
50% de la población y el DE50 es la dosis
terapéuticamente específica en 50% de la población
¡Muchas gracias
por la atención!