LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
MORTALIDAD Y SOBREVIDA DE LES EN ARGENTINA
● Prevalencia 7 - 150/100 mil. Más en mujeres en edad fértil
● Sobrevida:
o 5 años: 93% o 10 años: 88% o 20 años: 74%
● Causas de mortalidad:
o Sepsis 59% o SAF catastrófico 3%
o CV 13% o Otras
o Actividad de LES: 6,5%
● Patogenia:
○ Daño tisular por 2 mecanismos:
■ depósito de inmunocomplejos (hipersensibilidad tipo III)
■ directo por Ac
■ otras formas: trombosis o vasculopatías
DIAGNÓSTICO
● Nuevos criterios (2019):
● Más especificidad y sensibilidad
● Se basan en 7 dominios clínicos y 3 inmunológicos
● Criterio de entrada y de exclusión: positividad de los ANA (> 1/80) no hay LES sin ANA + !!!!
Dx: positividad ANA > 1/80 + 1 criterio clínico + puntuación > o = 10
● Criterios clínicos:
1. Fiebre: atribuible al lupus 5. Serositis:
(descartar infecciones) ● Derrame pleuro-
2. Cutáneo: pericárdico
● Alopecia no cicatrizal ● Pericarditis aguda
● Úlceras orales (o nasales,
suelen ser dolorosas)
● Lupus agudo cutáneo:
Rash malar, 6. Hematológico:
fotosensibilidad ●
● Lupus subagudo: lesiones
eritematopapulosas, Leucopenia < 4000 GB no es una man
descamativas
● Lupus discoide
3. ● Trombocitopenia <100.000
Artritis: ●
● en 2 o más articulaciones
Anemia hemolítica autoinmune: reticul
● + pequeñas
● Rx: no erosivo LDH
4. Neurológico: , bilirrubina indi
● Delirium
● psicosis 7. Renal:
● convulsiones
● Proteinuria: > 500 mg (0,5 ○ Biopsia renal:
gr) / 24h proceso inflamatorio
● Ratio prot/creat urinario > agudo que debe
0,5 tratarse
● rápidamente (causa
de mortalidad)
Glomerulonefritis tipo 3 (proliferativa focal) o 4 (difusa) MBG alterada (rota)
● Criterios inmunológicos:
1. Anticuerpos antifosfolípidos (Anticardiolipina, Anti β-2 glucoproteina 1, anticoagulante
lúpico): positivos en 30% de los px
2. Complemento: bajos niveles de C3 o C4
3. Anticuerpos específicos de LES:
● Anti- ADN de doble cadena: correlación con riesgo de nefritis y afectación de SNC,
brote de enfermedad y peor pronóstico
● Anti SM (Smith)
TRATAMIENTO
Debe ser individualizado. Incluir control y protección contra la aparición de osteoporosis, síndrome
metabólico, prevención de infecciones, apoyo psicológico, asesoramiento sobre planificación familiar y
métodos anticonceptivos, fotoprotección
El objetivo terapéutico debe ser alcanzar y mantener la remisión o una actividad baja de la enfermedad tan
pronto y durante el mayor tiempo posible
Todos los pacientes deben recibir antipalúdicos (hidroxicloroquina), excepto aquellos que tengan
contraindicaciones absolutas
Si se necesitan GCC deben prescribirse en la dosis más baja posible y durante el menor período de
tiempo
Las poliserositis son urgencias: se debe bajar rápidamente la inmunidad usando pulsos de
Metilprednisolona 250-500 mg día e incluso hasta 1 g durante 3-5 días
Fármacos Inmunosupresores:
HIDROXICLOROQUINA
● Mecanismo de acción: inmunomoduladora, no actúa sobre el ciclo celular
inhibe la quimiotaxis de eosinófilos y de neutrófilos
disminuye las reacciones antígeno-anticuerpo dependientes del complemento
● Usos: recomendada para TODOS los pacientes a menos que esté contraindicado. Es debido a
que su uso más de 36 meses disminuye el riesgo CV un 40%. Eventos trombóticos asociados a
menores niveles de HCQ en sangre (hasta 5 mg/kg por 5 años)
● Gran volumen de distribución y vida media larga:
○ inicio de acción lento: por eso no sirve en agudo
○ efectos prolongados
● Efectos adversos:
- oftalmológicos: son los más frec, FO + campimetría cada 2 años, si el px refiere maculopatía
previa sería conveniente hacer un FO antes de empezar el tto
alteraciones en la córnea (edema, opacidad) con o sin síntomas (visión borrosa, halo visual o
fotofobia)
alteración de la acomodación con síntomas (visión borrosa)
agudeza visual disminuida
- náuseas, diarreas, vómito
- no altera la fertilidad: compatible con embarazo y lactancia
● Contraindicaciones: ERC, por eso evaluar previamente fx renal
● Dosis máx: 5 mg/ kg/ día por 5 años. Pasados los 5 años se debe hacer OCT. Se combina con
glucocorticoides
AZATIOPRINA
● Mecanismo de acción: inhibe síntesis guanina y adenina entonces ac nucleicos y disminuye IL-2
y linfocitos T
● Metabolismo: 50% por xantinooxidasa. Cuidado con Alopurinol antigotoso porque puede aumentar
la no metabolización con niveles tóxicos en sangre
● Eliminación: renal
● Eventos adversos:
- hepatotoxicidad
- hipersensibilidad
- supresión de la médula ósea
- infección
- neutropenia
- no es teratogénica: uso en embarazo
con alto nivel de seguridad. Px con lupus puede tener un embarazo pero de
● Usos: 2da línea como ahorradora de corticoides y ciclofosfamida
■ Uso fundamental: manifestaciones leves y moderadas de LES.
■ Otros: miopatías inflamatorias, esclerodermia, vasculitis/ANCA, EASN
CICLOFOSFAMIDA
● Mecanismo de acción: citostático entonces altera los mecanismos fundamentales del crecimiento
celular en cualquier fase del ciclo celular, se lo llama agente alquilante
disrumpe la transcripción y translación de linfocitos B/T
antineoplásico
● Comienza a actuar a los 12-14 días de tratamiento: controlar con hemograma y ajustar dosis
dependiendo del grado de leucopenia.
● Metabolismo: profármaco que necesita ser activado por el sistema de enzimas microsomales hepáticas
para ser citotóxico
● Excreción: renal
● Usos:
○ Vasculitis Sistémicas
○ LES: Régimen NIH vs Europeo
○ Inmunoablación para trasplante stem cell
○ Miopatía Inflamatoria
○ Intersticiopatía de Esclerodermia
○ Neoplasias
● Dosis:
○ VO: 2 mg/k/d
○ EV: 750-1000 /m2
● Efectos Adversos:
- infecciones
- neutropenia, anemia
- digestivo
- hepatitis
- neumonitis
- hipersensibilidad
- leucemia
- teratogénica
- irritación de la mucosa de la vejiga “cistitis hemorrágica”: más frec, por el metabolito,
controlar (hematuria no glomerular, cistoscopía ) e hidratar bien al px, riesgo x33 cáncer de
vejiga (10 años después) - dosis diaria
- infertilidad: citotoxicidad ovárica con muerte de ovocitos pero actualmente con el esquema
eurolupus ya no se ve
MICOFENOLATO MOFETIL
● Mecanismo de acción: inhibe la inosin monofosfato deshidrogenasa expresada en linfocitos activos
que son dependientes de la síntesis de novo de purinas entonces inhibe la proliferación de linfocitos
T y B (fibroblastos)
● Usos:
o Nefritis Lúpica: tanto para inducción como 1era línea el cual trata de detener el mecanismo y el
mantenimiento del objetivo terapéutico mejora el pronóstico
o LES como ahorrador de corticoides.
o Miositis Inflamatoria, Weg, PAM, Takayasu
● Efectos adversos:
- anemia, leucopenia
- náuseas, diarrea
- aumento de creatinina
- infección urinarias y respiratorias
- viremia CMV
- teratogénico
● Dosis objetivo: 2gr
● Mejor efecto cuando se da por 3 años mínimo
● Contraindicado para vacunas vivas o atenuadas. Además:evitar Hidróxido Al/Mg porque disminuye
la absorción, evitar exposiciones prolongadas al sol porque riesgo Ca piel, no donar sangre porque
micofenolatemia, CI creat <= 25 ml no > 1gr, no se ajusta en insuficiencia hepática, si hay infecciones
recurrentes control periódico de niveles de gamma globulinas
GLOBULINA INMUNE INTRAVENOSA
● Pool de globulinas inmunes de plasma humano (3000-10.000)
■ 95% IgG
■ 2.5% lgA
■ trazas de IgM
● Mecanismo de acción: modula función de receptor (el Fc de la IgG interactúa con FcyR del
linfocitos B y macrófagos), suprime síntesis auto-Ac, inhibición de citoq y se une y bloquea a
los inmunocomplejos circulantes.
● Administración IV: Dosis total entre 2 y 3 g/kg dividido en 3 días (en 3 días disminuye al 50%)
● Vida media 3 semanas
● Indicaciones:
o LES (plaquetas disminuidas, SNC, vasculitis)
o Kawasaki
o Miopatía Inflamatoria severa con afectación de la capacidad respiratoria
o PTI
o G. Barré
o SAF
● Complicaciones: por ser antígenos extraños reacciones de inmunogenicidad
- fiebre, escalofríos
- lumbalgia
- disnea y TEP (por hiperviscosidad, raro, el px con alta proteinemia)
- hipotensión (tto sintomático)
- meningitis aséptica -10%
- insuficiencia renal aguda (NTA)
BELIMUMAB
● Biológico específico del lupus: Ac monoclonal humano IgG 1ʎ
● Mecanismo de acción: se une al BLyS (BAAF) citoquinas encargadas de prolongar la vida de los
linfocitos B por ende, al estar bloqueadas, se mueren antes y se acorta su vida media. La
diferencia con el Rituximab es que no elimina los linfocitos B, sino que acorta su vida media.
● Indicación: LES activo moderado/severo pues requiere que haya ac DNA + e
hipocomplementemia a pesar de tto estándar.
● No se usa para nefritis lúpica (pero no es una contraindicación)
● No requiere ajuste por insuf renal y se puede usar en embarazo y lactancia
● Dosis:
■ 10 mg/kg días 0, 14, 28 EV a pasar en 1 h
■ luego c/4 semanas EV
Esquemas de tto:
DE INDUCCIÓN: usado en agudo
● GCC
○ VO o EV
○ se mantienen dosis altas durante 4 semanas y luego se disminuyen 10mg por semanas según
la evolución clínica del px, mantener con la menor dosis posible
○ Metilprednisolona: potente, de acción rápida, cuida la vida del px
○ Dosis altas: 30 mg de Prednisona más asociadas a mortalidad (4 semanas)
■ incrementó riesgo de infección y de infección severa profilaxis con TMS
■ > 40 mg Prednisona por mes aumenta el riesgo de osteonecrosis
● Ahorradores de GCC:
○ Micofenolato
■ tmb usado como mantenimiento
○ Ciclofosfamida
■ cuando el px no responde a los 2 anteriores
■ se usa el esquema “euro lupus”: 500 mg cada 2 semanas durante 6 meses
■ este esquema disminuye los efectos adversos
○ Azatioprina
■ usada cuando la px está embarazada
DE MANTENIMIENTO:
● Hidroxicloroquina: 1° elección
● en caso de que las manifestaciones leves sean persistentes o refractarias a tratamiento pueden
emplearse inmunosupresores como Metotrexato (especialmente en casos de artritis persistente) o
Azatioprina (sobre todo en casos de afectación hematológica).
● GCC + HIDROXICLOROQUINA
● Belimumab también tiene un papel importante en estos casos siendo especialmente eficaz en el
mantenimiento de la remisión y en la prevención del daño orgánico
TTO ESPECÍFICO DE LOS SÍNTOMAS:
1. TROMBOCITOPENIA GRAVE (recuento de plaquetas 30 x10^9/L)
● GC a altas dosis pulsos con Metilprednisolona. Si falla o Hay sangrado potencialmente mortal, cirugía
urgente o pacientes con infecciones actuales y en curso: gammaglobulina intravenosa con o sin GC o
RTX además de GC
● Si el px tiene 40000 no hago nada
● Con < 20.000-30.000 plaquetas 🡪 HAY QUE TRATAR INMEDIATAMENTE
mucho riesgo de sangrado
● tto:
o dieta blanda: evitar esfuerzo defecatorio
o buscar lugares de hemorragia
● tto de inducción:
o GCC vía oral si el px no presenta síntomas (hemorragias, petequias, etc)
o GCC vía EV si viene con síntomas 🡪 metilprednisolona EV es el que más rápido actúa porque
evita el primer paso hepático
o inmunoglobulina EV si no responde a los corticoides 400 mg/kg/d x 5
actúa inmediatamente
● tto de mantenimiento: luego de 2 semanas mín de corticoides
o aféresis 🡪 no está comprobada su eficacia
o Inmunosupresor ahorradores de corticoides
o rituximab 🡪 ac contra los linf B
■ importante vacunar antes de empezar el tto
■ se usa en las recaídas
o Azatioprina
o MM
o ciclofosfamida
o esplenectomía
2. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE AGUDA GRAVE (Hb 8 g/dL
, bilirrubina indirecta , LDH , hepatoesplenomegalia)
● utilizar dosis altas de GC. Si potencialmente mortal y permanece activa: RTX
● tto de inducción:
o GC EV/oral (1 mg/kg) 🡪 tmb metilprednisolona porque actúa rápido 10% no responden
o se puede usar también:
■ betametasona
■ dexametasona 🡪 elección en px que cursen con glomerulonefritis 🡪ya que no aumenta la
PA
● tto de mantenimiento:
o aféresis 🡪 no está comprobada su eficacia
o rituximab 🡪 ac contra los linf B
■ importante vacunar antes de empezar el tto
■ se usa en las recaídas
o Azatioprina
o danazol
o ciclofosfamida
o ac fólico 🡪 dar SIEMPRE!
3. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
● Primera línea: GC + hidroxicloroquina
● Si la enfermedad permanece activa después del tratamiento estándar, agregue MTX, AZA,
Micofenolato mofetil, Ciclosporina, Ciclofosfamida o Belimumab sobre otros IS.
● importante hacer reconocimiento de lesiones activas y diferenciar si es lupus solo cutáneo o sistémico
● como base del tto
o protección del sol
■ con gorras, bloqueadores, etc
■ el sol desnaturaliza el ADN de las células de la epidermis 🡪 da origen a ANTÍGENOS a los
que luego se formarán los anticuerpos correspondientes y empeoran las manifestaciones
o hidroxicloroquina SIEMPRE (o primaquina como 2da línea).
ÚLCERAS ORALES O ENANTEMA
● son dolorosas
● Se utilizan GCC e inmunosupresores.
● Si no mejora con los anterior, se recomienda 🡪 TALIDOMIDA (2da linea)
o es teratogénica 🡪 produce malformaciones en el feto → no dar en emb y combinar con ACO
o usada también en mieloma múltiple
LUPUS CUTÁNEO SUBAGUDO
● se observan PÁPULAS 🡪 originadas por infiltrados linfocitarios que elevan el tejido
● requiere tto a largo plazo con inmunomoduladores 🡪 MTX por ej
PANICULITIS POR LUPUS
● inflamación del TCS por inmunocomplejos signo de actividad sistémica (dx dif de celulitis)
● Clínica: Placas induradas y dolorosas, que pueden producir lesiones cicatrizales 🡪 luego retraen el
tejido generando deformaciones que afectan a la estética.
o lo más frec es que se manifieste como “eritema nodoso” 🡪 nódulos subcutáneos dolorosos,
rojos, calientes, sobreelevados y sensibles al tacto.
● se tratan con GCC el menor tiempo y dosis posible
● inmunosupresores: AAZ, MTX, etc
VASCULITIS
● Daño por reacción de hipersensibilidad (inmunocomplejos).
● Evaluar si son localizadas o sistémicas.
SEROSITIS
● Puede usarse colchicina en caso de pericarditis (dolor torácico) e HCQ (SOC-standard of care)
LIVEDO RETICULARIS
● Aspecto marmolado en MMII y MMSS ante cambios de temperatura 🡪 provocado por estasis
sanguínea de una zona, y disminución del flujo en otras
se mezcla la sangre venosa y arterial y eso le da el color característico
(livedo completa)
● 10 % de mujeres pueden presentarla.
● Cuando hace frío se vuelven más evidentes.
● los pacientes lo refieren como “piel de mortadela”
● Está Asociado a SAF 🡪 un 30% de px con LES presentan SAF
importante buscarlo!!interrogar APP (TBQ, ACO, abortos)
● Síndrome de Sneddon: arteriopatía no inflamatoria de vasos de mediano calibre. Las manifestaciones
clásicas son enfermedad cerebrovascular en px jóvenes, mujeres, con livedo reticularis.
● buscar:
■ KPTT prolongado
■ trombocitopenia
■ ac. anticoagulante lúpico
■ ac .anticardiolipina
■ ac. anti B-lipoproteína 1
■ antecedentes de abortos o perdidas.
● solo se trata si está asociado a SAF o si genera mucha molestia 🡪 con GCC
● anticoagulados con acenocumarol o warfarina, dice el RIN y como lo
toman en un cartoncito. RIN 2-3 de intensidad estandar, sino alta
edemas
intensidad cuando tiene RIN >3-4 hematuria
oliguria
4. NEFRITIS LÚPICA
indicación absoluta de INMUNOSUPRESIÓN INMEDIATA (detenerHTA
inflamación)
● tto de INDUCCIÓN:
o GCC + HCQ + inmunosupresor:
▪ Micofenolato Mofetilo
▪ Ciclofosfamida
▪ Tracolimus
▪ Rituximab (en pacientes con recaídas)
● tto de MANTENIMIENTO:
o Azatioprina
o MMF
● OTRAS ALTERNATIVAS:
o
Enalapril para el tto de la HTA efecto protector de la MBG renal (si presenta proteinuria)
o Gammaglobulinas:
▪ Eficacia de 33-100% en manif. extrarrenales
(metaanálisis).
▪ En riñón: resultados positivos (pequeñas series y
reportes de casos)
▪ Duración, dosis óptima, eficacia a largo plazo: incierta.
▪ En qué casos??:
- terapia de salvataje en casos severos que no responden o toleran tto. convencional
- Complicaciones infecciosas severas
- 400mg/kg/5días
- La porción Fc de las IgG se unen al RFc de macrófagos impidiendo la unión de estos
a
- autoanticuerpos recubiertos. Unión a C3b y C4b: inhibición de formación del CAM
o Tacrolimus: inhibidor de calcineurina (uso en transplantes)
▪ Alternativa en GNF tipo IV: inducción y mantenimiento
▪ En GNF con proteinuria persistente a pesar de tto. Inmunosupresor
▪ 0.1/mg/kg/d x 2 meses, seguido de 0.06/mg/kg/d
▪ Así en la guía de LES de la Sociedad Española de Medicina interna de 2017 aparece la
utilización de rituximab off label, en caso de “anemia hemolítica si no hay respuesta”,
“trombocitopenia con plaquetas < 10.000/mm3 o sintomáticas”, “Nefropatía lúpica
proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV), cuando la terapia estándar haya fracasado”.
En las recomendaciones de la sociedad en 2012 también lo incluye en la afectación del
SNC y renal.
Convulsiones:
20% de los px
Al comienzo de la enfermedad.
Gralizadas=enf. Activa.
Excluir causa 2rias.
ACV: causado por:
5. MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS AGUDAS GRAVES (ES PSIQUIÁTRICO O EA
DE GCC)
● depresión se asocia a mortalidad
● GC + ciclofosfamida o RTX
6. MANIFESTACIONES MÚSCULOESQUELÉTICAS
● primera línea: GCI + hidroxicloroquina
● Si la enfermedad permanece activa después del tratamiento estandar, agregue MTX, LFN, belimumab
o Abatacept
7. PERICARDITIS AGUDA
● GCI + antimalárico + colchicina o belimumab
8. HEMORRAGIA ALVEOLAR DIFUSA
● GC intravenosos + ciclofosfamida y/o gammaglobulina intravenosa y/o plasmaféresis y/o rituximab
9. SAF
Se puede usar Warfarina, Acenocumarol o Heparina de bajo peso molecular o sódica (esta última requiere
control rango terapéutico estrecho)
A) Enfermedad tromboembólica venosa
● Uso prolongado de anticoagulación por tiempo limitado de intensidad estándar (RIN 2–3)
B) ACV
● Anticoagulación de alta intensidad (RIN 3-4)
C) EMBARAZADA CON COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS Y PÉRDIDAS RECURRENTES DE
EMBARAZOS
● Hidroxicloroquina + HBPM + AAS en bajas dosis o agregar GC o gammaglobulina intravenosa.
TRATAMIENTO AGRESIVO:
o Metil Prednisolona 1 gr x3-5 días
o Seguir con MP oral.
o + CF EV,AZA, MMF
o Mantenimiento: AZA, MMF
o Casos severos o refractarios: IGEV. Plasmaféresis. Rituximab
ENTONCES EN TODO PX CON LUPUS…
● Evaluar FR CV:
o Dislipemia
o HTA
o tabaquismo 🡪 genera daño endotelial por elevación de la homocisteína
o DBT
IAM más frecuente que en AR controlar FR CV SIEMPRE
o FR CV inciden directamente en las complicaciones y mortalidad
o valor de target de TA 130/80
porque tiene mayor riesgo CV que la población común
● vit D 🡪 suele estar disminuida por:
o los fármacos usados en el lupus (GCC e hidroxicloroquina) generan disminución de vit d
o los px no pueden exponerse al sol
● Vacunar:
o Baja tasa de vacunación, salvo gripe
o
En mujeres con LES hay > riesgo de displasia y ca de cuello de útero por eso deben vacunarse contra HPV
o Rituximab y PPV-23: 6 meses después y 4 semanas antes próxima dosis
● Controles periódicos:
o Educar y entrenar signos de alarma
o HEMOGRAMA: son importantes las alteraciones?
Son tratables?, PIEL: LESIONES CLÁSICAS Y
OTRAS, SEROSITIS, ARTRITIS
o Investigar SAF
●
Px embarazada con LES controlado, inactivo HCQ y sin drogas teratogénicas
○
Identificar si presenta Ac anti Rho y anti LA producen bloqueos cardíacos congénitos cuando pasan ac de la madre
○ Buscar ac antifosfolípido
○ NO embarazo si enfermedad está activa
○ RN de madres que han recibido biológicos hasta el
3er trim de embarazo deben evitar vacunas a virus
vivos atenuados, durante los primeros 6 mese
LES Y COVID:
➔ Biológicos, AINES y HCQ no aumentan hospitalizaciones
➔ MANTENER TTOS INMUNOSUPRESORES
➔ mayor probabilidad de internación (más de 10 mg/día)
➔ enfermedades reumatológicas NO son Factores de mal pronóstico
● anticuerpos anti ADN 🡪 sirven de dx
o son específicos 🡪 aunque también se encuentran:
- Sjogren con afectación multisistémica
- px que utilizan biológicos anti TNFa
o pero tienen baja sensibilidad
● anticuerpos ANA 🡪 ayudan al dx, pero no son específicos
o NO EXISTE LUPUS CON ac ANTINUCLEARES NEGATIVOS (>1/80)
o son muy sensibles
o tienen baja especificidad. Aparecen tmb en:
- tiroiditis autoinmune
- Sjogren
● hipersensibilidad tipo 3 🡪 formación de inmunocomplejos circulantes
o determinado por la genética
o activan el complemento (c3 y c4) 🡪 sirven para medir la actividad inflamatoria
● hipersensibilidad tipo 2 🡪 autoanticuerpos contra estructuras fijas (ej contra el riñón)
o determinado por la genética