ARTICULO

INTRODUCCION: La mayor meta en investigacin farmacutica es el diseo de molculas que puedan interferir con vas bioqumicas especficas en los sistemas vivos. Estudios sobre la estructura a nivel molecular son importantes en la investigacin de drogas ya que estas estructuras dan informacin acerca de caractersticas electrnicas, estricas, hidrofobicas y polares de una droga dada. Estas son las caractersticas que determinan su interaccion con el sitio de enlace al [Link] RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (QSAR) , describe la actividad biolgica de molculas con potencial farmacolgico como una funcin de sus propiedades estructurales. Los avances computacionales han generado muchas herramientas las cuales son ampliamente usadas para construir modelos y representaciones de estructuras moleculares. Las propiedades y el comportamiento de una molcula dada (o conjunto de molculas) son simuladas usando mtodos cunticos y clsicos. Estas simulaciones proveen muchas propiedades las cuales pueden ser usadas en qumica mdica y explican las correlaciones entre estructura y actividad. En procesos de modelacin molecular, la actividad biolgica es usualmente estudiada usando un conjunto de compuestos con estructuras similares. El concepto que subyace es que la similaridad qumica esta reflejada tambin en la similaridad de la actividad biolgica. Es decir, la cercana qumica entre compuestos anlogos puede ser relacionada en su modo de accin tambin como en su potencia relativa. Esta suposicin fundamental ha sido usada efectivamente en la investigacin en qumica medica y ha dado lugar a muchas drogas valiosas. Hoy en dia, muchas tcnicas matematicas estn disponibles las cuales han sido usadas para estudiar las relaciones entre cada estructura modelada y sus respectivas propiedades. Las redes neuronales y los algoritmos genticos estn entre las principales herramientas empleadas en desarrollar estas relaciones. En este articulo, METODOS QUIMIOMETRICOS son usados para estudiar el OMEPRAZOL y algunos de sus derivados con respecto a su actividad anti-ulcera pptica . Las ulceras son pequeos crteres o llagas abiertas que se desarrollan en el revestivimiento del intestino o del estomago (la primer seccin del intestino delgado). El termino ulcera pptica es usado para describir ambos tipos. La principal causa de ulceracin es un desbalance entre los factores defensivos gastrointestinales (las fuerzas de resistencia mucosa) y factores agresivos (velocidad de secrecin del acido gastrico). Muchos agentes anti-ulcera con gastroproteccion y/o efectos antisecrecion, han sido desarrollados en aos recientes. Sin embargo, la recurrencia de la ulcera despus de la finalizacin del tratamiento sigue siendo uno de los mas grandes problemas encontrados. Esta recurrencia fue considerada por un largo tiempo como un proceso natural inherente a las ulceras ppticas. La presente revolucin en el tratamienod

de ulceras ocurri despus del descubrimiento de la presencia de una pequea bacteria llamada [Link]. La importancia de ella es que se encontr que la erradicacion de esta bacteria resulto en un dramtico decaimiento en la velocidad de recurrencia en pacientes con esta enfermedad. Basados en estos hechos, una gran variedad de drogas anti Hpylori, tales como antibitico y agentes antibacterianos, han sido usados en tratamientos. Sin embargo, ya que el desarrollo de resistencia por [Link] y efectos colaterales asociados con estas drogas son frecuentemente observados, hay una evidente necesidad por tratamientos alternativos. Omeprazol y algunos compuestos relacionados han sido estudiados como posibles candidatos para el tratamiento de la ulcera pptica. Actualmente el Omeprazol es una pro-droga la cual puede ser fcilmente convertida en su correspondiente sulfanamida a un pH bajo. [Link] vive en el estomago y requiere la enzima ureasa para colonizar el mucus. El rompimiento enzimtico de molculas de urea en el jugo gstrico produce iones bicarbonato y amonio las cuales rodean a los [Link], permitindole pasar a travs de la barrera acido-gstrica y llegar al mucus. La produccin de amonio incrementa el pH de la mucosa gstrica y puede causar inflamacin. De acuerdo a ese mecanismo de accin bacteriana, Khler y colaboradores estudiaron la relacin actividad-estructura del Omeprazol y algunos de sus anlogos en lo que respecta a la inhibicin de [Link]. [la figura 2 muestra la estructura bsica de los compuestos estudiados, y varios de los sustitutos estn listados en la tabla I] La produccin de amonio en una H. pylori que es ureasa(+) fue comparada con la produccin de amonio en una [Link] que es ureasa(-). Despus de 10 minutos, 1.44mM de amonio fue producido por la ureasa(+), pero no hubo amonio detectable que fuera formado por la ureasa(-). Los efectos del Omeprazol y sus compuestos anlogos en tres diferentes concentraciones (1 10 100 micromolar) fueron examinados contra la ureasa de la [Link], y la actividad fue medida en trminos del porcentaje de control que lleva a la inhibicin de amoniaco (%cont) . La inhibicin para 1 y 10 microMolar fue muy baja para la mayora de los compuestos, por lo que estas concentraciones no fueron usadas para anlisis posteriores. Kuhler uso los resultados experimentales (tiempo de vida media, pKapy, pKabz y lipofilia) para modelar la actividad biolgica (%cont). Estas propiedades experimentales son reproducidas en la tabla II. El Omeprazol y anlogos son pticamente activos, con el grupo sulfuro y sulfoxido en el centro quiral. Estos compuestos son tambin anfotericos, lo cual significa que las especies cargadas contribuirn en diferentes formas a la lipofilicidad, de acuerdo al esquema 1. El tiempo de vida media corresponde a la velocidad de conversin de la prodroga dentro de la sulfanamida activa..[varias lneas y algunas ecuaciones] .la meta principal aqu es usar, al lado de las propiedades experimentales, tambin las propiedades tericas para describir la relacin entre la estructura qumica y la actividad biolgica en un esfuerzo por dar una idea de los mecanismos de accin de estos frmacos.

METODOLOGIA . . . CONCLUSIONES En este trabajo se muestra claramente que los anlisis conformacionales y la definicin de algunos criterios para escoger el mejor conjunto de conformaciones entre aquellas con la energa mnima son cruciales cuando se establecen modelos SAR/QSAR usando descriptores calculados tericamente, ya que ellos pueden ser dependientes de la estructura molecular. Se muestra que, a pesar de que todas las conformaciones mnimas tienen similares valores energticos, algunas propiedades calculadas pueden ser muy sensibles a la variacin estructural. Incluyen variables tericas para desarrollar modelos QSAR, los residuales son pequeos y la habilidad de prediccin es significativamente mejorada comparada con los resultados de la literatura. En este trabajo las variable seleccionadas fueron las mismas para todos los tres modelos. Es claro desde este estudio que las propiedades electrnicas son dependientes de la forma en la cual los tomos de un compuesto dado estn distribuidos en el espacio, en otras palabras sobre la conformacin molecular. Propiedades electrnicas, especialmente la energa LUMO [HOMO y LUMO son los acrnimos para orbital molecular ocupado ms alto (highest occupied molecular orbital) y orbital molecular no ocupado ms bajo (lowest unoccupied molecular orbital), respectivamente. La diferencia de energas del HOMO y LUMO, denominada salto de banda, algunas veces puede servir como una medida de la excitabilidad de la molcula: a menor energa, ms fcilmente puede ser excitada.] y electronegatividad, demostraron ser importantes en modelar el porcentaje de control, indicando que la fortaleza de las interacciones moleculares estn involucradas. Finalmente, no es posible decir que las propiedades estricas no son relevantes, aunque no resulto ser una buena correlacin con el porcentaje de control para el conjunto de datos interrogados.

OBSERVACION. El articulo entrega como conclusin que hay dos aspectos importantes a la hora de establecer modelos SAR/QSAR (cuyas caractersticas descriptores- hayan sido calculadas tericamente), la primera son los anlisis conformacionales y la segunda es definir criterios que permitan escoger al mejor conjunto de molculas entre aquellas molculas con mnima energa, porque los modelos

dependen de la estructura molecular y pese a que las conformaciones mnimas tienen similares valores energticos, las propiedades calculadas pueden ser muy sensibles a la variacin estructural. Los autores mejoraron la capacidad de prediccin de los modelos QSAR incluyendo variables tericas (HOMO, LUMO, volumen, ovalidad, area, electronegatividad ) Incluyen variables tericas para desarrollar modelos QSAR, los residuales son pequeos y la habilidad de prediccin es significativamente mejorada comparada con los resultados de la literatura. En este trabajo las variable seleccionadas fueron las mismas para todos los tres modelos. Es claro desde este estudio que las propiedades electrnicas son dependientes de la forma en la cual los tomos de un compuesto dado estn distribuidos en el espacio, en otras palabras sobre la conformacin molecular. Propiedades electrnicas, especialmente la energa LUMO .] y electronegatividad, demostraron ser importantes en modelar el porcentaje de control, indicando que la fortaleza de las interacciones moleculares estn involucradas. Finalmente, no es posible decir que las propiedades estricas no son relevantes, aunque no resulto ser una buena correlacin con el porcentaje de control para el conjunto de datos interrogados.