Nachhaltige Implementierung von Antibiotic

Stewardship auf der operativen Intensivtherapiestation

eines Schwerpunktversorgers

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades

der Hohen Medizinischen Fakultät

der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität

Bonn

Marie-Kathrin Klein

aus Düren-Lendersdorf
2020
Angefertigt mit der Genehmigung
der Medizinischen Fakultät der Universität Bonn

1. Gutachter: Prof. Dr. med. Stefan Schröder

2. Gutachter: Prof. Dr. med. Christof Burger

Tag der Mündlichen Prüfung: 09.06.2020

Aus der Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin

Direktor: Prof. Dr. med. Andreas Hoeft

 3

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis 4

1. Einleitung 7
1.1 Auswirkungen der Antibiotikaanwendung 7
1.2 Antiinfektivaverbrauch in der Intensivmedizin 8
1.3 Antibiotic Stewardship 10
2. Methoden und Patienten 13
2.1 Patientenkollektiv 13
2.2 Datenerfassung 14
2.3 Datenaufarbeitung 15
2.4 Statistische Analyse 17
3. Ergebnisse 19
3.1 Veränderungen der Antiinfektiva-Anwendungsdichte und Substanzklassen 19
3.2 Entwicklung der Antibiotikaresistenzen und Blutkulturabnahmerate 29
3.3.1 Klinisches Outcome 32
3.3.2 Ökonomische Auswirkungen 36
3.4 Umsetzung der Leitlinien zum Antibiotic Stewardship 37
4. Diskussion 42
4.1 Auswirkungen von Antibiotic Stewardship 42
4.2 Intensivmedizinisches Outcome und Ökonomie 47
4.3 Leitlinienadhärenz 53
4.4 Antibiotic Stewardship als wissenschaftliche Disziplin 57
5. Zusammenfassung 62
6. Anhang 64
7. Abbildungsverzeichnis 69
8. Tabellenverzeichnis 70
9. Literaturverzeichnis 71
10. Danksagung 79
 4

Abkürzungsverzeichnis

AB-AWD Antibiotikaanwendungsdichte

ADKA-if Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker e.V. –

Infektiologie Freiburg

AWD Anwendungsdichte

ABS Antibiotic Stewardship

ARS Antibiotika-Resistenz-Surveillance

ATC-Code Anatomisch-therapeutisch-chemischer Code

AVS Antibiotika-Verbrauchs-Surveillance

BLI Beta-Laktamase-Inhibitor

CDAD Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe

CDI Clostridium-difficile Infektion

CMI Case Mix Index

DART Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie

DDD Defined daily dose (Definierte Tagesdosis)

DGI Deutsche Gesellschaft für Infektiologie

ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (Euro-

päisches Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von
Krankheiten)

E. coli Escherichia coli

E. faecium Enterococcus faecium

ESBL Extended-Spektrum-Beta-Laktamase
 5

ITS Intensivtherapiestation

KISS Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System

K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae

mAbs Monoclonal antibodies (Monoklonale Antikörper)

MALDI-TOF MS Matrix Assisted Laser Desorption Ionization — Time of Flight

Mass Spectrometry (matrixunterstützte Laser-Desorption-
Ionisation mit Flugzeitmassenspektrometer-Detektion)

MRE Multiresistente Erreger

MRSA Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus

NRZ Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomia-

len Infektionen

oITS operative Intensivtherapiestation

P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

PCR Polymerase chain-reaction (Polymerase-Kettenreaktion)

PCT Procalcitonin

PT Patiententage

RDD Recommended daily dose (Empfohlene Tagesdosis)

RKI Robert Koch Institut

RT-PCR Real-time polymerase chain-reaction (Quantitative Echtzeit-

Polymerase-Kettenreaktion)

S. aureus Staphylococcus aureus

SARI Surveillance der Antibiotikaanwendung und der bakteriellen

Resistenzentwicklung auf deutschen Intensivstationen
 6

SD Standardabweichung

TDM Therapeutisches Drug Monitoring

VRE Vancomycin-resistente Enterokokken

WHO World Health Organization (Weltgesundheitsorganisation)

ZIK Zentrum für Infektiologie und Krankenhaushygiene

95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall
 7

1. Einleitung

Die vorliegende Arbeit untersucht die Anwendung und Ergebnisse von Antibiotic Ste-
wardship (ABS) auf der operativen Intensivtherapiestation (oITS) der Krankenhaus Dü-
ren gem. GmbH in einem Zeitraum von 2008-2017. Besonders auf Intensivstationen
kann ein nicht rationaler Antiinfektivaeinsatz schwerwiegende Folgen mit sich bringen.

1.1 Auswirkungen der Antibiotikaanwendung

Der bisher übermäßige Einsatz von antibakteriellen Mitteln, insbesondere der
Breitspektrumantibiotika (z. B. Carbapeneme, Cephalosporine der dritten und vierten
Generation und Fluorchinolone), ist mit einer vermehrten Resistenzbildung assoziiert
(Zhang und Singh 2015). Die natürliche Flora (v. a. im Darm) wird durch Antiinfektiva
mitunter dauerhaft geschädigt, sodass teils resistente, teils sensible Pathogene leichter
ihren Platz einnehmen können und somit zu einer Kolonisation bzw. Infektion führen
(Gastmeier 2017). Die resistenten Mikroorganismen vermehren sich dadurch, dass
schon bestehende resistente Erreger im Mikrobiom durch eine antiinfektive Therapie
selektioniert werden, da sie einen Überlebensvorteil haben. Durch beispielsweise unan-
gemessene Antibiotikagaben wird der Selektionsdruck erhöht (Luyt et al. 2014; Karam et
al. 2016). Auf deutschen Intensivstationen nehmen v. a. grampositive Vancomycin-
resistente Enterokokken (VRE) und gramnegative Enterobakterien wie z. B. Escherichia
coli (E. coli) oder Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), die gegen Drittgenerations-
Cephalosporine und Fluorchinolone resistent sind, in den letzten Jahren zu. Eine neue
Entwicklung sind die Carbapenem-resistenten K. pneumoniae. Die Infektionshäufigkeit
mit dem grampositiven Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) hat sich in
den letzten Jahren stabilisiert (Remschmidt et al. 2017). Die Letalität bei Infektionen mit
resistenten Erregern ist deutlich höher als die mit sensiblen (Remschmidt et al. 2017).
Mortalität, Morbidität und Kosten steigen an und obwohl in den letzten Jahrzehnten die
Infektionserkrankungen insgesamt abgenommen haben, nimmt die Anzahl der Todesfäl-
le aufgrund von Infektionen mit Multiresistenten Erregern (MRE) zu (Bassetti et al.
2017a). Diese Entwicklung erschwert die empirische Therapie, da es an antiinfektiven
 8

Innovationen zum Einsatz bei Infektionen mit MRE mangelt. Luepke et al. (2017) be-
schreiben eine „postantibiotische Ära“, da Firmen kaum neue Antibiotika, sondern statt-
dessen „lukrativere Arzneimittel“ entwickeln. Die Anforderungen und Kosten zur Produk-
tion von antibakteriellen Mitteln steigen und neue Produkte würden nur in Akutsituatio-
nen und als Reservemittel eingesetzt werden, was sich als geringere Ertragsmöglichkeit
erweist (Welte und Bodmann 2017).

Die oben beschriebene Beeinflussung des Mikrobioms wird als Kollateralschaden be-
zeichnet und hat nicht nur die Vermehrung von MRE, sondern v. a. bei Kindern eine
Reihe von möglichen Erkrankungen zur Folge, wie beispielsweise Diabetes mellitus,
entzündliche Darmerkrankungen und Allergien (Blaser 2016). Dies ist damit zu erklären,
dass das Mikrobiom „immunologische, metabolische und protektive Funktionen“
(Gastmeier 2017) erfüllt. Eine weitere unerwünschte Nebenwirkung von Antibiosen mit
z. B. Cephalosporinen (v. a. der dritten Generation), Fluorchinolonen und Penicillinen
mit Beta-Laktamase-Inhibitor (BLI) ist, dass sie eine Clostridium difficile Infektion (CDI)
provozieren können (Lipp 2013).

Es darf jedoch nicht vergessen werden, dass Antibiotika essenziell zur Behandlung von
Infektionen einzelner Individuen und damit auch zur Prävention der Ausbreitung dieser
Infektionen sind (Blaser 2016). Ein Beispiel, welches zum zweiten Punkt der Einleitung
überleitet, ist die Sepsis. Hierbei ist die frühe, breite und ausreichend hoch dosierte An-
tibiotikagabe der entscheidende Faktor für den therapeutischen Erfolg und senkt die
Mortalität (Jaruratanasirikul et al. 2015; Richter et al. 2017).

1.2 Antiinfektivaverbrauch in der Intensivmedizin

Auf den Intensivstationen liegen kritisch kranke Patienten, bei denen immer häufiger
eine Sepsis diagnostiziert wird. Die Inzidenz ist von 2007 bis 2013 um 5,7 % gestiegen.
In der operativen Medizin sind der septische Schock und die Sepsis die Haupttodesur-
sachen und führen zu hohen Kosten (Zhang 2015; Richter et al. 2017). Die Sepsis ist
eine unbedingte Indikation für die Antibiotikagabe und erfordert einen Fokus auf die Do-
sierung, die durch die veränderte Pharmakokinetik und damit auch die -dynamik beein-
flusst wird. Beispiele sind, die hyperdynamische Kreislaufsituation, erhöhte Verteilungs-
 9

volumina und die gesteigerte Clearance, welche eine höhere Dosierung notwendig ma-
chen, um einen ausreichenden Plasmaspiegel zu erreichen. Andererseits können Orga-
ninsuffizienzen und starke Abweichungen der Patienten vom Normgewicht auch eine
geringere Dosierung erfordern (Bode-Böger 2014; Cotta et al. 2015).

Infektionen ganz allgemein sind in vielen Fällen die Ursache für die Aufnahme oder Ver-
legung auf eine Intensivstation teils aber auch eine Komplikation, die v. a. in diesem Set-
ting auftreten kann. Prädisponierend ist die hochempfindliche Patientengruppe und die
hohe Anzahl invasiver Maßnahmen, die vorgenommen werden (Brusselaers et al. 2011;
Welte und Bodmann 2017). Steigende Raten der Antibiotikaresistenzen sind genau wie
die Ausbrüche von Infektionen mit resistenten Erregern v. a. auf Intensivstationen zu
verzeichnen, sie stellen eine große Last für die betroffenen Individuen und die Gesell-
schaft dar (Bassetti et al. 2017b; Kollef et al. 2017). Auf der oITS hat ein Teil der Patien-
ten abdominelle (meist polymikrobielle) Infektionen, die mit einer längeren Liegedauer
und einer höheren Mortalität, verglichen mit anderen Infektionen, assoziiert sind. Allge-
mein steigert die längere Hospitalisierung über fünf Tage, genau wie die antibiotische
Therapie, das Risiko für Infektionen mit MRE (De Waele und De Bus 2014). Gastmeier
(2017) sieht eine weitere Ursache für die Besiedlung des Mikrobioms mit Pathogenen in
Stressoren wie z. B. anderen Medikamenten oder invasiven Eingriffen.

Der Antibiotikaverbrauch ist auf den Intensivstationen vergleichsweise hoch

(Bundesministerium für Gesundheit 2016). 52 % der Intensivpatienten erhielten zum
Zeitpunkt einer Prävalenzuntersuchung in deutschen Krankenhäusern im Jahr 2016 An-
tibiotika. Auf Normalstationen waren es zum Vergleich gerade einmal 24,4 % (Behnke et
al. 2017). Der GERMAP-Bericht 2015 zeigt für 2013/14 ebenfalls, dass die Antibiotika-
Anwendungsdichte (AB-AWD) auf Intensivstationen (81 Recommended daily dose/100
Patiententage (RDD/100 PT) als Median in nichtuniversitären Krankenhäusern) doppelt
so hoch war wie auf Normalstationen. In dem Bericht wird auch auf die Anwendungs-
dichte (AWD) der Antimykotika eingegangen. In den Jahren 2013/14 lag der Median
dieser für chirurgisch/ anästhesiologische Intensivstationen bei 6,4 RDD/100 PT. Damit
war die AWD für antimykotische Mittel in diesem Setting deutlich höher als auf Normal-
stationen, wo sie zwischen 0,1 und 2,6 lag. Laut Kollef et al. (2017) können die Intensiv-
stationen wegen ihrer hohen AWD am leichtesten von Maßnahmen zur Reduktion in der
 10

Antiinfektiva-AWD profitieren. Lanckohr und Bracht (2018) erkennen Parallelen zwi-

schen ABS-Maßnahmen und intensivmedizinischen Meilensteinen, wie beispielsweise
der Tarragona-Strategie. Die ursprünglich für die Therapie nosokomialer Pneumonien
gedachte Strategie ist ganz allgemein auf die antiinfektive Therapie von Intensivpatien-
ten mit Infektionen anwendbar. Sie umfasst fünf Thesen, von denen eine beispielsweise
„focus, focus, focus“ heißt. Sie fordert eine Deeskalation der initial genutzten
Breitspektrumantibiotika, sobald ein Antibiogramm vorliegt (Engelmann und Schmitt
2014).

Eine angemessene Anpassung der Antibiotikatherapie auf der ITS kann in zwei Schrit-
ten erfolgen. Als Erstes müssen eine schnelle Identifikation der Infektion und eine empi-
rische Breitspektrum-Antibiotikatherapie stattfinden. Zum zweiten Schritt zählen das
Stoppen unnötiger Therapien bei Patienten ohne Infektionen und - nach Erhalt der mik-
robiologischen Ergebnisse - die Verkürzung bzw. Deeskalation dieser Therapien (Luyt et
al. 2014). Diese Vorschläge von Luyt et al. (2014) zeigen einerseits die klinische Rele-
vanz der empirischen breit kalkulierten Antibiotikatherapie bei kritisch Kranken und an-
dererseits einen Teil der Möglichkeiten von ABS.

1.3 Antibiotic Stewardship

Um die oben genannten negativen Auswirkungen des unangemessenen Antiinfekti-
vaeinsatzes einzuschränken und in Zukunft zu vermeiden, wurden nationale und inter-
nationale Bestrebungen unternommen. Im Jahr 2007 hat das amerikanische Gesund-
heitssystem erste ABS-Empfehlungen veröffentlicht, die 2016 aktualisiert worden sind
(Barlam et al. 2016). 2011 erstellte die World Health Organization (WHO) einen Aktions-
plan gegen Antibiotikaresistenzen, in dem v. a. rationale Verschreibungen empfohlen
und Surveillance-Aktivitäten unterstützt worden sind (Regionalkomitee für Europa 2011).
Dies wurde in Deutschland 2013 mit einer Leitlinie (de With et al. 2013) und 2015 mit
der Deutschen Antibiotika-Resistenzstrategie (DART) 2020 beantwortet
(Bundesministerium für Gesundheit 2017). Politische und mediale Bedeutung erlangten
die Folgen der Antibiotikaanwendung zuletzt auf dem G-20 Gipfel in Hamburg 2017
(Europäischer Rat und Rat der Europäischen Union 2017). In diesem Jahr jährte sich
zudem der European Antibiotic Awareness Day zum neunten Mal, der durch das Euro-
 11

pean Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) koordiniert wird und auf die
Entwicklungen der Antiinfektivaverschreibung sowie z. B. auf die Bildung von Resisten-
zen aufmerksam macht (Eurosurveillance editorial team 2017).

ABS bedeutet frei übersetzt eine rationale Antiinfektivaanwendung. In der S3-Leitlinie

„Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus“ (de With
et al. 2013) werden die Ziele des Programms geschildert. Durch eine Kombination mit
Infektionspräventionsmaßnahmen soll die Verordnungsqualität kontinuierlich verbessert
werden. Wichtig sind hierbei ein optimales klinisches Outcome, die Verhinderung von
Resistenzbildungen, eine möglichst geringe Toxizität und die Minimierung der Kosten.
Die oben genannte Verordnungsqualität soll beispielsweise durch die richtige Sub-
stanzwahl, Dosierung, Applikation und Dauer der Therapie angepasst werden. Die Leit-
linie zeigt Voraussetzungen, die für die Implementierung eines ABS-Programms erfor-
derlich sind. Hierzu zählen beispielsweise die Bildung eines ABS-Teams sowie die Teil-
nahme an Surveillance-Programmen. Die Empfehlung benennt als zwei weitere Haupt-
punkte Kernstrategien und ergänzende Strategien in der Umsetzung von ABS. Zu den
Kernstrategien zählen beispielsweise die Erstellung lokaler Behandlungspfade und die
Schulung des Personals. Ergänzende Strategien sind unter anderem die Deeskalation,
Therapiedauer und Oralisierung. Viele Studien wurden zu der Erarbeitung herangezo-
gen und werden zitiert (de With et al. 2013). In der Diskussion der vorliegenden Promo-
tionsarbeit wird der Aufbau der S3-ABS-Leitlinie genauer umschrieben und mit der Um-
setzung der ABS-Maßnahmen in der Krankenhaus Düren gem. GmbH verglichen.

Die Relevanz der ABS-Maßnahmen zeigt sich in den Parallelen zu den europäischen
Richtlinien. Diese fordern beispielsweise von Gesundheitseinrichtungen die Etablierung
von ABS-Programmen und die Verbindung mit bisher bestehenden Programmen zur
Patientensicherheit. Sie machen konkrete Vorschläge für die Mitarbeiter in einem multi-
disziplinären Team, wie es auch in der deutschen Leitlinie gefordert wird. Mikrobiologen
und Infektiologen sollen zur Beratung vor Ort sein, Verantwortungen müssen festgelegt
werden und behandelnde Ärzte stehen in der Pflicht sich fortzubilden (European Centre
for Diseases Prevention and Control - ECDC 2016). Auch die Leitlinien des amerikani-
schen Gesundheitssystems enthalten Empfehlungen für Interventionen des ABS-
Teams, wie beispielsweise das direkte Feedback an den Behandler und die Ausarbei-
 12

tung von klinischen Guidelines. Außerdem stellen die Optimierungen der Therapie z. B.
in Form der Oralisierung und des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM), der Diag-
nostik von Infektionen und deren Surveillance weitere Empfehlungspunkte dar (Barlam
et al. 2016).

1.4 Fragestellungen

Folgende Hypothesen liegen der Untersuchung aufgrund der großen gesellschaftlichen

und individuellen Relevanz für Patienten der oITS der Krankenhaus Düren gem. GmbH
zugrunde:

1. Die Umsetzung von ABS-Maßnahmen senkt den Antiinfektivaeinsatz und führt zu

einem Substanzklassenwechsel.
2. Die Umsetzung von ABS-Maßnahmen beeinflusst die Resistenzlage und sensibi-
lisiert für eine optimierte Diagnostik.
3. Die Umsetzung von ABS-Maßnahmen beeinflusst das klinische Outcome und
verringert die Kosten.
4. Die aktuelle ABS-Umsetzung ist an die ABS-S3-Leitlinie von 2013 angelehnt.

Diese vier Hypothesen sollen im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit überprüft

werden.
 13

2. Methoden und Patienten

2.1 Patientenkollektiv
Die Arbeit analysiert retrospektiv die Auswirkungen von ABS auf den Antiinfektivaver-
brauch der oITS in der Krankenhaus Düren gem. GmbH im Zeitraum von Januar 2008
bis Dezember 2017. Außerdem zeigt sie die Folgen für die Resistenzraten einzelner
Bakterien gegenüber ausgewählten Antibiotika, prüft die Abnahmerate von Blutkulturfla-
schen, den Verlauf klinischer Kennzahlen und die Entwicklung der Antiinfektivakosten.
Die zehn Jahre des untersuchten Zeitraums sind hierfür unter anderem in drei Intervalle
eingeteilt. In den Jahren 2011-2014 wurde der Großteil der ABS-Bemühungen umge-
setzt. Aus diesem Grund wird diese Periode als Interventionszeitraum festgelegt. Dem-
nach lassen sich die Jahre 2008-2010 als Präinterventions- und 2015-2017 als Postin-
terventionszeitraum beschreiben. Für die drei Intervalle wurden die Parameter AB-AWD,
Case Mix Index (CMI), Mortalität, Verweildauer und Kosten monatlich (also innerhalb
von 36, 48 und 36 Monaten) und alle anderen Parameter jährlich (also innerhalb von 3,
4 und 3 Jahren) betrachtet. Relevant ist v. a. der Vergleich des Prä- zum Postinterventi-
onszeitraum, um zu sehen, wie sich die Interventionen in den vier Jahren von 2011-
2014 ausgewirkt haben.

Die Krankenhaus Düren gem. GmbH ist ein Schwerpunktversorger mit 449 Betten, die
sich auf vier operative und drei internistische Kliniken aufteilen. Es gibt sowohl eine in-
ternistische als auch eine operative Intensivstation mit insgesamt 23 Betten. Auf der o-
ITS können bis zu 13 Beatmungsplätze genutzt werden. Von den drei Einzelzimmern
haben zwei eine steuerbare Raumlufttechnik. Seit März 2011 ist die Station im Schicht-
dienst rund um die Uhr durch einen Arzt besetzt. Im Tagdienst sind ein Oberarzt und ein
Assistenz- oder Facharzt der Anästhesie eingesetzt. Die Dokumentation findet analog
statt, wird aber seit 2011 zunehmend digitalisiert. Die Veränderungen seit 2011 sind
auch dadurch bedingt, dass ein Leitungswechsel sowohl in der Anästhesie und Inten-
sivmedizin, als auch in der Chirurgie, dem Hauptbeleger der oITS, stattgefunden hat. Es
wurden jeweils neue Chefärzte eingestellt, die auch aktuell noch in diesen Positionen
tätig sind.
 14

Es wurden alle Patienten der oITS eingeschlossen. Hierbei wurden keine individuellen
Patientendaten genutzt, sondern ausschließlich akkumulierte Belegungs- und Ver-
brauchsdaten. Auch die weiteren Angaben zu Resistenzen, Blutkultur-Abnahme-Raten,
Kosten und dem klinischen Outcome wurden im Gesamtkollektiv abgerufen. Für die Ar-
beit wurde ein Ethikvotum bei der Ärztekammer Nordrhein beantragt. Die epidemiologi-
sche Betrachtung wurde nach dem § 15 der Berufsordnung für die nordrheinischen Ärz-
tinnen und Ärzte als nicht beratungspflichtig eingestuft (Ifd. Nummer: 273-2016), da die
Daten retrospektiv und vollständig anonymisiert erhoben wurden.

2.2 Datenerfassung
Aus dem Apotheken- und Materialwirtschafts-Organisationssystem (AMOR3) wurden die
Antiinfektivaverbräuche (und Antiinfektivakosten) der Jahre 2008-2017 monatlich abge-
fragt. Folgende Antiinfektiva sind berücksichtigt worden: Antibiotika zur systemischen
Anwendung (zu denen die intestinalen Antibiotika, Nitroimidazol-Derivate und Mittel ge-
gen Mykobakterien hinzugefügt worden sind) sowie Antimykotika und antivirale Mittel
zur systemischen Anwendung. Diese Daten wurden in der Online-Plattform „webKess“
des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS) hochgeladen. Hier wurden die
Verbrauchsdaten in die Antibiotika-Verbrauchs-Surveillance (AVS) importiert. Die AVS
ist eine Komponente des Nationalen Referenzzentrums für Surveillance von nosokomia-
len Infektionen (NRZ). Es wurden zusätzliche medikamentenbezogene Angaben ge-
macht: Artikelnummer, Präparatename, anatomisch-therapeutisch-chemischer-Code
(ATC-Code), Wirkstoffmenge, Einheit, Darreichungsform und Applikationsform. Der
ATC-Index, der alle ATC-Codes auflistet, stellt ein Klassifikationssystem dar, mit dem
Arzneimittel eingeordnet werden können. Hierbei ist zu erwähnen, dass es bei retro-
spektiven Betrachtungen üblich ist, den aktuellen Index (für diese Arbeit, den Index aus
dem Jahr 2017) heranzuziehen.

Die Resistenzraten von vier Indikatorkeimen - E. coli, P. aeruginosa, Staphylococcus

aureus (S. aureus) und Enterococcus faecium (E. faecium) sowie die Anzahl der Ab-
nahmen von Blutkulturflaschen wurden mittels eines Statistik- und Analysesystems (Hy-
BASE) aus den Einsendungen der oITS generiert. Die Antibiotika-Resistenz-
Surveillance (ARS) hat die bundesweiten Resistenz- und Sensibilitätsdaten geliefert,
 15

wobei zuvor eine Einschränkung bezüglich der Fachrichtung (Chirurgie/operative Diszip-

lin) und des Stationstyps (Intensivmedizin) vorgenommen wurde. Die ARS ist laborge-
stützt und ermöglicht seit 2008 eine fortlaufende Erhebung deutschlandweiter Resis-
tenzdaten (Noll und Eckmanns 2013). Resistenzraten liegen bis zum Jahr 2016 vor.
Aufgrund eines Wechsels der Labormethode zur Erfassung von CDI in der Krankenhaus
Düren gem. GmbH im untersuchten Zeitraum sind keine Daten bezüglich der Inzidenz
dieser Infektion betrachtet worden. Die unterschiedliche Sensitivität der Nachweisverfah-
ren macht keinen sinnvollen Vergleich möglich.

Folgende Kennzahlen wurden von dem Controlling des Krankenhauses zur Verfügung
gestellt: Gesamtzahl der Patienten auf der oITS, durchschnittliche Verweildauer auf der
oITS und im Krankenhaus nach dem Intensivaufenthalt, CMI und Mortalität auf der oITS
sowie Krankenhausmortalität nach oITS-Aufenthalt, die Fallzahlen der Prozeduren mit
den höchsten CMIs (abdominelle, gefäßchirurgische und urologische Eingriffe) und die,
der schweren Sepsis. Der CMI errechnet sich aus den addierten Relativgewichten (sie
drücken den Schweregrad eines Behandlungsfalls aus) geteilt durch die Fallzahlen der
Patienten der jeweiligen Station. Er ermöglicht eine Einschätzung des Schweregrads der
Erkrankung der auf dieser Station pro Jahr behandelten Fälle. Hygienekommissionspro-
tokolle und Fortbildungsunterlagen der zehn Jahre haben dazu gedient, ABS-
Maßnahmen aufzulisten und in chronologischer Reihenfolge zu sortieren (Abb. A im An-
hang).

2.3 Datenaufarbeitung
Die Antiinfektiva-AWD der oITS der Krankenhaus Düren gem. GmbH wurden (mit einem
Fokus auf die Antibiotika) in RDD/100 PT im „webKess“ in Form von Antiinfektiva-
Reports aus der AVS abgefragt. Die RDD/100 PT ist die Anzahl der empfohlenen Ta-
gesdosen des Wirkstoffs dividiert durch 100 Patiententage. Sie gilt in Deutschland als
geeignetere Messgröße für den internen Vergleich, da die von der WHO definierte Ta-
gesdosis - Defined Daily Dose (DDD) - für manche Antibiotika eher zu niedrig gewählt
und auch nicht für alle festgelegt ist (Schweickert et al. 2013). Die in der westlichen Me-
dizin z. T. erheblich höhere Dosierung von z. B. Penicillinen würde zu einer Überschät-
zung der AB-AWD, ausgedrückt in DDD, führen. Zur Verarbeitung der generierten Daten
 16

zu Linien- und Bereichsdiagrammen wurde das Microsoft-Programm Excel angewendet.

Hierbei wurde für alle Graphiken, die sich auf den Antiinfektivaverbrauch beziehen (z. B.
Penicillin-AWD), ein jährliches Intervall gewählt, sodass jeweils zehn AWDs (in RDD/100
PT) zur Übersicht verbildlicht worden sind. Zusätzlich sind die allgemeinen Antiinfektiva-,
Antibiotika- und Antimykotika-AWDs als Mittelwerte in den drei Interventionsphasen ab-
gebildet worden.

Bundesweite Verbrauchsdaten von 77 Intensivstationen wurden in DDD/1000 PT zum

Vergleich herangezogen (Remschmidt et al. 2017; Nationales Referenzzentrum für
Surveillance von nosokomialen Infektionen 2018). Die Vergleichsdaten stammen von
der „Surveillance der Antibiotikaanwendung und der bakteriellen Infektionen auf deut-
schen Intensivstationen“ (SARI). Dieses Projekt erfasst die AB-AWD der Intensivstatio-
nen in DDD, um einen globalen Vergleich zu ermöglichen. Es wurden die aktuellen Da-
ten aus einer tabellarischen Aufführung zum Vergleich herangezogen (Nationales
Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen 2018). Diese ergänzen
die Daten der Veröffentlichung im Deutschen Ärzteblatt (Remschmidt et al. 2017) um die
AWDs von 2017 und nachträglich eingepflegte Werte. Um einen Vergleich zu ermögli-
chen hat auch eine gesonderte Abfrage der internen AB-AWD der Dürener oITS aus der
AVS in DDD stattgefunden. In einem Säulendiagramm, welches die Aufteilung der Anti-
biotikaklassen auf den Gesamtverbrauch berücksichtigt, wurde der isolierte Verbrauch
von Sulbactam nicht mit eingeschlossen, da er auch in den SARI-Vergleichsdaten aus-
geklammert worden ist. Sulbactam wird - auch wenn es z. T. eigene antibiotische Aktivi-
tät hat - in Deutschland fast ausschließlich mit Penicillinen zusammen als BLI eingesetzt
und daher als entsprechendes Kombinationspräparat in den Statistiken erfasst. Be-
obachtungen wurden auch bezüglich des Antibiotikaklassenwechsels angestellt und
graphisch mit Säulen- und Liniendiagrammen visualisiert. Hierbei liegt der Fokus auf
einzelnen Substanzklassen, die im Verdacht stehen, die multiresistente Erregerbildung
zu begünstigen, wie zum Beispiel Cephalosporine und Fluorchinolone (de With et al.
2013). Zu den jeweiligen Klassen wurde ein aktueller Vergleichsreport in RDD/100 PT
mit Daten aus 2017 von Intensivstationen in Häusern vergleichbarer Größe (400-800
Betten) in Deutschland abgerufen. Box-Plots verbildlichen diesen. Die Box wird vom
oberen (75 %-) und unteren (25 %-) Quantil gebildet. Eine gestrichelte Linie bildet im
Box-Plot den Median ab. Eine grüne Raute zeigt die AB-AWD der Dürener oITS. Die an
 17

die Box angrenzenden Whisker bilden oberhalb der Box das Maximum und unterhalb
das Minimum der AB-AWD ab.

Die vier genannten Indikatorkeime wurden bezüglich ihrer Resistenz gegenüber jeweils
einem ausgewählten Antibiotikum mit den bundesweit verfügbaren Daten aus ARS ver-
glichen. Dabei fanden Säulendiagramme Anwendung, in denen die Resistenzen der
Vergleichsgruppen jährlich (für E. coli gegenüber Cefuroxim, P. aeruginosa gegenüber
Ceftazidim, S. aureus gegenüber Oxacillin und E. faecium gegenüber Vancomycin) auf-
geführt worden sind. Die Blutkulturflaschen wurden, um einen Vergleich zu den Emp-
fehlungen für ihren Gebrauch auf Intensivstation ziehen zu können, in Blutkulturpär-
chen/1000 PT umgerechnet und in einem Liniendiagramm mit Trendlinie beschrieben.

Die Umsetzung der ABS-Maßnahmen auf der oITS wurde in Textform und tabellarisch
mit den Vorgaben der ABS-S3-Leitlinien „1. Voraussetzungen, 2. ABS-Kernstrategien, 3.
Ergänzende ABS-Strategien“ (de With et al. 2013) verglichen, um die Qualität zu be-
stimmen (Tab. a im Anhang). Im Jahr 2018 wurde diese Leitlinie aktualisiert (de With et
al. 2018). Da diese Neuauflage jedoch nach dem Betrachtungszeitraum erschienen ist,
wurde sie nicht zum Vergleich herangezogen. Die Empfehlungsgrade der Leitlinie wur-
den übernommen, um zu graduieren, wie sinnvoll eine Maßnahme ist. Die Empfeh-
lungsgrade A-C werden im Folgenden aufgeführt.

Tab 1: Schema zur Graduierung von Empfehlungen; abgewandelt nach (Arbeitsgemein-

schaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) e.V.,
2018), (1.11.2018)

Empfeh- Beschreibung Bedeutung

lungsgrad
A Starke Empfehlung Soll oder soll nicht angewendet werden
B Empfehlung Sollte oder sollte nicht angewendet werden
C Empfehlung offen Kann erwogen/ kann verzichtet werden

2.4 Statistische Analyse

Die Parameter AB-AWD, Kennzahlen und Kosten wurden anhand ihrer zusammenge-
fassten monatlichen Daten der jeweiligen Intervalle statistisch ausgewertet. Der Fokus
liegt hierbei, wie oben erwähnt, auf dem Vergleich zwischen Präinterventions- und Post-
interventionszeitraum. Es werden jeweils die Mittelwerte der Zeiträume betrachtet. Hier-
 18

bei ist auf die AWD der Antiinfektiva ein besonderes Augenmerk zu legen. Sie berechnet
sich aus RDD/100 PT und ist somit ein Quotient. Die Patiententage sind je Monat bzw.
Jahr unterschiedlich, sodass bei der Errechnung der Mittelwerte eine geringfügige Ver-
zerrung auftreten kann. Aus statistischer Sicht ist die Mittelung dieser Werte jedoch un-
bedenklich, da davon ausgegangen wird, dass sich die Unterschiede in der Anzahl der
Patiententage zufällig verteilen. Diese zufällige Verteilung kommt in allen drei Zeiträu-
men vor und hebt sich damit auf, sodass der durchgeführte Vergleich intern ohne Be-
denken möglich ist.

Zuerst wurde in der deskriptiven Statistik Mittelwert, Standardabweichung und 95 %-

Konfidenzintervall der AB-AWD, des CMIs, der Verweildauer und der Mortalität der je-
weiligen Intervalle berechnet. Mit der einfaktoriellen Varianzanalyse mit einem Post-hoc-
Test (Einzelvergleich nach Scheffé) wurden Unterschiede zwischen den Mittelwerten der
Intervalle auf Signifikanz geprüft. Zur Signifikanztestung der Häufigkeitsunterschiede der
Mortalität und des Anteils der schweren Sepsis an der Fallzahl in den drei Zeiträumen
wurde der Chi²-Vierfeldertafel-Test angewendet. Außerdem ist die Effektstärke mithilfe
des phi-Koeffizienten bestimmt worden. Dieser stellt ein Zusammenhangsmaß zwischen
zwei binären Variablen dar. Die Kosten der drei Intervalle wurden mit nichtparametri-
schen Tests untersucht, da sie stark von einer Normalverteilung abweichen. Die Unter-
schiede zwischen diesen Intervallen wurden mithilfe des Kruskal-Wallis-Tests und da-
nach im Einzelvergleich mit dem Mann-Whitney-Test auf Signifikanz geprüft. Das Signi-
fikanzniveau wurde bei p<0,05 festgelegt.

Zur Auswertung kamen die Statistik-Software IBM SPSS Statistics und das Statistikpro-
gramm BiAS für Windows (Version 11.03, Epsilon Verlag, 2016) zur Anwendung.
 19

3. Ergebnisse

3.1 Veränderungen der Antiinfektiva-Anwendungsdichte und Substanzklassen

In den betrachteten zehn Jahren hat sich die AWD der Antiinfektiva auf der oITS in der
Krankenhaus Düren gem. GmbH von 95,0 auf 67,8 RDD/100 PT reduziert. Das ent-
spricht einer Abnahme von 28,6 %. Der jährliche Mittelwert des Präinterventionszeit-
raums betrug 89,3 RDD/100 PT, der des Postinterventionszeitraums 68,0 RDD/100 PT.
Die Zusammensetzung der Antiinfektiva ist in Abbildung (Abb.) 1 dargestellt. Die Antibio-
tika haben über alle Jahre den größten Anteil an den antiinfektiven Mitteln ausgemacht.
Antimykotika waren die am zweitstärksten vertretene Gruppe. Ihr Anteil an allen Antiin-
fektiva sank insgesamt von 5,5 % im Jahr 2008 auf 2,0 % im Jahr 2013. Seit 2014 stieg
er wieder auf den bisherigen Höchstwert 11,4 % (2017) an. In diesem Jahr betrug der
Anteil der antibakteriellen Mittel 88,3 %. Im Vergleich dazu waren es 2008 94,6 %. Be-
trachtet man die Antiinfektiva-Zusammensetzung bezüglich der drei Intervalle (Abb. 1b),
zeigte sich eine Abnahme des Antibiotikaanteils von dem Präinterventionszeitraum mit
93,3 % auf 91,2 % im Postinterventionszeitraum. Der Anteil der Antimykotika an allen
Antiinfektiva sank insgesamt von 6,6 % präinterventionell auf 3,6 % in der Interventions-
phase. Danach stieg er wieder auf 8,5 % an. Die antiviralen Mittel wurden wegen der
sehr geringen AWD nicht genauer betrachtet.
 20

a)

b)

Abb. 1 a und b: Quantitative Zusammensetzung und zeitliche Entwicklung der Antiin-

fektiva-AWD auf der oITS in RDD/100 PT a) in Jahren (Bereichsdiagramm) und b) In-
tervallen (Säulendiagramm); AWD: Anwendungsdichte, oITS: operative Intensivthera-
piestation, RDD: Recommended daily dose, PT: Patiententage; Rohdaten aus Abfrage
des Antiinfektiva-Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomia-
len Infektionen 2018) (06.03.2018)
Antimykotische Arzneimittel fluktuierten in ihrem absoluten Verbrauch, wie Abb. 2 ver-
deutlicht. Aus diesem Grund werden hier vor Beschreibung der AWD in den vorgegebe-
nen Intervallen einzelne Jahre beschrieben. Im Jahr 2009 wurden mit einer AWD von
8,2 RDD/100 PT die meisten Antimykotika eingesetzt. 2013 gab es mit 1,4 RDD/100 PT
den geringsten Verbrauch, der in den darauffolgenden Jahren wieder auf 7,7 RDD/100
PT (2017) anstieg. Der Mittelwert der Antimykotika-AWD während der Interventionspha-
se lag bei 2,4 RDD/100 PT. Prä- und postinterventionelle AWD unterschieden sich kaum
(5,9 bzw. 5,8 RDD/100 PT).
 21

a)

b)

Abb. 2 a und b: Zeitliche Entwicklung der AWD von Antimykotika auf der oITS in
RDD/100 PT a) in Jahren (Säulendiagramm mit Trendlinie) und b) in Intervallen (Säu-
lendiagramm); AWD: Anwendungsdichte, oITS: 0perative Intensivtherapiestation, RDD:
Recommended daily dose, PT: Patiententage; Rohdaten aus Abfrage des Antiinfektiva-
Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen
2018) (06.03.2018)
Angesichts des klar zu erkennenden größten Verbrauchs bei den Antibiotika liegt das
Hauptaugenmerk der Arbeit auf dieser Gruppe der Antiinfektiva. In dem ersten Betrach-
tungsjahr betrug die AB-AWD 89,9 RDD/100 PT. Sie hat um 33,4 % auf einen Wert von
59,9 RDD/100 PT (2017) abgenommen. Diese deutliche Abnahme wird in Abb. 3 a ge-
zeigt. In der Präinterventionsphase lag die AB-AWD im Mittel bei 83,3 RDD/100 PT
(Standardabweichung (SD) 23,5; 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) [75,3; 91,2]). Sie
sank bis zur Interventionsphase signifikant auf 64,8 RDD/100 PT (SD 22,0; 95 %-KI
[58,5; 71,2] p=0,001). Danach blieb sie konstant niedrig, sie veränderte sich nicht signifi-
kant in der Postinterventionsphase auf 62,0 RDD/100 PT (SD 15,9; 95 %-KI [56,7; 67,4]
p=0,831) (Abb. 3b).
 22

a)

b)
Abb. 3 a und b: Zeitliche Entwicklung der AWD aller Antibiotika auf der oITS in
RDD/100 PT a) in Jahren (Säulendiagramm mit Trendlinie) und b) in Intervallen (Säu-
lendiagramm) AWD: Anwendungsdichte, oITS: operative Intensivtherapiestation, RDD:
Recommended daily dose, PT: Patiententage; Rohdaten aus Abfrage des Antiinfektiva-
Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen
2018) (06.03.2018)
In Abb. 4 a und b wird ein Vergleich zwischen der AB-AWD deutschlandweiter Intensiv-
stationen mit der oITS der Krankenhaus Düren gem. GmbH gezogen. Die SARI-Daten
sind aufgrund der internationalen Vergleichbarkeit in DDD und nicht in RDD angegeben.
Deswegen findet ein Vergleich der AWD der Jahre 2008-2017 in DDD/1000 PT statt.
Auch hier werden, um einen Vergleich zu ermöglichen, einzelne Jahre und nicht die In-
tervalle betrachtet.

Es wird deutlich, dass der Verbrauch deutschlandweit auf einem hohen Niveau leicht
gesunken ist. 2008 betrug die AB-AWD 1433 DDD/1000 PT, 2017 waren es 1377
DDD/1000 PT. Diese Abnahme von 56 DDD/1000 PT entspricht 3,9 % im Vergleich zum
Ausgangswert. Auf der Dürener oITS zeigt sich im gleichen Zeitraum eine Abnahme von
 23

1161 auf 766 DDD/1000 PT um 34,0 %. Außerdem sieht man im Vergleich der Abb. 4 a)
und b), dass die Dürener oITS mit einer deutlich niedrigeren AB-AWD im Jahr 2008 ge-
startet ist.

a)

b)
Abb. 4 a und b: Zusammensetzung und zeitliche Entwicklung der AWD aller Antibioti-
ka in DDD/1000 PT auf a) 77 deutschen Intensivstationen und b) der Dürener oITS
(Säulendiagramme); AWD: Anwendungsdichte, DDD: Defined daily dose, PT: Patienten-
tage, oITS: operative Intensivtherapiestation; a) abgewandelt nach (Remschmidt et al.
2017; Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen 2018)
(1.11.18) b) Rohdaten aus Abfrage des Antiinfektiva-Reports (Nationales Referenzzent-
rum für Surveillance von nosokomialen Infektionen 2018) (06.03.2018)
 24

Die weitere Betrachtung widmet sich dem Substanzklassenwechsel der antibakteriellen

Mittel. Hier wird die AWD der oITS der Krankenhaus Düren gem. GmbH bezüglich ver-
schiedener Antibiotikaklassen in RDD/100 PT (dem gängigen deutschlandweiten Ver-
gleichsparameter) bezogen auf die drei Intervalle untersucht. Die angegebenen Werte
zu den Intervallen sind Mittelwerte, die sich aus den jeweils drei Jahren der Prä- und
Postinterventionsphase ergeben.

Die AWD der Cephalosporine sank von 14,5 im Jahr 2008 auf 5,3 RDD/100 PT (2017)
um 63,4 %. Vergleicht man Prä- und Postinterventionsphase bedeutet das eine Abnah-
me von 13,4 auf 5,6 RDD/100 PT um 58,2 %. Abb. 5 zeigt neben dieser Abnahme auch,
dass der Anteil der Dritt- und Viert-Generations-Cephalosporine an allen Cephalospori-
nen zugunsten der gegen gramnegative Keime schmaler wirksamen Erst- und Zweit-
Generations-Cephalosporine insgesamt abgenommen hat. 2011 zeigte der Anteil der
breiter wirksamen Cephalosporine ein Maximum von 72,5 %. Er schwankte in den
Folgejahren, hat aber insgesamt bis 2017 auf 28,3 % abgenommen. In der Präinterven-
tionsphase haben die beiden Gruppen jeweils etwa die Hälfte des Verbrauchs ausge-
macht. Zurzeit der Intervention überwog die AWD der Dritt- und Viert-Generations-
Cephalosporine mit 64,1 % und nach der Intervention betrug ihr Anteil dann nur noch
35,7 % der Cephalosporin-AWD. Abb. 6 macht deutlich, dass die AWD der Dritt- und
Viert-Generations-Cephalosporine 2017 im Vergleich mit Intensivstationen ähnlich gro-
ßer Häuser in Deutschland unterdurchschnittlich war. Die oITS befand sich mit 1,5
RDD/100 PT deutlich unterhalb des 25 % Quantils von 4,8. Die AWD von 3,8 RDD/100
PT der Erst- und Zweit-Generations-Cephalosporine lag zwischen Median (5,2 RDD/100
PT) und 25 % Quantil (2,8 RDD/100 PT) der Vergleichsgruppe.
 25

Abb. 5: Zusammensetzung und zeitliche Entwicklung der AWD von Cephalosporinen

der 1. & 2. und 3. & 4. Generation auf der oITS in RDD/100 PT (Säulendiagramm) AWD:
Anwendungsdichte, oITS: operative Intensivtherapiestation, RDD: Recommended daily
dose, PT: Patiententage; Rohdaten aus Abfrage des Antiinfektiva-Reports (Nationales
Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen 2018) (06.03.2018)

Abb. 6: AWD der Cephalosporine in RDD/100 PT der oITS im Jahr 2017 im Vergleich
zu Referenzkrankenhäusern (Krankenhausgröße 400-800 Betten, Intensivstation,
Deutschland, Jahr 2016/2017), grüne Raute: Wert oITS Krankenhaus-Düren, gestrichel-
te Linie: Median der Referenzkrankenhäuser; AWD: Anwendungsdichte, RDD: Recom-
mended daily dose, PT: Patiententage, oITS: operative Intensivtherapiestation; Rohda-
ten aus Abfrage des Antiinfektiva-Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance
von nosokomialen Infektionen 2018) (06.03.2018)
Der Verbrauch von Fluorchinolonen, die - genau wie Cephalosporine - oft für Resistenz-
entwicklung und unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie CDI verantwortlich gemacht
werden, konnte im Betrachtungszeitraum reduziert werden. In Abb. 7 ist zu sehen, dass
sich die AWD auf der Dürener oITS von 6,3 (2008) auf 1,8 RDD/100 PT (2017) um 71,4
 26

% reduziert hat. Von 2008-2014 schwankt die AWD. Nach 2014 nimmt sie deutlich ab.
In der Betrachtung der drei Intervalle zeigte sich eine Reduktion von 5,4 präinterventio-
nell auf 3,0 RDD/100 PT postinterventionell um 44,4 %. 2017 lag die AWD im Vergleich
mit deutschen Intensivstationen in ähnlich großen Krankenhäusern unterhalb des 25 %
Quantils (7,2 RDD/100 PT) und damit außerhalb der interquantilen Range (Abb. 8).

Abb. 7: Zeitliche Entwicklung der AWD von Fluorchinolonen auf der oITS in RDD/100
PT Säulendiagramm mit Trendlinie); AWD: Anwendungsdichte, oITS: operative Intensiv-
therapiestation, RDD: Recommended daily dose, PT: Patiententage; Rohdaten aus Ab-
frage des Antiinfektiva-Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von noso-
komialen Infektionen 2018) (06.03.2018)

Abb. 8: AWD der Fluorchinolone in RDD/100 PT der oITS im Jahr 2017 im Vergleich
zu Referenzkrankenhäusern (Krankenhausgröße: 400-800 Betten, Intensivstation,
Deutschland, Jahr 2016/2017), grüne Raute: Wert oITS Krankenhaus-Düren, gestrichel-
te Linie: Median der Referenzkrankenhäuser; AWD: Anwendungsdichte, RDD: Recom-
mended daily dose, PT: Patiententag, oITS: operative Intensivtherapiestation; Rohdaten
aus Abfrage des Antiinfektiva-Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von
nosokomialen Infektionen 2018) (06.03.2018)
 27

Bei der Betrachtung der Penicilline wird ein besonderes Augenmerk auf die Penicilline
mit BLI gelegt. Abb. 4b zeigt, dass diese größere Anteile ausmachen als die anderen
Penicilline (z. B. Penicillin G & V, Penicillinase-resistente Penicilline, Aminopenicilline).
Die AWD steigt von 15,3 auf 22,3 RDD/100 PT (45,8 %). Mittelt man die Werte der In-
tervalle zeigt sich eine Zunahme von präinterventionell 17,4 auf postinterventionell 22,1
RDD/100 PT (27,0 %). Abb. 9 verdeutlicht, dass Piperacillin/Tazobactam unter den
Kombinationspräparaten im kompletten Betrachtungszeitraum die größte Bedeutung
hat. Es machte 2008 einen Anteil von 60,1 % an den Penicillinen mit BLI aus. 2017 ist
dieser Anteil auf 82,1 % gestiegen (22 Prozentpunkte bzw. 36,6 %). Insgesamt verdop-
pelte sich die AWD von Piperacillin/Tazobactam fast von 9,2 auf 18,3 RDD/100 PT. Der
Verschreibungsanstieg dieses Präparats zeigte sich auch auf Intensivstationen ver-
gleichbarer Krankenhäuser. 2017 lag der Median hier bei 18,3 RDD/100 PT (Kranken-
hausvergleichsreport, AVS).

Abb. 9: Zusammensetzung und zeitliche Entwicklung der AWD von Kombinationen

von Penicillinen mit BLI auf der oITS in RDD/100 PT (Säulendiagramm mit Trendlinie)
AWD: Anwendungsdichte, oITS: operative Intensivtherapiestation, RDD: Recommended
daily dose, PT: Patiententage, BLI: Beta-Laktamase-Inhibitor; Rohdaten aus Abfrage
des Antiinfektiva-Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomia-
len Infektionen 2018) (06.03.2018)

Der Carbapenemverbrauch nahm punktuell vom Jahr 2008 (11,3 RDD/100 PT) bis 2017
(12,2 RDD/100 PT) um 8,0 % zu (Abb. 10). Wegen der schwankenden AWDs während
des Betrachtungszeitraums helfen zur Beschreibung eines Trends die Interventionspha-
sen weiter. Der Mittelwert der AWD nahm von der Prä- zur Postinterventionsphase von
 28

13,9 auf 11,9 RDD/100 PT um 14,4 % ab. Diese scheinbare Diskrepanz zu den anfangs
aufgezeigten jährlichen Werten erklärt sich u. a. durch den hohen Verbrauch in den Jah-
ren 2009 und 2010, die zur Präinterventionsphase gerechnet werden. Die insgesamt
konstant hohen AWDs sind ein Trend, der bundesweit vorherrscht. 2017 war die AWD
der oITS mit 12,2 leicht oberhalb des Medians, der bei 11,5 RDD/100 PT lag (Abb. 11).

Abb. 10: Zeitliche Entwicklung der AWD von Carbapenemen auf der oITS in RDD/100
PT (Liniendiagramm) AWD, Anwendungsdichte, oITS: operative Intensivtherapiestation,
RDD: Recommended daily dose, PT: Patiententage; Rohdaten von der Abfrage des An-
tiinfektiva-Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen In-
fektionen 2018) (06.03.2018)

Abb. 11: AWD der Carbapeneme in RDD/100 PT der oITS im Jahr 2017 im Vergleich
zu Referenzkrankenhäusern (Größe: 400-800 Betten, Intensivstation, Deutschland, Jahr
2016/2017), Raute: Wert oITS Krankenhaus-Düren, gestrichelte Linie: Median der Refe-
renzkrankenhäuser; AWD: Anwendungsdichte, RDD: Recommended daily dose, PT:
Patiententag, oITS: operative Intensivtherapiestation; modifiziert nach der Abfrage des
Antiinfektiva-Reports (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen
Infektionen 2018) (06.03.2018)
 29

3.2 Entwicklung der Antibiotikaresistenzen und Blutkulturabnahmerate

Bei der Auswertung der Resistenzentwicklungen wird zwischen gramnegativen und -
grampositiven Bakterien unterschieden.

Bei den Gramnegativen wurden E. coli und P. aeruginosa als Indikatorkeime ausge-
wählt.

E. coli besiedelt physiologisch die Darmflora, kann aber je nach Virulenz zum Infekti-
onserreger werden. Es steht als Beispiel für einen Keim der durch Extended-Spektrum
Beta-Laktamase- (ESBL-) Bildung gegen Penicilline, Cephalosporine und Monobactame
resistent werden kann und somit oft mit einem Carbapenem behandelt werden muss. P.
aeruginosa wurde ausgewählt, weil dieser Erreger oft bei nosokomialen Infektionen, v.
a. bei Intensivpatienten, nachgewiesen wird. Er spielt sowohl bei beatmungsassoziierten
Pneumonien als auch bei Wundinfektionen eine große Rolle und die durch ihn ausgelös-
te Sepsis geht mit einer hohen Mortalität einher. Resistenzen gegenüber Antibiotika
werden bei P. aeruginosa vermehrt auf Intensivstationen nachgewiesen (Bundesamt für
Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit Paul-Ehrlich-Gesellschaft für
Chemotherapie e.V. 2016).

Die Resistenz von E. coli gegenüber Cefuroxim (welches bei Sensibilität neben Ampicil-
lin zur Erstlinientherapie zählt) schwankte auf der oITS etwa zwischen 20 und 30 %.
2016 wurde mit 32 % der höchste Wert gemessen, bis 2017 hat er um 5 Prozentpunkte
abgenommen. Die Resistenz von E. coli gegenüber Cefuroxim auf anderen deutschen
oITS lag von 2008-2015 zwischen 22 und 25 %. Von 2009-2012 lag ihre Resistenzrate
leicht unterhalb der Rate der oITS. 2016 und 2017 stieg die Resistenzrate bundesweit
deutlich an und erreichte 58 % (Abb. 12 a). Die Proben von P. aeruginosa zeigten ge-
genüber Ceftazidim (der empfohlenen Erstlinientherapie bei nachgewiesener Sensibili-
tät) in einzelnen Jahren (2008 50 %, 2011-13 bis zu 36 %) eine hohe Resistenz auf der
oITS. Entgegen des bundesweiten Vergleichs ist kein klarer Trend zu erkennen.
Deutschlandweit sank die Resistenzrate von 24 (2008) auf 13 % (2017) ab (Abb. 12 b).
 30

a) b)
Abb. 12a und b: Resistenzraten von a) E. coli gegenüber Cefuroxim von 2008-2017
und von b) P. aeruginosa gegenüber Ceftazidim von 2008-2017 der oITS mit dem
bundesweiten Vergleich (Säulendiagramme); S. aureus: Staphylococcus aureus, E.
faecium: Enterococcus faecium, oITS: operative Intensivtherapiestation; Rohdaten –
bundesweit: (Robert Koch Institut (RKI) 2018) (06.09.2018); eigene Daten
S. aureus und E. faecium zählen zu den grampositiven Erregern. S. aureus ist dabei
„[…] einer der wichtigsten Infektionserreger im humanmedizinischen Bereich.“
(Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit Paul-Ehrlich-Gesellschaft
für Chemotherapie e.V. 2016). Enterokokken sind die zweit- bis dritt-häufigsten Erreger
für nosokomiale Infektionen. Hierbei sind klinisch v. a. E. faecalis und E. faecium rele-
vant. Da der Anteil von dem häufiger resistenten E. faecium immer weiter zunimmt, wur-
de er als Beispiel für die Enterokokken ausgewählt (Bundesamt für Verbraucherschutz
und Lebensmittelsicherheit Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. 2016).

Abb. 13 a zeigt die Entwicklung der Resistenz von S. aureus gegenüber Oxacillin, die
dem MRSA entspricht. Die Resistenzrate gegenüber Oxacillin hat von 2011 bis 2014
von 50 auf 7 % stark abgenommen. 2015 gab es auf der Dürener oITS eine MRSA-
Häufung, was daran zu sehen ist, dass die Resistenzrate der S. aureus gegenüber Oxa-
cillin auf 32 % (2015, 2016) angestiegen ist. 2017 konnte sie auf 14 % gesenkt werden.
Bundesweit nahm die Resistenzrate von 30 % (2008) auf 17 % (2017) ab.

Bei der Resistenz von E. faecium gegenüber Vancomycin spricht man von Vancomycin-
resistenten Enterokokken (VRE). Auf der oITS lag die Resistenzrate mit der Ausnahme
 31

von 33 % im Jahr 2012 zwischen 2008 und 2014 bei 10-20 %. 2015 wurde eine VRE-
Häufung auf der Dürener oITS gemeldet. Die Resistenzrate stieg auf 43 % an. Sie konn-
te bis 2017 wieder auf 15 % gesenkt werden. ARS-Vergleichswerte liegen von 2010-
2017 vor und zeigen, dass die Resistenzrate deutschlandweit 21 % (2012) nicht über-
schritten hat. Sie schwankte und erreichte 2016 ihr Minimum von 3 % (Abb. 13 b).

a) b)
Abb. 13 a und b: Resistenzraten von a) S. aureus gegenüber Oxacillin von 2008-
2017 und von b) E. faecium gegenüber Vancomycin von 2008/10-2017 der oITS mit
dem bundesweiten Vergleich (Säulendiagramme) S. aureus: Staphylococcus aureus, E.
faecium: Enterococcus faecium, oITS: operative Intensivtherapiestation; Rohdaten -
bundesweit (Robert Koch Institut (RKI) 2018) (06.09.2018); eigene Daten

Die Blutkulturabnahmerate auf der Dürener oITS hat von 45 Blutkultur-Pärchen/1000 PT

(2008) auf 254 Blutkultur-Pärchen/1000 PT (2017) zugenommen (Abb. 14). Das ent-
spricht einem Anstieg um 464,4 %.
 32

Abb. 14: Zeitliche Entwicklung der Abnahmerate von BK-Pärchen/1000 PT auf der o-
ITS (Liniendiagramm mit Trendlinie) BK: Blutkultur, PT: Patiententage, oITS: operative
Intensivtherapiestation; eigene Daten

3.3 Outcome

3.3.1 Klinisches Outcome

Das klinische Outcome der Intensivpatienten wird anhand der Kennzahlen aus Tabelle 2
und 3 beurteilt. Die Gesamtzahl der Patienten stieg von präinterventionell 2431 auf 2662
Patienten im Postinterventionszeitraum. Die Verweildauer auf der oITS bzw. die verblei-
bende Verweildauer im Krankenhaus nach Intensivaufenthalt hat sich von der Prä- zur
Postinterventionsphase nicht signifikant verändert (p=0,997 bzw. 0,618). Sie betrug zwi-
schen 2008 und 2010 im Mittel 3,1 Tage (SD 0,5; 95 %-KI [2,9; 3,2]) auf der oITS bzw.
21,8 Tage (SD 3,6; 95 %-KI [20,6; 23,0]) im Krankenhaus und zwischen 2015 und 2017
3,0 Tage (SD 0,7; 95 %-KI [2,8; 3,3]) auf der oITS bzw. 22,6 Tage (SD 2,9; 95 %-KI
[21,6; 23,5]) im Krankenhaus. Der CMI, der die Fallschwere der oITS-Patienten be-
schreibt, ist präinterventionell im Mittel von 3,5 (SD 0,8; 95 %-KI [3,2; 3,8]) auf 4,7 (SD
1,0; 95 %-KI [4,3; 5,0]) postinterventionell signifikant gestiegen (p<0,0001). In der Präin-
terventionsphase sind 125 Intensivpatienten verstorben. Das entspricht einer Mortalität
von 5,1 % (SD 2,0; 95 %-KI [4,3; 6,1]). Der Vergleich mit der Postinterventionsphase
zeigt einen signifikanten Anstieg der Mortalität auf 8,2 % (SD 2,2; 95 %-KI [7,1; 9,3]
p<0,0001) auf 217 verstorbene Patienten. Die Anzahl der im Krankenhaus nach oITS-
Aufenthalt Verstorbenen betrug präinterventionell 69 und postinterventionell 85 Patien-
ten. Das bedeutet eine prozentuale Krankenhausmortalität nach oITS-Aufenthalt von 2,8
 33

% (SD 1,6; 95 %-KI [2,2; 3,6]) vor der Interventions- und 3,2 % (SD 1,4; 95 %-KI [2,6;
3,9]) nach der Interventionsphase. Diese Veränderung ist nicht signifikant (p=0,46).

Tab 2: Klinische Kennzahlen der oITS in der Prä- bis zur Postinterventionsphase, o-
ITS: operative Intensivtherapiestation, n: Anzahl, MW: Mittelwert, SD: Standardabwei-
chung, KI: Konfidenzintervall; eigene Daten
Präinterventionsphase Interventionsphase Postinterventionsphase
Fallzahlen der op.
2431 2921 2662
Intensivpatienten (n)
MW SD 95% KI MW SD 95% KI MW SD 95% KI
Case-Mix-Index 3,5 0,8 [3,2; 3,8] 4,9 1,0 [4,6; 5,2] 4,7 1,0 [4,3; 5,0]
Verweildauer auf oITS
3,1 0,5 [2,9; 3,2] 3,7 0,9 [3,4; 4,0] 3,0 0,7 [2,8; 3,3]
(Tage)
Verweildauer im
21,8 3,6 [20,6; 23,0] 23,8 3,3 [22,8; 24,8] 22,6 2,9 [21,6; 23,5]
Krankenhaus (Tage)
Gesamt SD 95% KI Gesamt SD 95% KI Gesamt SD 95% KI
Mortalität auf oITS (%)
5,1 2,0 [4,3; 6,1] 7,3 2,4 [6,4; 8,3] 8,2 2,2 [7,1; 9,3]
Krankenhausmortalität
2,8 1,6 [2,2; 3,6] 2,7 1,3 [1,9; 3,0] 3,2 1,4 [2,6; 3,9]
nach oITS (%)

Tab 3: Signifikanz der Änderung klinischer Kennzahlen der oITS zwischen der Prä-
und Postinterventionsphase; oITS: operative Intensivtherapiestation, p: Signifikanz, n. s.:
nicht signifikant, prä: Präinterventionsphase, post: Postinterventionsphase, MW: Mittel-
wert; eigene Daten

p (prä-post) 95%-KI (prä-post) Statistische Tests

Case-Mix-Index - MW <0,0001 [-1,70626 ; -0,57808] Einfaktorielle

Varianzanalyse mit Post-
Verweildauer auf oITS (Tage) -
MW
n.s. (0,997) [-0,44; 0,47] hoc-Test
(Einzelvergleich nach
Verweildauer im Krankenhaus
(Tage) - MW
n.s. (0,618) [-2,68 ; 1,16] Scheffé)

Mortalität auf oITS (%) <0,0001 [ -4,37 ; -1,65 ]

Chi²-Vierfeldertafel-Test
Krankenhausmortalität nach
oITS (%)
n.s. (0,46) [ -1,29 ; 0,58 ]

Abb. 15 a und b visualisieren das Verhältnis zwischen dem CMI und der Mortalität auf
der oITS einerseits bzw. der Krankenhausmortalität andererseits. Die Graphik stellt, an-
ders als die oben aufgeführten Werte, die Veränderung von der Prä- zur Interventions-
phase und von der Interventions- zur Postinterventionsphase dar. Es zeigt sich, dass
während des signifikanten Anstiegs des CMIs von der Prä- zur Interventionsphase von
3,5 (SD 0,8; 95 %-KI [3,2; 3,8]) auf 4,9 (SD 1,0; 95 %-KI [4,6; 5,2]) (p<0,0001) parallel
 34

die Mortalität signifikant von 5,1 (SD 2,0; 95 %-KI [4,3; 6,1]) auf 7,3 (SD 2,4; 95 %-KI
[6,4; 8,3]) zugenommen hat (p= 0,001). Von der Interventions- zur Postinterventions-
phase ist der CMI nicht signifikant auf 4,7 (SD 1,0; 95 %-KI [4,3; 5,0]) gesunken
(p=0,455) und die Mortalität auf der oITS hat sich nicht signifikant auf einen Wert von 8,2
(SD 2,2; 95 %-KI [7,1; 9,3]) verändert (p=0,23) (Abb. 15 a). Auch die AB-AWD veränder-
te sich von der Interventions- zur Postinterventionsphase nicht mehr signifikant und blieb
auf einem konstant niedrigen Wert (Abb. 3b). Zusammenfassend ist festzuhalten, dass
sich die Mortalität von der Interventions- zur Postinterventionsphase, bei einem gleich-
bleibenden Patientenkollektiv (unverändert hoher CMI) mit gleichbleibend niedriger AB-
AWD, nicht signifikant verändert hat.

Die Krankenhausmortalität nach Intensivaufenthalt hat sich über den gesamten Betrach-
tungszeitraum nicht signifikant verändert. Von der Prä- zur Interventionsphase ist sie
nicht signifikant von 2,8 (SD 1,6; 95 %-KI [2,2; 3,6]) auf 2,7 (SD 1,3; 95 %-KI [1,9; 3,0])
gesunken (p=0,76) und von der Interventions- zur Postinterventionsphase zeigte sich ein
nicht signifikanter Anstieg auf 3,2 (SD 1,4; 95% -KI [2,6; 3,9]) (p=0,28) (Abb. 15 b).
 35

a)

b)

Abb. 15 a und b: Vergleich der Entwicklung der a) Mortalität auf der oITS in % mit
dem Case-Mix-Index bzw. der b) Krankenhausmortalität (nach Intensivaufenthalt) in
% mit dem Case-Mix-Index in den drei Intervallen; p: Signifikanz, n. s.: nicht signifikant;
eigene Daten
Um die Entwicklung des CMIs genauer zu begutachten, wurden die Diagnosen mit den
höchsten CMIs und die Entwicklung des Anteils der schweren Sepsis an der Fallzahl pro
Zeitraum betrachtet: Zu Beginn der Interventionsphase im Jahr 2011 veränderte sich
das Operationsspektrum nach Einstellung eines neuen Chefarztes in der Chirurgie (dem
Hauptbeleger der oITS). Es stiegen die Fallzahlen der Diagnosen mit den höchsten
CMIs in der Interventionsphase verglichen mit denen der Präinterventionsphase: Bei
den abdominellen Eingriffen (CMI während der Interventionsphase: 8,2) kam es von der
Prä- zur Interventionshase zu einem Anstieg der Fallzahlen um 164 %, bei den gefäß-
chirurgischen Eingriffen (CMI während der Interventionsphase: 8,8) um 122 % und bei
den urologischen Eingriffen (CMI während der Interventionsphase: 4,4) um 25 %. Von
der Interventions- zur Postinterventionsphase blieben die Fallzahlen nahezu unverän-
 36

dert. Vergleichbares zeigte sich bei der Entwicklung der Fallzahlen zur schweren Sep-
sis. In der Präinterventionsphase wurde diese Diagnose bei 4,8 % und in der Interventi-
onsphase bei 11,6 % der Intensivpatienten der oITS gestellt (p<0,001). Von der Inter-
zur Postinterventionsphase (11,8 %) kam es zu keiner signifikanten Veränderung
(p=0,9).

Zusammenfassend kann vermerkt werden, dass sich die Mortalität auf der oITS von der
Interventions- zur Postinterventionsphase, bei einem gleichbleibenden Patientenkollektiv
(unverändert hoher CMI, hohe Fallzahlen der Prozeduren mit hohem CMI und mit
schwerer Sepsis) und konstant niedriger AB-AWD, nicht signifikant verändert hat.

3.3.2 Ökonomische Auswirkungen

Die Antiinfektivakosten teilen sich auf drei Gruppen auf: Antibiotika (inklusive Mittel ge-
gen Mykobakterien), Antimykotika und Virustatika. Die Ausgaben schwanken über die
zehn Jahre. In der Präinterventionsphase betrugen die Gesamtausgaben für Antiinfekti-
va im Mittel 6.040 €/Monat (SD 3.989; 95 %-KI [4.691; 7.390]). Sie sind signifikant bis
zur Postinterventionsphase auf 3.692€/Monat (SD 3.317; 95 %-KI [2.570; 4.815)] abge-
fallen (p=0,001). Der Anteil der einzelnen Antiinfektivaklassen an den Gesamtkosten
schwankt über die Jahre. In der Präinterventionsphase überwogen die Ausgaben für
Antibiotika prozentual gegenüber denen für Antimykotika. Sie machten mit 4.040
€/Monat im Mittel 66,9 % der präinterventionellen Gesamtausgaben von 6.040 €/Monat
aus. In der Postinterventionsphase waren es nur noch 1.819 €/Monat, was 49,3 % der
Antiinfektivakosten von insgesamt 3.692 €/Monat entsprach. Im Postinterventionszeit-
raum waren im Mittel mit 1.861 €/Monat die absoluten Kosten der Antimykotika niedriger
als im Präinterventionszeitraum (1.995 €/Monat), aber der Anteil an den Gesamtkosten
ist von prä- nach postinterventionell von 33,0 auf 50,4 % angestiegen. Die Virustatika
spielen keine bedeutende Rolle, ihr Anteil an den Kosten für Mittel zur antiinfektiven Be-
handlung lag vor der Intervention unter 0,1 % und danach bei etwa 0,3 % (Abb. 16 b).
 37

Abb. 16: Quantitative Zusammensetzung und zeitliche Entwicklung der Antiinfektiva-

kosten gemittelt auf die Intervalle in €/Monat auf der oITS (Säulendiagramm) und b)
oITS: operative Intensivtherapiestation; eigene Daten

3.4 Umsetzung der Leitlinien zum Antibiotic Stewardship

Die ABS-Umsetzung orientiert sich an der ABS-S3-Leitlinie und wird in diesem Zusam-
menhang chronologisch beschrieben. Die S3-Leitlinie existiert erst seit dem Jahr 2013,
wird aber hier aus Gründen der Übersichtlichkeit trotzdem angewandt, um eine struktu-
rierte Vorstellung der ABS-Maßnahmen zu ermöglichen und später den aktuellen Stand
(2017) mit den einzelnen Punkten vergleichen zu können. Einer der Co-Autoren (Prof.
Dr. med. S. W. Lemmen) ist seit 2009 der infektiologische externe Berater auf der Düre-
ner oITS und hat einige Impulse gesetzt, die später in der Veröffentlichung 2013 emp-
fohlen worden sind. Außerdem gab es schon vor Erscheinen der S3-Letilinie andere
Orientierungsmöglichkeiten, wie die Empfehlungen des amerikanischen Gesundheits-
systems zu ABS, aus dem Jahr 2007 (Dellit et al. 2007). Die Einführung von ABS auf
der oITS in Düren hat im Jahr 2011 begonnen und wurde dann über vier Jahre bis 2014
intensiviert. Dieser Interventionsphase folgte eine dreijährige Zeitspanne, in der die
Maßnahmen beibehalten und z. T. optimiert worden sind. Das ABS-Team der Kranken-
haus Düren gem. GmbH besteht aus einem seit 2015 fertig ausgebildeten (Beginn der
Ausbildung 2013) Krankenhaushygieniker und Infektiologen (Deutsche Gesellschaft für
Infektiologie e. V. 2017), der auch bei der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI)
zum ABS-Experten ausgebildet wurde und aus zwei Fachapothekern (eine ABS-
Expertin nach DGI, ein Fachapotheker für klinische Pharmazie mit Zusatzbezeichnung
Infektiologie). Telefonisch ist eine mikrobiologische Beratung aus einem externen Labor
 38

möglich, es ist jedoch kein Mikrobiologe vor Ort. Auf der oITS gibt es seit 2017 einen
ABS-beauftragten Arzt und weitere ABS-Ausbildungen sind für 2018 geplant.

2007 wurde die erste komplette Resistenzstatistik in der Hygiene-Kommission bespro-

chen. Das war der erste Schritt zur Verfügbarkeit infektiologischer Daten. Seit 2008 gibt
es eine jährlich stattfindende Vorstellung dieser Daten in der Hygiene- und später Infek-
tiologie-Kommission. 2009 wurde mit dem „Intensivtherapiestations- Krankenhaus-
Infektions-Surveillance-System“ (ITS-KISS) das erste Surveillance-Programm imple-
mentiert. Das Ziel war eine stationsbezogene Infektions- und Erreger-Surveillance für
Intensivstationen. 2011 wurden die Resistenzstatistiken das erste Mal allen Ärzten in
Fortbildungsveranstaltungen vorgestellt und zugängig gemacht. Seit 2011 (dem Beginn
der ABS-Implementierung) wird eine Verbrauchs-Surveillance der AB-AWD des Bun-
desverbands Deutscher Krankenhausapotheker e.V. und der Infektiologie Freiburg (AD-
KA-if) genutzt, hier wurden DDD- und RDD-Berechnungen vorgenommen. So standen
jährlich Antiinfektiva-AWD zur Interpretation des Verlaufs zur Verfügung. Retrospektiv
wurden 2017 alle Antiinfektivaverbräuche ab 2008 monatlich in die AVS des RKI in Ber-
lin eingepflegt. Während der Interventionsphase wurde 2013 eine zweimal wöchentlich
stattfindende infektiologische Visite auf der oITS eingeführt, die seitdem besteht. Außer-
dem gibt es seitdem die Möglichkeit, den Infektiologen jederzeit zum Konsil zu rufen.

Mit der Einführung der Kitteltaschenkarte liegen seit 2008 lokale Behandlungsleitpfade
vor. Diese „Empfehlungen zur empirischen Antibiotikatherapie bei Erwachsenen im
Krankenhaus Düren“ wurden 2011 (Beginn der Intervention) und 2015 (Aufrechterhal-
tung der eingeführten Maßnahmen im Postinterventionszeitraum) aktualisiert. Die Kittel-
taschenkarte wurde mit den verschiedenen Fachabteilungen gemeinsam erarbeitet und
jeweils von den Chefärzten unterzeichnet. Sie soll den behandelnden Ärzten jederzeit
eine Hilfe bei Fragen bezüglich der Wahl des Antibiotikums, aber z. B. auch der Dosie-
rung sein. Deswegen ist die Größe der Karte passend für eine Kitteltasche entwickelt
worden. 2013 wurde zusätzlich der ABS-Bogen auf der oITS eingeführt, mit dessen Hilfe
eine Antibiotikatherapie nur bei klinisch evidenter Infektion eingeleitet wird und nach 48-
72 Stunden eine Reevaluation der Indikationsstellung zur antibiotischen Therapie und
ggf. eine Anpassung dieser erfolgen muss.
 39

Ein Beispiel für eine Anwendungsbeschränkung von Substanzen in Form einer Sonder-
rezeptregelung ist die Verordnung von Caspofungin. Seit 2016 wird bei der Verschrei-
bung dieses Präparats eine Information an den Infektiologen weitergeleitet, der dann
eine Überprüfung und Beratung vornimmt. Fortbildungsprogramme fanden intern für alle
Mitarbeiter schon vor Beginn des Betrachtungszeitraums, aber verstärkt während der
Interventionsphase ab 2013 statt. Öffentliche Workshops und Fortbildungen mit infektio-
logisch-intensivmedizinischem Kontext werden seit 2013 jährlich durchgeführt und sind
von der Ärztekammer Nordrhein sowie der „Akademie für Infektionsmedizin“ für die Wei-
terbildung zertifiziert. Außerdem wurde 2015 die Infektionskommission gebildet. Seit
2009 findet eine zusätzliche Beratung durch einen externen Infektiologen (s.o.) statt. Die
seit 2013 zweimal wöchentlich stattfindende infektiologische Visite ermöglicht unter Ein-
bezug des Intensivteams eine individuelle Verordnungsanalyse und -anpassung mit
Rückmeldung an den Behandler. Wichtige Fragen, die sich der Behandler stellen soll,
sind, ob ein weiterer Bedarf einer antiinfektiven Therapie besteht und ob die Indikation
noch stimmt oder z. B. deeskaliert werden kann. Auf der Kitteltaschenkarte finden sich
konkrete Hinweise zur Deeskalation und Therapieverkürzung. Es wird eine Reevaluation
nach 48-72 Stunden bzw. eine Deeskalation nach Eintreffen des Antibiogramms emp-
fohlen. Die Therapiedauer kann mithilfe von Biomarkern gesteuert werden. Auf der oITS
wird die PCT-Steuerung seit 2011 mit Beginn der Intervention vermehrt eingesetzt
(Hohn et al. 2017, 2018) (Abb. 17). Die Dosisoptimierung wird u. a. in Fortbildungen und
Schulungen thematisiert.
 40

Abb. 17: PCT-Algorithmus der Krankenhaus Düren gem. GmbH

Das Therapeutische Drug Monitoring (TDM) wird zur Spiegelbestimmung v. a. von Van-
comycin und Gentamycin genutzt. Der strategische Wechsel von Substanzen ist gelun-
gen, indem die anfängliche Dominanz z. B. von Fluorchinolonen und Cephalosporinen in
den letzten Jahren abgebaut werden konnte. Schulungen zur Präanalytik (z. B. Regeln
zur korrekten Blutkulturabnahme) haben fortlaufend stattgefunden und die gelernten
Inhalte wurden während der Visiten vertieft. Das externe Labor ist ein Großlabor, das
zunehmend moderne Methoden wie Polymerase-Kettenreaktion (PCR), matrixunter-
stützte Laser-Desorption-Ionisation mit Flugzeitmassenspektrometer-Detektion (MALDI-
TOF MS) anbietet und seine Antibiogramme an lokale Leitlinien orientiert. Die Kommu-
nikation mit dem Labor erfolgt umgehend telefonisch bei positiven Blutkultur- und ande-
 41

ren relevanten Befunden. Aus der kommunizierten Entwicklung der Resistenzraten

konnten die oben genannten Resistenzstatistiken generiert werden. Seit dem zweiten
Interventionsjahr (2012) werden zur Prophylaxe bei ansteigenden MRGN- und CDI-
Raten Fortbildungen beispielsweise zum Thema Deeskalation und single shot Antibioti-
katherapie gehalten. Im ersten postinterventionellen Jahr (2015) wurde nach einem
MRSA- und VRE-Häufung u. a. erneut auf die Relevanz des restriktiven Antibiotikaein-
satzes von Vancomycin bei CDI hingewiesen. Die in diesem Zusammenhang gebildete
Adhoc-Kommission verwies in Mitarbeiterschulungen u. a. auf die Bedeutung der Hän-
de- und Flächendesinfektion sowie Isolierungsmaßnahmen und intensivierte Schu-
lungsmaßnahmen zum rationalen Antibiotikaeinsatz. Seit 2017 werden zunehmend
ABS-Fortbildungsaktivitäten und Schulungen bezüglich CDI durchgeführt. Die Ärzte des
Krankenhauses Düren können seit 2008 die Kitteltaschenkarte im Intranet abrufen. Auf
der oITS findet seit 2016 die elektronische Dokumentation der Visite statt. Dem Infektio-
logen ist es möglich, am Bett des Patienten auf Laborergebnisse zuzugreifen und direkt
Entscheidungen bezüglich der Verordnung zu beraten.
 42

4. Diskussion

4.1 Auswirkungen von Antibiotic Stewardship

Die Ergebnisse zeigen, dass die über vier Jahre lang durchgeführten Maßnahmen zu
einer Senkung des Antiinfektivaverbrauchs von der Prä- zur Postinterventionsphase im
Mittel um 21,3 RDD/100 PT (23,9 %) geführt haben. Vor allem die Antibiotikaanwendung
wurde um 21,3 RDD/100 PT (25,6 %) verringert. Der Vergleich mit deutschen Intensiv-
stationen aus der SARI-Datenbank verdeutlicht, dass die oITS mit der Antibiotikaan-
wendung von 766 DDD/1000 PT (2017) deutlich unterhalb der vorliegenden Vergleichs-
daten (1377 DDD/1000 PT) liegt. Bundesweit hat die AWD seit 2008 bis 2017 um 3,9 %
abgenommen. Auf der oITS hat eine Abnahme um 34,0 % stattgefunden.

Viele aktuelle Studien zeigen ebenfalls, dass durch ABS die AWD in Krankenhäusern
gesenkt werden kann. Häufig werden hierbei Zahlen in DDD angegeben, da das v. a. in
den USA die gängigere Vergleichsgröße ist. Okumura et al. (2015) verdeutlichen, dass
mit gebündelten ABS-Maßnahmen im Verhältnis zu einer Vergleichsgruppe 140,2
DDD/1000 PT eingespart werden können. Zu den gebündelten Maßnahmen zählt die
Einbeziehung von Pharmazeuten, Mikrobiologen und Infektiologen in die antiinfektive
Behandlung, die Weiterbildung der Behandler und die kontinuierliche Nachverfolgung
der Fälle. Die Vergleichsgruppe mit den konventionellen Maßnahmen erhält lediglich die
Prüfung der Antiinfektiva durch den Pharmakologen und Infektiologen. In einer dreijähri-
gen Kohortenstudie, in der eine restriktive Antibiotikapolitik und die kulturbasierte Dees-
kalation eingeführt worden sind, zeigt sich eine absolute Reduktion des Antibiotikaver-
brauchs um 18,6 DDD/100 PT (27,7 %) (Wu et al. 2017). Ein systematisches Review, in
welchem ABS-Auswirkungen ausschließlich auf Intensivstationen untersucht wurden,
konnte auch hier eine Assoziation zwischen Stewardship-Interventionen und sinkender
AB-AWD darlegen (11-38 % DDD/1000 PT) (Kaki et al. 2011).

Verschiedene Maßnahmen tragen zu einer Reduktion der Verschreibung bei. Im Jahr

2011 wurde unter anderem die PCT-Steuerung der Antibiose auf der Dürener oITS ein-
geführt. Im gleichen Jahr wurde z. B. auch die Kitteltaschenkarte neu aufgelegt und es
zeigt sich eine deutliche Abnahme der Antibiotikaanwendung von 72,9 (2011) auf 58,9
 43

RDD/100 PT (2012). Diese beiden Jahre bilden einen Teil der Interventionsphase ab. In
einem Review zur Auswirkung der PCT-Steuerung wird darauf hingewiesen, dass die
Antibiotikaexposition mit diesem Steuerungselement um 2,4 Tage im Vergleich zu den
Kontrollgruppen reduziert werden kann (Schuetz et al. 2012). Auch Richter et al.(2017)
nennen die PCT Steuerung als Mittel, um die Therapiedauer zu reduzieren. Sie empfeh-
len außerdem die Deeskalation nach Eintreffen des Erregernachweises mit Resisto-
gramm.

ABS-Maßnahmen fordern zudem eine Verbesserung der Verschreibungsqualität. Zu

diesem Punkt zählt v. a. der Antibiotikaklassenwechsel, der sich auch auf der oITS in
dem Betrachtungszeitraum vollzogen hat. Der Leitlinie zufolge soll die Dominanz von
Cephalosporinen und Fluorchinolonen abnehmen und als Alternative sollen andere An-
tibiotika (wie z. B. Penicilline) zum Einsatz kommen (de With et al. 2013). Es wird deut-
lich, dass sowohl die Anwendung der Cephalosporine um 58,2 % von der Prä- zur Post-
interventionsphase, aber v. a. der Anteil der Dritt- und Viert-Generations-Cephalosporine
abgenommen hat. Die Anwendung der Fluorchinolone sank in diesem Zeitraum um 44,4
% und kompensatorisch wurde ein Anstieg der Penicilline mit BLI (+27,0 %) verzeichnet.
Der Verbrauch der Carbapeneme als Breitspektrumantibiotika ist im Vergleich des prä-
zum postinterventionellen Mittelwerts um 14,4 % gesunken.

Eine heterogene Anwendung der Antibiotika wird empfohlen, da sie mit einer Abnahme
der Resistenzbildung assoziiert ist. Das sogenannte Cycling (bestimmte Klassen werden
aus den Therapie-Guidelines für einen Zeitraum weggestrichen und danach wieder auf-
genommen, dies geschieht im periodischen Wechsel) wird jedoch nicht empfohlen
(Karam et al. 2016). Der Anstieg der AWD von Piperacillin/ Tazobactam (als stärkster
Vertreter der Penicilline mit BLI), das aufgrund des Substanzklassenwechsels ver-
schrieben worden ist, zeigt sich auch deutschlandweit auf Intensivstationen mit einer
Zunahme um 247 %. Ebenfalls ist zu verzeichnen, dass der Verbrauch der Carbapene-
me um 230 % zunimmt (Remschmidt et al. 2017). Hierbei besteht die folgende Proble-
matik: Sie sind bei Infektionen mit MRE oft Therapie der Wahl, erhöhen aber gleichzeitig
das Kolonisationsrisiko mit resistenten Bakterien auf den Intensivstationen (Detsis et al.
2017). Der Trend des allgemein steigenden Carbapenemverbrauchs ist wahrscheinlich
dadurch zu erklären, dass dieses Breitspektrumantibiotikum häufig in der empirischen
 44

Therapie lebensbedrohlicher Infektionen z. B. der Sepsis und des septischen Schocks

eingesetzt wird. Bei der Therapie dieser schwer kranken Patienten gab es in den letzten
Jahren einen Umbruch bezüglich der Dosierung. Die pathophysiologischen Änderungen
der frühen Phase der Sepsis beeinflussen die Pharmakokinetik und -dynamik. Es kommt
zur Flüssigkeitsextravasation und Gewebsödemen durch ein zunehmendes Kapillarleck.
Das führt zu einem Anstieg des Verteilungsvolumens. Das gesteigerte kardiale Output in
Kombination mit einem hyperdynamischen Kreislauf und Hypoalbuminämie bewirken
eine Zunahme der Clearance. Das hohe Verteilungsvolumen und die verstärkte
Clearance führen dazu, dass der Plasmaspiegel der Antibiotika sinkt. Deswegen erfolgt
eine deutlich höhere Dosierung als bisher empfohlen (Jaruratanasirikul et al. 2015).
Carbapeneme sind Beta-Laktam-Antibiotika, deren Wirkung zeitabhängig ist. Ihre ma-
ximale bakterizide Aktivität erreichen sie, wenn ihre ungebundene Konzentration vier bis
sechsmal höher als die Minimale Hemm-Konzentration (MHK) ist. Bei hohen MHK der
Erreger auf Intensivstationen ist eine entsprechend höhere Dosierung notwendig (Cotta
et al. 2015). Durch die Dosiserhöhung steigt die AWD. So werden eventuelle Deeskala-
tionen oder Therapieverkürzungen verdeckt, weil man nur auf zusammengefasste und
nicht individuelle Patientendaten zurückgreifen kann (Schweickert et al. 2013). Eine pa-
tientenbezogene Erhebung könnte eine Verschiebung dieser Art aufdecken, da die je-
weiligen Mengen, Dosierungen und weitere Angaben für die Therapie jedes einzelnen
Patienten sichtbar werden würden.

Die AWD der Antimykotika ist gegenüber der der Antibiotika auf der oITS verhältnismä-
ßig gering und schwankt im Betrachtungszeitraum. Im Postinterventionszeitraum wird
ein Mittelwert von 5,8 RDD/100 PT erreicht.

In wenigen Arbeiten wird die Entwicklung der AWD von Antimykotika beschrieben. In
einem systematischen Review konnte gezeigt werden, dass durch Implementierung von
ABS-Programmen nicht nur die AB-AWD um 19,1 %, sondern auch die AWD der An-
timykotika um 39,1 % gesenkt werden konnte. Anzumerken ist hierbei jedoch, dass nur
ein Sechstel der Studienprotokolle Antimykotika beachtet haben (Karanika et al. 2016).
Auch in der DART 2020 wird überwiegend auf die antibiotische Therapie und bakterielle
Resistenzen eingegangen. Ein Ziel ist es, zukünftig vermehrt Surveillance-Programme
für Resistenzen gegenüber Pilzen und Viren zu schaffen. Eine mögliche Verbesserung
 45

bzw. Reduktion der antimykotischen Therapie stellt das TDM dar. Hiermit ist ein Monito-
ring der Therapiewirksamkeit auch bei variabler Pharmakokinetik und anderen einflie-
ßenden Störgrößen durchführbar (Bode-Böger 2014). Ein wachsender Verbrauch, wie er
seit 2014 auch auf der oITS zu verzeichnen ist, könnte durch die international steigende
bzw. konstant hohe Inzidenz von invasiven Candidämien erklärt werden. Sie treten ge-
neralisiert mit Organbefall und/oder Sepsis auf und steigern die Mortalität und Morbidität
der Intensivpatienten. Infolge der steigenden Komplexität der Operationen und des
wachsenden Infektionsrisikos der kritisch Kranken häufen sich die Candidämien
(Bassetti et al. 2017a).

Die Resistenzentwicklung der vier Indikatorkeime auf der oITS ist wenig richtungswei-
send. Es zeigt sich keine klare Tendenz zu einer vermuteten Abnahme der Resistenzen
bei sinkender Antiinfektivaanwendung.

Davey et al. (2017) beleuchten den Aspekt, dass die kleine Anzahl mikrobiologischer
Ergebnisse in einzelnen Studien ein Grund für die geringe Evidenz bezüglich des Zu-
sammenhangs zwischen ABS-Maßnahmen und der Reduktion von Resistenzen sein
kann. Auch Einflüsse von außen (wie z. B. ambulant erworbene resistente Erreger) kön-
nen zu scheinbaren Misserfolgen in der Wirkung von ABS auf die Resistenzsituation
beitragen (Kern 2018). Insgesamt sind in der Literatur konträre Ergebnisse zu finden.
Einerseits wird die Effektivität von ABS mit dem Rückgang von Resistenzen bestätigt.
Ein systematisches Review vergleicht das Inzidenzverhältnis von Zielinfektionen und
Kolonisationen pro 1000 PT vor und nach einer ABS-Einführung. So konnten durch-
schnittlich Infektionen und Kolonisationen von Krankenhauspatienten mit multiresisten-
ten gram-negativen Bakterien um 51 %, mit ESBL um 48 % und mit MRSA um 37 %
reduziert werden. Kein Effekt ergab sich beispielsweise für VRE (Baur et al. 2017). Die
zuvor beschriebene Reduktion erklären Zilahi et al. (2016b) damit, dass durch die Ver-
kürzung der Antibiotikaanwendung der Selektionsdruck für MRE abnimmt. In einer drei-
jährigen Kohortenstudie mit restriktiver Antibiotikaanwendung und kulturbasierter Dees-
kalation bei Infektionen von Krankenhauspatienten konnten die Resistenzraten gram-
positiver und -negativer Erreger ebenfalls gesenkt werden. Allerdings wurde eine Ent-
wicklung neuer resistenter Erreger gegenüber den Antibiotika (wie z. B. Ampicillin mit
Sulbactam) festgestellt, die als Alternativen eingesetzt worden sind (Wu et al. 2017).
 46

Schuts et al. (2016) erkennen das gleiche Problem. Ihr systematisches Review und ihre
Metaanalyse zeigen in vielen Fällen vorteilhafte Ergebnisse bezüglich der Resistenz-
entwicklung, jedoch sehen sie ebenfalls eine Verbindung der steigenden Verschreibun-
gen nicht-restriktiver (also als Alternative verordneter) Antibiotika mit der Zunahme an-
derer Resistenzen. Außerdem haben sie, wie auf der oITS in Düren, z. T. inkonsistente
Verhältnisse zwischen der Antibiotikaanwendung und der Resistenzentwicklung gefun-
den. Das Phänomen, dass es zu einer Verschiebung der Resistenzen kommt, nennt
man „balloon squeezing effect“ (Zhang und Singh 2015). Gastmeier (2017) stellt interna-
tionale Studien vor, die den Einfluss von ABS-Maßnahmen auf die Inzidenz einzelner
resistenter Erreger untersucht haben: Die Veränderung der MRSA-Inzidenz nach Ein-
führung von ABS-Maßnahmen variiert zwischen den Studien, konnte aber überwiegend
(teilweise auch signifikant) reduziert werden. Zur diesbezüglichen Entwicklung von VRE-
Infektionen existieren nur wenige Studien. In unterschiedlichen Arbeiten konnte die Re-
duktion der Inzidenz von Drittgenerations-Cephalosporin-resistenten Enterobakterien
(wie z. B. E. coli oder K. pneumoniae) nach Einführung unterschiedlicher Strategien wie
beispielsweise Restriktion und Durchführung von Fortbildungen gezeigt werden. Es gibt
jedoch auch kritische Stimmen, die ABS als nicht erfolgreich ansehen und das damit
begründen, dass die Eindämmung der MRE außer bei MRSA-Infektionen bisher nicht
gelungen sei (Bassetti et al. 2017b). Allgemein zeigt sich auf deutschen Intensivstatio-
nen, die von 2001-2015 bei SARI teilgenommen haben folgendes: Die Inzidenz der
MRSA-Infektionen bleibt gleich. Die Drittgenerations-Cephalosporine-resistenten E. coli-
und K. pneumoniae-Isolate stabilisieren sich (nach einem starken Anstieg bis 2011) in
den letzten Jahren auf einem hohen Niveau. Isolate von VRE und Imipenem-resistenten
gram-negativen Erregern steigen an. Auf diesen Stationen wurden im Betrachtungszeit-
raum hohe AB-AWD (v. a. von breit wirksamen Antibiotika) gemessen (Abb. 4a), die die
ansteigende Resistenzentwicklung scheinbar begünstigt haben (Remschmidt et al.
2017).

Die frühzeitige Blutkulturabnahme ermöglicht es im mikrobiologischen Labor den Erre-

ger einer Infektion zu bestimmen und sein Resistogramm zu erstellen. Das Wissen über
die Erreger und Ihre Sensibilität bzw. Resistenzen erleichtert eine rationale und restrikti-
ve Antibiotikaverschreibung. Die Blutkulturabnahmerate auf der oITS in der Kranken-
 47

haus Düren gem. GmbH hat von 2008 bis 2017 um 464,4 % auf 254 Blutkultur-
Pärchen/1000 PT zugenommen.

Karch et al. (2015) konnten die bisher allgemeine Empfehlung von 100-200 Blutkultur-
Pärchen/1000 PT, die vorher keine empirische Basis hatte, mit ihrer Untersuchung zur
Detektion von Blutstrominfektionen (BSI) im unteren Bereich bekräftigen. Bei 87 Blutkul-
tur-Pärchen/1000 PT wurde der Schwellenwert festgelegt. Lag die Abnahmerate unter
diesem Schwellenwert, konnte nach einem Überschreiten der Rate über 87 Blutkultur-
Pärchen/1000 PT eine Steigerung der Detektionsrate von BSI erreicht werden. Bei einer
weiteren Steigerung der Abnahmerate oberhalb des Schwellenwerts war keine erneute
Zunahme der Detektion der BSI zu erkennen. Auf der oITS können die BSI als Qualitäts-
indikator genutzt werden, da kaum Gefahr besteht, dass durch zu geringe Abnahmera-
ten BSI unentdeckt bleiben. Seit 2015 wurde auf der oITS die Marke von 200 Blutkultur-
Pärchen/1000 PT überschritten. Das spricht für eine zu starke Zunahme der Abnahme-
rate, sodass die Indikationen für eine Blutkultur-Abnahme strenger gestellt werden soll-
ten. ABS-Visiten mit Schulung der Ärzte reduzieren also nicht nur den Verbrauch an An-
tiinfektiva, sondern fördern auch die bakteriologische Identifikation und führen zu einer
höheren Detektionsrate sensibler als auch resistenter Erreger. Mögliche Ursachen für
dieses Phänomen kann die vermehrte Abnahme an Blutkulturen (s.o.) oder die genaue-
re Infektionsdiagnostik sein (Okumura et al. 2015).

4.2 Intensivmedizinisches Outcome und Ökonomie

Das intensivmedizinische Outcome wird anhand der Kennzahlen beginnend mit der An-
zahl der oITS-Patienten beschrieben. Ihre Anzahl stieg von präinterventionell 2431 Pati-
enten auf postinterventionell 2662 Patienten an. Die Verweildauer auf der oITS und
nach einem oITS-Aufenthalt hat sich in den verglichenen Zeiträumen nicht signifikant
geändert. Sie betrug zu beiden Zeitpunkten im Mittel etwa drei bzw. 22 Tage. Der CMI
hat von der Präinterventions- zur Postinterventionsphase signifikant zugenommen
(p<0,0001). Die Mortalität auf der oITS ist ebenfalls signifikant angestiegen (p<0,0001).
Bei der Betrachtung der Verhältnisse zwischen Interventions- und Postinterventionspha-
se zeigt sich jedoch, dass sie sich nicht mehr signifikant verändert hat (p=0,23). Im Ge-
gensatz zur Mortalität auf der oITS hat sich die Krankenhausmortalität nach einem In-
 48

tensivaufenthalt in keinem der Intervalle signifikant verändert. Der beschriebene CMI-

Anstieg ist durch das sich wandelnde Patientenkollektiv insbesondere von der Prä- zur
Interventionsphase zu erklären. Dies zeigt sich u. a. anhand der Zunahme der Proze-
duren mit den höchsten CMIs in diesem Zeitraum, den abdominellen (+164 %), den ge-
fäßchirurgischen (+122 %) und den urologischen Eingriffen (+25 %) und bei der Be-
trachtung der signifikanten Zunahme des Anteils der schweren Sepsis an den Fallzahlen
(p<0,001). Von der Interventions- zur Postinterventionsphase ist das beschriebene Pati-
entenkollektiv unverändert geblieben. Der CMI hat sich folglich nicht mehr signifikant
verändert (p=0,455). Diese Parallele zur Entwicklung der Mortalität unterstreicht, dass
der CMI ein essenzieller Einflussfaktor auf die Mortalität ist. Obwohl die AB-AWD von
der Interventionsphase mit 64,8 RDD/100 PT zur Postinterventionsphase mit 62,0
RDD/100 PT auf einem niedrigen Niveau geblieben ist, also ein restriktiver Einsatz der
Antiinfektiva weiterhin betrieben wurde, hat die Mortalität bei gleichbleibend schwer
kranken Patienten nicht zugenommen. Dies deutet auf eine sichere Anwendung von
ABS hin, die auch in den folgenden Studien beschrieben wird.

In mehreren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die abnehmende Antibiotikaanwen-

dung keinen negativen Einfluss auf die Mortalität und z. T. auch auf die Liegetage hat
(Gonzalez et al. 2013; Davey et al. 2017; Sager et al. 2017). Die Guideline-gerechte An-
tibiotikatherapie und die konsequente Deeskalation zeigten in einem Review und einer
Metaanalyse sogar einen signifikant positiven Effekte auf die Mortalität (Schuts et al.
2016). In einer retrospektiven Kohortenstudie wurde eine signifikante Abnahme der
Sterblichkeit bei Patienten mit S. aureus-Bakteriämie festgestellt, nachdem ein infektio-
logischer Konsiliardienst eingeführt worden ist (Rieg und Küpper 2016). Auch aus-
schließlich auf Intensivstationen durchgeführte Erhebungen haben z. B. bei Patienten
mit nosokomial erworbenen Pneumonien ergeben, dass eine Deeskalationsstrategie für
die Patienten sicher ist. Die Gruppe, in der die Deeskalation angewendet worden ist,
zeigte im Vergleich zur Gruppe ohne Deeskalationsmaßnahmen eine signifikant niedri-
gere Mortalitätsrate (Joung et al. 2011).

Der CMI-Anstieg ist wie oben beschrieben durch eine Veränderung des Patientenkollek-
tivs zu erklären. In einer retrospektiven Kohortenstudie auf US-amerikanischen Intensiv-
stationen von 1996 bis 2010 zeigte sich eine ähnliche Entwicklung u. a. in einer Zunah-
 49

me der Nebendiagnosen (z. B. Anstieg des akuten Organversagens von 21,1 auf 44,5
%) und der invasiven Prozeduren (z. B. mechanische Beatmung, Hämodialyse) (Sjoding
et al. 2016). Die Entwicklung des klinischen Outcomes kritisch kranker Patienten wird
nur zu einem Teil von der Umsetzung und den Ergebnissen der ABS-Strategien beein-
flusst. Viele weitere Faktoren wirken, wie oben beschrieben, auf die Patienten ein. Auch
das Risiko für eine Infektion mit MRE beispielsweise, welche eine höhere Mortalitätsrate
mit sich bringt, kann u. a. durch die Anwendung von invasiven Verfahren, den allgemei-
nen Kontakt mit dem Gesundheitswesen und dem Vorhandensein einer schweren
Grunderkrankung erhöht werden (Karam et al. 2016). Die Anzahl an infektionsgefährde-
ten Patienten wird in Zukunft noch weiter zunehmen, weil u. a. durch Fortschritte in Di-
agnostik und Therapie die Anzahl der Immunsupprimierten und Organtransplantierten
weiter ansteigen wird (Schweickert et al. 2013). Außerdem hat sich das Alter der Inten-
sivpatienten in den letzten Jahren gewandelt, was durch den demografischen Wandel zu
erklären ist. Es werden immer häufiger sehr alte und multimorbide Patienten operiert,
sodass sie nach den Operationen öfter auf die oITS verlegt werden müssen und eine
längere Liegedauer besteht (Schuster et al. 2017). Ein höheres Patientenalter ist mit
Gebrechlichkeit assoziiert. Bei akut ins Krankenhaus aufgenommenen Patienten, die
dann operiert worden sind, wurde ein linearer Zusammenhang zwischen Gebrechlichkeit
und Mortalität festgestellt. Das führt bei zunehmender Gebrechlichkeit zu einem geringe-
ren Intensiv- und 30-Tage-Überleben (Flaatten et al. 2017). In einer schwedischen Ob-
servationsstudie wurde die 30-Tages- und 1-Jahres-Mortalität von allgemein postopera-
tiven Patienten betrachtet. Hierbei wurden die prädiktiven Faktoren herausgearbeitet,
die diese beeinflussen. Für beide Gruppen wurden Alter, Anzahl der Komorbiditäten und
Schwere der Operationen als prädiktive Faktoren erkannt, für die 30-Tages-Mortalität
zusätzlich der American Society of Anesthesiologists (ASA) -Score und ein Intensiv-
aufenthalt an sich (Jawad et al. 2016).

Die Krankenhaushygiene ist v. a. in Bezug auf die o. g. Infektion mit MRE eine weitere
unverzichtbare Komponente mit hoher Relevanz. Immer wieder wird das Zusammen-
spiel von ABS und Krankenhaushygiene betont. Es wird die Unterscheidung zwischen
endemischer und epidemischer Häufung von Infektionen mit MRE vorgenommen.
Kommt es zu einer endemischen Häufung, tragen insbesondere ABS-Maßnahmen zur
Infektionseindämmung bei. Im Fall einer epidemischen Häufung hilft hingegen die kon-
 50

sequente Umsetzung von Hygienemaßnahmen, um Transmissionen zu vermeiden (Bein

und Scholz 2017; Gastmeier 2017). Baur et al. (2017) unterstreichen den synergisti-
schen Effekt zwischen ABS und der Krankenhaushygiene, die zur Infektionskontrolle
beiträgt. Sie vergleichen Studien, in denen zusätzlich zu dem ABS-Programm auch ein
Programm für die Händehygiene vorlag mit anderen, in denen ausschließlich ABS-
Maßnahmen implementiert wurden. Die Reduktion der Resistenzen lag in den zuerst
genannten Studien bei 66 %, in den zuletzt genannten bei 17 %. Es gibt Erreger bei de-
nen die Anwendung der Basishygienemaßnahmen einen höheren Stellenwert als ABS-
Maßnahmen hat. Hierzu zählen z. B. die VRE, die mit ihrer hohen Widerstandsfähigkeit
gegenüber Umwelteinflüssen (Tenazität) lange Zeit auf Oberflächen überleben, wenn
sie nicht durch eine korrekte Flächendesinfektion beseitigt werden. Das möglicherweise
lange Vorhandensein auf Oberflächen begünstigt eine Transmission auf andere Patien-
ten (Remschmidt et al. 2017). ABS reguliert die Therapie von Infektionen, mithilfe der
Krankenhaushygiene werden Transmission von Infektionen vermieden und ein dritter
wichtiger Punkt ist die Infektionsprävention, die das Auftreten von vorneherein z. B.
durch eine Impfung verhindert (European Centre for Diseases Prevention and Control -
ECDC 2016). Im Dürener Krankenhaus sind Krankenhaushygiene und ABS seit 2012
durch die Gründung des Zentrums für Infektiologie und Krankenhaushygiene (ZIK) eng
miteinander verzahnt. Die Hauptaufgaben sind Infektionsprävention, -diagnostik sowie -
therapie und Krankenhaushygiene. Genauso zählt die Fortbildung von Pflegenden und
Ärzten zum Spektrum des ZIKs. Die gewünschte enge Zusammenarbeit der zwei Berei-
che ABS und Krankenhaushygiene stellt für die Analyse der alleinigen ABS-
Auswirkungen z. B. auf die Resistenzlage und das klinische Outcome der oITS-
Patienten eine Limitation dar. Bei der Interpretation der Ergebnisse muss beachtet wer-
den, dass sie durch ein Zusammenspiel von ABS- und Hygiene-Maßnahmen beeinflusst
wurden. Schon der Versuch ABS-Aspekte isoliert von einem Bündel an Maßnahmen zu
betrachten ist schwierig, da in der Realität immer mehrere Aspekte angewendet werden
und das Ergebnis gemeinsam beeinflussen (Schuts et al. 2016).

Es gibt noch weitere klinische Parameter, die potentiell hilfreich sind, um die Auswirkung
von ABS-Programmen zu messen: Aus einer DELPHI-Umfrage sind verschiedene Grö-
ßen zur Bewertung des Einflusses von ABS-Strategien hervorgegangen: Zu den Größen
zählen u. a. Kennzahlen wie z. B. Therapietage pro Aufnahme und pro Patiententage
 51

sowie redundante Therapieevents. Kriterien, die dabei jeweils erfüllt sein sollen, sind die
verbesserte antibiotische Verschreibung und Patientenversorgung, die Nützlichkeit im
Erzielen der Stewardship-Anstrengung und die Machbarkeit (Moehring et al. 2017). Eine
weitere Möglichkeit ist die Bestimmung der Mortalität bei Blutstrominfektionen. Diese ist
mit der Angemessenheit der Verschreibung assoziiert und kann damit einen Hinweis auf
die Auswirkung von ABS-Programmen geben (Coulter et al. 2017).

Neben den klinischen Parametern wurden die Auswirkungen auf die Antiinfektivakosten
auf der oITS im Betrachtungszeitraum untersucht. Sie sind signifikant auf im Mittel 3692
€/Monat postinterventionell gesunken (p=0,001). Der schwankende Anteil der einzelnen
Gruppen an den Gesamtkosten ist multifaktoriell bedingt.

Die Antimykotika, deren AWD bezogen auf die Antiinfektiva-AWD über den gesamten
Betrachtungszeitraum einen geringen Anteil ausgemacht hat, erlangen mit Blick auf die
Kosten eine größere Bedeutung. Der Trend der Zu- und Abnahmen von AWD und Kos-
ten stimmen jeweils überein (Vgl. Abb. 2 und 17). Bis zur Postinterventionsphase nah-
men die Antimykotika-AWD und die -kosten leicht ab. Antimykotika sind verhältnismäßig
teure Antiinfektiva. Im Jahr 2008 lag der Preis für beispielsweise 70 mg Caspofungin
zur Herstellung einer Infusionslösung bei etwa 540 €. Im Vergleich dazu lag ein breit
wirksames Antibiotikum wie z. B. das Kombinationspräparat 2.000 mg Ampicillin plus
1.000 mg Sulbactam zur intravenösen Gabe bei ungefähr 2 €. Zusätzlich muss auch
die Preisentwicklung der einzelnen Präparate betrachtet werden. So kosteten die oben
genannten 70 mg Caspofungin im Jahr 2017 nur noch ca. 240 €. Trotzdem war der pro-
zentuale Anteil der Antimykotikakosten in der Postinterventionsphase mit 50,4 % am
höchsten. Dies ist zum einen dem hohen Anteil der Antimykotika- an der Antiinfektiva-
AWD zu diesem Zeitpunkt (8,5 %) geschuldet und zum anderen den geringen absoluten
Ausgaben für Antibiotika (1819,17 €/ Monat im Postinterventionszeitraum).

Obwohl die Antibiotika in der Postinterventionsphase mit 91,2 % den größten Anteil der
AWD aller Antiinfektiva aufwiesen, betrug ihr Anteil bezüglich der Ausgaben an den Ge-
samt-Antiinfektivakosten in diesem Intervall nur 49,3 %. Das ist wie oben angedeutet
durch die geringeren Einzelpreise der antibakteriellen Mittel zu erklären. So kostete
2017 eine 1g Amoxicillin Tablette 6 Cent. Schon 2008 war der Kostenaufwand für Anti-
biotika geringer als der für Antimykotika. Zusätzlich sanken die Antibiotikapreise in den
 52

zehn Jahren (genau wie die für Antimykotika). So nahm der Preis von 1000 mg Merope-
nem zur intravenösen Gabe z. B. von etwa 11 € (2008) auf 3 € ab (2017). Der Anteil der
Virustatika-Ausgaben betrug im Postinterventionszeitraum 0,3 % der Antiinfektivakosten.

Einige Studien, die sich mit ABS und der Reduktion der AB-AWD befasst haben, konn-
ten als positiven zusätzlichen Effekt ebenfalls eine Reduktion der Antiinfektivaausgaben
messen (Karanika et al. 2016; Rieg und Küpper 2016; Libertin et al. 2017; Wu et al.
2017). Manche Autoren machen jedoch auch auf Probleme in der Angabe von Kosten-
ersparnissen durch ABS aufmerksam. So bemerken Rieg und Küpper (2016), dass auf-
grund der international uneinheitlichen Gesundheitssysteme ein Vergleich zwischen
Studien schwierig und dass die Berechnung der ökonomischen Auswirkungen von ABS-
Maßnahmen nicht alleine durch die Aufführung der Antiinfektivakosten abgedeckt ist.
Den zweiten Punkt kritisieren auch Dik et al. (2015). Sie bemängeln außerdem, dass
sich ein Großteil der Betrachtungen ausschließlich auf die Antiinfektivakosten be-
schränkt und weisen in ihrem systematischen Review u. a. auf die fixen Kosten hin, die
für die Implementierung eines ABS-Programms notwendig sind. Hierzu gehören z. B. die
Personalkosten und das Equipment. Dazu kommen noch die variablen Kosten, die
durch Aus- und Weiterbildung des Fachpersonals anfallen. Ein Beispiel für variable Kos-
ten aus dem Dürener Krankenhaus sind die Ausgaben für die Aus- und Weiterbildung
eines Anästhesisten zum Infektiologen und ABS-Experten. Die Personalkosten für die
Mitarbeiter des ZIKs, zu denen außer dem Infektiologen auch Hygienefachkräfte und
eine Büromanagerin gehören, werden zu den fixen Kosten gezählt. Zu beanstanden ist
auch, dass der gesellschaftliche Kostenfaktor in keiner Studie Erwähnung findet. Es wird
in den eingeschlossenen Studien die Perspektive der Krankenhausausgaben beleuchtet
nicht jedoch die des Kostenträgers, also die Kosten, die der Patienten z. B. nach einem
Krankenhausaufenthalt im Gesundheitssystem verursacht. Hierzu zählen nicht nur Me-
dikamentenausgaben und ambulante Arztbesuche, sondern auch der mögliche Verlust
der Produktivität im Arbeitsleben (Dik et al. 2015). Wu et al. (2017) weisen auf einen
möglichen Bias hin, der durch die Preisschwankungen der Antiinfektiva existiert. Das ist
eine Limitation, die auch die Dürener oITS betrifft. Gründe sind z. B. Rabattverträge,
Erscheinen von Generika und steigende Kosten bei geringem Angebot (im Zusammen-
hang mit Lieferengpässen) und großer Nachfrage. Gerade im Hinblick auf diese vielfälti-
gen Einschränkungen bezüglich der ökonomischen Vorzüge von ABS ist die Einschät-
 53

zung des Weltwirtschaftsforums interessant. Es geht von einer bedeutenden wirtschaftli-

chen Relevanz der Infektionen mit resistenten Erregern aus. Das Forum „[…] zählt die
Antibiotika-Resistenzen mittlerweile zu den größten Risiken für die Weltwirtschaft.“ Be-
gründet wird das durch die Behandlungskosten und steigende Mortalität und Morbidität
bei Infektionen mit resistenten Erregern (Bundesministerium für Gesundheit 2016). So-
mit rechnen sich die Investitionen auf lange Sicht ökonomisch in jedem Fall, da vorge-
stellte Studien gezeigt haben, dass ABS (mithilfe der Krankenhaushygiene) dazu bei-
trägt, dass Infektionen mit MRE abnehmen und die Mortalität und Morbidität nicht an-
steigen.

4.3 Leitlinienadhärenz
Die Leitlinienadhärenz des Dürener Krankenhauses, insbesondere die Umsetzung auf
der oITS, wird für den Zeitpunkt Ende 2017 als aktueller Stand mithilfe der ABS-S3-
Leitlinie (von 2013) geprüft. Hierbei werden ihre Empfehlungsgrade im Folgenden mit
(A), (B) und (C) gekennzeichnet. In den Ergebnissen wurden die umgesetzten Aspekte
thematisch zu den Hauptpunkten „Voraussetzungen, ABS-Kernstrategien und ergän-
zende ABS-Strategien“ (de With et al. 2013) und chronologisch aufgelistet. Auf diese
wird nun Bezug genommen.

Die erste Voraussetzung ist das Vorhandensein eines multidisziplinären Teams (A) mit
Teilnehmern, die im ABS-Bereich ausgebildet sind (A). Diese Bedingung ist teilweise
erfüllt, da neben dem Infektiologen und Fachapotheker für klinische Pharmazie vor Ort
der/die Mikrobiologe/In fehlt. Hier ist eine Beratung nur vom externen Labor aus telefo-
nisch möglich. Bei 0,5 geforderten Vollzeitstellen/250 Krankenhausbetten (A) ist die An-
stellung eines Infektiologen für 449 Betten angemessen. Deutschlandweit stellt sich
größtenteils eine weitaus schwierigere Situation dar. Selten gibt es Kommissionen, mul-
tidisziplinäre Teams oder überhaupt weitergebildete ABS-Experten, die für die antiinfek-
tive Therapie verantwortlich sind (Kern 2017). Lanckohr und Bracht (2018) zeigen durch
ihre kurze Darstellung der amerikanischen Empfehlungen, dass auch hier die Interdis-
ziplinarität und die Weiterentwicklung der Infrastruktur des ABS-Teams im Fokus ste-
hen. Neben dem multidisziplinären Team ist die Verfügbarkeit von Daten eine weitere
Voraussetzung der ABS-S3-Leitlinie, die die oITS der Krankenhaus Düren gem. GmbH
 54

erfüllt. Mindestens in einem jährlichen Intervall sollen Daten zu Infektionserregern, Re-

sistenzen, dem Antiinfektivaverbrauch und der AWD in DDD oder RDD verfügbar sein.
Hierzu sollen Surveillance-Systeme genutzt werden (A). Die erforderliche Punkt-
Prävalenz-Analyse (A) wurde bisher nicht durchgeführt. Eine Punkt-Prävalenz-
Untersuchung erfolgt regelmäßig, aber nicht systematisch bei den infektiologischen Visi-
ten und im Konsil-Fall.

Die ABS-Kernstrategien beinhalten u. a. lokale Behandlungsleitlinien, z. B. in Form von

Antiifektivahauslisten (A). Zur Steigerung der Compliance sollen behandelnde Ärzte in
den Aufbau mit eingebunden werden (A). Ein Beispiel bezüglich der Adhärenz nach Ein-
führung eines ABS-Bündels zeigt eine Betrachtung eines 200-Betten-Krankenhauses.
Hier wurde die Auswirkung der ABS-Maßnahmen in Bezug auf S. aureus-BSI unter-
sucht. Es zeigte sich eine Zunahme der allgemeinen Adhärenz in der postinterventionel-
len Phase. Auch die angemessene antiinfektive Therapie innerhalb von 72 Stunden
nach der Detektion der BSI (ein Unterpunkt der allgemeinen Adhärenz) war um etwa 81
% signifikant angestiegen (Borde et al. 2014). Sonderrezeptregelungen (A) und Anwen-
dungsbeschränkungen (B) wurden ebenfalls empfohlen. Die Ergebnisse der Umsetzung
sollen fortgehend kontrolliert werden (A). Durch die dritte Auflage der Kitteltaschenkarte
sind die ersten beiden Empfehlungen erfüllt. Außerdem liegt exklusiv für die oITS ein
grüner ABS-Bogen vor, der die Behandler bei der antiinfektiven Therapie unterstützen
soll. Für die Adhärenz ist gesorgt, da beide Leitpfade in Zusammenarbeit mit Vertretern
der Fachabteilungen erstellt wurden. Die Forderung nach einer jährlichen Aktualisierung
wurde nicht erfüllt, da die Versionen aus den Jahren 2008, 2011 und aktuell 2015
stammen. Sonderrezeptregelungen liegen auf der oITS nicht vor. Ein Beispiel für eine
Anwendungsbeschränkung wurde oben beschrieben. Ärzte sollen aktiv zur Antiinfekti-
vaverschreibung und optimalen Anwendung der mikrobiologischen Diagnostik geschult
werden (A). Informationsveranstaltungen müssen im Hinblick auf die Nachhaltigkeit der
Umsetzung regelmäßig angeboten werden (A) und sollen frei von kommerziellen Inte-
ressen sein (A). Um die Nachhaltigkeit und die dauerhaften Ergebnisse angemessen
beurteilen zu können, werden Studien mit längerem Betrachtungszeitraum gefordert. In
vielen Erhebungen werden bisher jedoch nur einige Monate bis wenige Jahre betrachtet
(Karanika et al. 2016). Die wiederkehrenden internen und öffentlichen Fortbildungs- und
Schulungsmaßnahmen in der Krankenhaus Düren gem. GmbH, die die Thematik Infek-
 55

tiologie mit der Intensivmedizin verknüpfen, entsprechen den Empfehlungen. Durch die
regelmäßigen infektiologischen Visiten werden die Behandler zusätzlich an den indivi-
duellen Fällen aktiv geschult und erhalten die Möglichkeit der Mitbestimmung. Trotzdem
kann es zu einer gewissen Einschränkung der Freiheit in der Therapieentscheidung des
behandelnden Arztes kommen (Lanckohr und Bracht 2018). Die zweimal wöchentlich
stattfindenden Visiten erfüllen die Empfehlung der proaktiven Antiinfektiva-
Verordnungsanalyse. Sie soll in Form von Antiinfektiva-Visiten regelmäßig stattfinden
(A) und ein direktes Feedback sowie die Diskussion über die Art der Therapie möglich
machen (A). Sogenannte Qualitätsindikatoren sollen dazu beitragen die Ziele der Pro-
gramme zu bewerten. Man unterscheidet zwischen Prozess- sowie Ergebnisindikatoren
und denen zur Bewertung der Struktur. Diese sollten festgelegt und genutzt werden (B).
Von den Indikatoren zur Struktur- und Prozess-Qualität sollen jeweils mindestens drei
vorliegen (A). In der Krankenhaus Düren gem. GmbH wurde 2015 ein Teil der Struktur-
indikatoren definiert. Hierzu zählen u. a. die personellen Voraussetzungen, die Resis-
tenz-Surveillance, die Antiinfektiva-Hausliste und die Verpflichtung zu infektiologischen
Schulungen. Als Prozessindikatoren liegen Empfehlungen für Maßnahmen bei ambulan-
ter oder nosokomial erworbener Pneumonie und eine Anweisung zur perioperative Anti-
biotikaprophylaxe vor.

In den ergänzenden ABS-Strategien werden Programme zur Optimierung des Therapie-

regimes thematisiert. Die Deeskalation sollte während der Visiten auf Patientenebene
stattfinden (B), die Therapiedauer soll in Hauslisten definiert und ebenfalls während der
Visiten besprochen werden (A). Eine Oralisierung wird stark empfohlen (A), sie sollte in
Behandlungspfaden vereinfacht benannt werden (B). Die Dosisoptimierung muss im
Hinblick auf die Organfunktion und weitere Faktoren durchgeführt werden (A). Das The-
rapeutische Drug-Monitoring kann zur Optimierung der Dosisfindung genutzt werden
(B). Eine Negativempfehlung besteht für das sogenannte Cycling (A). Der Substanz-
klassenwechsel ist jedoch legitim, um die Dominanz von Breitspektrumantibiotika zu
verhindern (B). Auch hier ist die kontinuierliche Überwachung der Veränderungen mithil-
fe von Surveillance-Programmen empfohlen (A). Die Deeskalation fand in einer Unter-
suchung häufiger Anwendung, wenn Patienten initial angemessen mit einem oder sogar
mehreren (Breitspektrum-) Antibiotika therapiert worden waren, eine niedrige Schwere-
gradeinteilung vorgenommen wurde und wenn keine Infektion mit MRE vorlag (Tabah et
 56

al. 2016). Zu den Punkten Deeskalation und Therapiedauer gibt es Anmerkungen auf
der Kitteltaschenkarte. Eine intensivierte Anwendung der PCT-Steuerung unterstützt die
Behandler in der antiinfektiven Therapieführung. Hierzu wurde ein Arbeitsablauf erstellt,
der eine Entscheidung zur Weiterbehandlung, Therapiebeendigung oder Optimierung
der Antibiotikatherapie v. a. anhand des PCT-Werts erleichtert. In dem Prozess werden
außerdem die Klinik des Patienten und der mikrobiologischer Keimnachweis mit heran-
gezogen. Zur Oralisierung liegen für die oITS keine konkreten Empfehlungen vor. Das
Ziel der Oralisierung hat aber auf Normalstationen einen höheren Stellenwert als bei
schwer kranken Intensivpatienten. Für die korrekte Dosisfindung werden klinische As-
pekte beachtet, um die Organfunktion abschätzen zu können, aber auch das TDM wird
angewendet. Die ausgewogene Verschreibung der Antibiotika ist in großen Teilen ge-
lungen, da z. B. der oben genannte Substanzklassenwechsel von Cephalosporinen so-
wie Fluorchinolonen hin zu mehr Penicillinen (mir BLI) stattgefunden hat.
Für die Mitteilung der mikrobiologischen Befunde wird gefordert, dass positive Befunde
umgehend an den Behandler weitergeleitet (A) und bedeutende Resistenzentwicklungen
rückgemeldet werden (A). Eine korrekte Durchführung der Präanalytik sollte beachtet
und im Fall einer Abweichung sollte diese kommentiert werden(B). Die Labor-Methoden
sollen dem neusten Stand entsprechen (A) und der Aufbau des Antibiogramms sollte
sich an den Leitlinien des Krankenhauses orientieren und dementsprechend kommen-
tiert werden (B). Ein internationales Beispiel zeigt die Relevanz der Kooperation mit dem
Labor: In einem indischen kombinierten Weiterbildungsprogramm für Intensivmediziner
und Mikrobiologen sollten Wissen und Expertise der verschiedenen Fachrichtungen
ausgetauscht und kombiniert werden. Die Teilnehmer haben hierbei neue Möglichkeiten
in der Zusammenarbeit der Disziplinen für die Optimierung der antiinfektiven Therapie
und damit v. a. für das Outcome der Patienten entdeckt (Wattal et al. 2017). Die Vorga-
ben der Leitlinie zum Bereich Labor sind auf der Dürener oITS erfüllt: Wie oben be-
schrieben werden Befunde telefonisch direkt rückgemeldet und die Durchführung der
Präanalytik wird geschult. Das externe Großlabor hat das Antibiogramm außerdem an
die lokalen Leitlinien angepasst. Für Patienten mit MRE und CDI gibt die Leitlinie wei-
tere Regeln vor. Zum einen sollen präventive Maßnahmen im ABS-Programm enthalten
sein (A), zum anderen sollen im konkreten Fall eines Ausbruchs von MRE Empfehlun-
gen zum Umgang mit der Situation ausgesprochen werden (A). Auch in diesem Fall wird
 57

eine andauernde Surveillance empfohlen (A). Auf der oITS im Dürener Krankenhaus
werden diese Empfehlungen erfüllt. Zur Prophylaxe ansteigender MRE-Raten dienen die
oben erwähnten Fortbildungen und Schulungen. Bei Häufungen von Isolaten mit MRE
wird eine Adhoc-Kommission gebildet. Dabei werden je nach isoliertem Erreger kombi-
nierte Empfehlungen ausgesprochen, die teilweise die Hygiene betreffen, aber genauso
die Diagnostik, das Screening und die Therapie der Infektion. Die Verfügbarkeit von
ABS-Unterlagen, wie den Behandlungspfaden, wird empfohlen (A). Eine weitere Mög-
lichkeit sind computergestützte Systeme, die zukünftig die antiinfektive Therapie der Pa-
tienten unterstützen sollen (C). Die Unterlagen sind verfügbar, aber ein wie oben be-
schriebenes System ist in der Krankenhaus Düren gem. GmbH nicht implementiert. Die
Kitteltaschenkarte ist jedoch im Intranet abrufbar. Ein Beispiel für den abstrakten Begriff
des computergestützten Systems ist ein elektronischer Triggertool, der in Zusammen-
hang mit einer wöchentlich stattfindenden Weiterbildungssitzung die Oralisierung der
antiinfektiven Therapie auf Normalstationen in einem Lehrkrankenhaus erleichtern sollte.
Durch dieses Programm konnte die Dauer der intravenösen Antibiotikatherapien und die
Anzahl der Dauerverschreibungen signifikant reduziert werden (Berrevoets et al. 2017).

Zusammenfassend zeigt sich, dass die Voraussetzungen auf der oITS der Krankenhaus
Düren gem. GmbH für eine erfolgreiche ABS-Umsetzung weitestgehend erfüllt sind.
Hierzu zählen v. a. das gewachsene multidisziplinäre Team und die langjährige Imple-
mentierung von Surveillance-Maßnahmen. Wichtigste Säulen der Umsetzung sind die
Kitteltaschenkarte, der ABS-Bogen, die Fortbildungen sowie Schulungen und die regel-
mäßigen infektiologischen Visiten. Auch die Möglichkeit des schnellen Handelns bei
Problemen wie z. B. Erregerhäufungen ist einer der Vorteile eines implementierten ABS-
Programms. Verbesserungsmöglichkeiten gibt es noch in der Definition von Qualitätsin-
dikatoren, um die Ziele zu konkretisieren, in der Durchführung von Punkt-Prävalenz-
Analysen und in einer möglichen Intensivierung des Kontakts zur Mikrobiologie.

4.4 Antibiotic Stewardship als wissenschaftliche Disziplin

ABS ist aufgrund seines beschriebenen Potenzials ein hochaktuelles Thema. Doch trotz
zahlreicher Belege für die Effizienz der Maßnahmen gibt es einige Autoren, die die sehr
heterogene Umsetzung der vielen unterschiedlichen ABS-Programme kritisieren. Sie
 58

würden hierbei eine Vereinheitlichung bevorzugen (Pulcini et al. 2017; Sartelli et al.
2017). Das ABS-Programm auf der Dürener oITS hält sich eng an die deutsche Leitlinie.
Wenn man es jedoch mit Häusern in Deutschland vergleicht, sind unterschiedliche
Schwerpunkte festzustellen. Ein Beispiel ist das interdisziplinäre Team, welches aus
einem seit 2015 ausgebildeten Infektiologen und zwei Apothekern, die zu ABS-Experten
ausgebildet worden sind, besteht. Sie können mit telefonischer Unterstützung eines Mik-
robiologen vor Ort handeln und Entscheidungen treffen. Auch schon in der Zeit vor Be-
ginn der Ausbildung des Infektiologen fanden seit 2009 Beratungen durch einen exter-
nen infektiologischen Konsiliararzt statt, der auch vor Ort Visiten durchgeführt hat. Diese
personelle Ausstattung ist in vielen Krankenhäusern so nicht gegeben. Im Jahr 2011
wurde zu dem Thema ABS eine Querschnittsstudie erhoben, an der 355 Intensivstatio-
nen teilgenommen haben. Zu dieser Zeit wurde nur in 14 % der Fälle ein Konsiliararzt
oder Infektiologe zur antiinfektiven Therapieberatung beschäftigt (Maechler et al. 2013).
Ein möglicher Grund ist das Fehlen an personellen Ressourcen in diesem Bereich, das
es insbesondere kleineren Häusern erschwert, ABS umzusetzen (Bein und Scholz
2017). International ist die Umsetzung noch variabler. Pulcini et al. (2017) fordern des-
halb eine globale Liste mit Kernaktivitäten im ABS, die Minimalstandards aufzeigt und
Basisressourcen, welche erfüllt sein müssen, um die Maßnahmen umzusetzen. Be-
stimmte Diagnostikmöglichkeiten und Apothekendienste, die für die Funktionstüchtigkeit
eines ABS-Programms essenziell wären, sollten hier definiert werden. Die Heterogenität
der Studienprotokolle und besonders die unterschiedlichen Bakterienspezies sowie die
Resistenzmuster erhöhen die Variabilität zwischen den erhobenen Studien (Baur et al.
2017) und erschweren damit ihren Vergleich. Nicht nur die hohe Heterogenität wird kriti-
siert, auch die niedrige Evidenz ist ein Problem, da hierdurch die Interpretation der Er-
gebnisse erschwert wird (Schuts et al. 2016). Insbesondere mit dem Fokus auf die Ver-
besserung des Patientenoutcomes und der Resistenzentwicklung auf Intensivstationen
wird in einem Review keine überzeugende Evidenz in den untersuchten Studien ausge-
macht. Um einen möglichen positiven Einfluss von ABS auf die beiden genannten Pa-
rameter nachweisen zu können, verlangen die Autoren nach großen Multizenter-
Studien, die über mehrere Jahre laufen sollen (Mertz et al. 2015). Der Betrachtungszeit-
raum der Untersuchung auf der Dürener oITS beträgt zehn Jahre und ist damit deutlich
länger als bei vergleichbaren Untersuchungen (Okumura et al. 2015; Wu et al. 2017;
 59

Bonsignore et al. 2018). Dadurch kann einerseits die Nachhaltigkeit und andererseits die
Langzeitwirkung der Maßnahmen beobachtet werden. Da eine retrospektive Betrach-
tung durchgeführt worden ist, liegt keine Randomisierung oder Verblindung vor.

Für die Zukunft besteht die Forderung, dass sich ABS „[…] zu einer wissenschaftlichen
Disziplin mit gestalterischem Anspruch entwickeln“ soll. Lehrstühle für ABS an den me-
dizinischen Fakultäten würden zu dieser Verbesserung beitragen (Pletz et al. 2017).
Zum Antibiotic Awareness Day 2017 wird auch auf die Ausbildung der nächsten Genera-
tion in ABS ein Fokus gelegt. Beginnen sollte sie schon an den medizinischen Fakultä-
ten und während des klinischen Arbeitens weiter trainiert und immer wieder aufgefrischt
werden (Schrier et al. 2018). Pletz et al. (2017) fordern zudem eine Weiterentwicklung
der Studien, die zu ABS erhoben werden. Studienprotokolle sollen sich nicht weiter nur
auf die Dokumentation der eingesparten Antiinfektiva und das dabei gleichbleibende
klinische Ergebnis sowie die Abnahme der Resistenzen beschränken, wie es bisher der
Fall ist. Sie müssen zusätzlich eine individualisierte optimierte Therapie berücksichtigen,
die dem einzelnen Patienten und seiner Vorgeschichte mit seinen Risikofaktoren ge-
recht wird (Pletz et al. 2017). Für diese individualisierte Therapie werden insbesondere
neue Diagnostikinstrumente gefordert. Ein Beginn wurde auf der oITS im Dürener Kran-
kenhaus mit der Nutzung der PCT-Steuerung gemacht. Hierzu wurde ein Review mit
fünf Fallbeispielen und weitere Studien publiziert (Hohn et al. 2013, 2015, 2017, 2018).
Neue Diagnostikinstrumente würden auch zu einer schnelleren Identifikation der Erreger
und ihrer Resistenzmechanismen beitragen und damit zwei weitere Vorteile mit sich
bringen: Verkürzung der Anwendung von Breitspektrumantibiotika und schnellere Ver-
schreibung einer optimalen Therapie, wenn ein resistenter Erreger diagnostiziert wird
(Karam et al. 2016). Eine Beschleunigung der Erregerdiagnostik mittels neuer Tests
würde eine zielgerichtetere Therapie ermöglichen und damit den Selektionsdruck redu-
zieren (Welte und Bodmann 2017). Beispiele für Technologien, die sich bezüglich der
Erreger- und Resistenzbestimmung in den nächsten Jahren weiterentwickeln werden,
sind die MALDI-TOF MS und molekularbiologische Tests, wie die quantitative Echtzeit-
Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR). Im Moment gilt die Blutkultur bei einem BSI noch
als Goldstandard. Für eine komplette Identifikation werden jedoch 48 bis 72 Stunden
benötigt. Die beiden genannten Innovationen haben den Vorteil, dass sie deutlich
schneller eine präzise Diagnostik ermöglichen. Die MALDI-TOF MS kann sowohl Bakte-
 60

rien als auch Pilze anhand ihrer Proteinstruktur erkennen und wird bereits in Kombinati-
on mit konventionellen Verfahren angewendet. Bei der RT-PCR, einer Nukleinsäure-
Amplifikationstechnik, finden Amplifikation und Detektion der amplifizierten DNA gleich-
zeitig statt. Von dieser vielversprechenden Methode erhofft man sich, dass sie zukünftig
ohne die bisher angewendeten Kulturen zur Erregerdetektion eingesetzt werden kann
(Vitrat et al. 2014). Das Ziel ist es, neue Technologien in Zukunft in sogenannten Point-
of-Care (POC) -Tests einzubringen. Die POC-Testung ist eine patientennahe Labordi-
agnostik, die auf der Intensivstation nach einer Probenentnahme vom behandelnden
Arzt durchgeführt wird. Aus dem schnell vorliegenden Testergebnis kann sofort eine
Konsequenz bezüglich der antiinfektiven Therapie gezogen werden (Bassetti et al.
2017b). Neben der Weiterentwicklung der Diagnostikinstrumente bedarf es auch neuer
Innovationen in der Antibiotikaherstellung (Zhang und Singh 2015). Um diese Neupro-
duktionen voranzubringen, werden Anreize geschaffen. Man kann entweder die Entwick-
lungs- und Produktionskosten senken oder den Markt für neue Produkte unterstützen
und fördern, damit das Produktionsunternehmen eine angemessene Rendite erzielen
kann. Zur Förderung der Entwicklung und Produktion können Forschungszuschüsse und
Steuergutschriften beitragen. Dabei unterstützt man den Prozess in einer frühen und
dadurch auch vulnerablen Phase und trägt damit ein gewisses Risiko. Um den Markt für
die neu entwickelten Antiinfektiva zu verbessern, ist die Einführung einer Marktexklusivi-
tät eine Möglichkeit. Sie geht über die Patentdauer hinaus und soll dem Produzenten
einen Vertrieb über eine längere Zeit ohne die Konkurrenz durch Generika ermöglichen
(Luepke et al. 2017). Aber nicht nur neue Antiinfektiva müssen produziert werden, auch
bedarf es eines flexibleren Denkens außerhalb der bisherigen Kombinationsmöglichkei-
ten. Bekannte Präparate können neu miteinander kombiniert werden. So wurde z. B.
herausgefunden, dass die Kombination von Daptomycin mit einem Beta-Laktam-
Antibiotikum eine verstärkte Wirksamkeit gegenüber Daptomycin-resistenten Erregern
aufzeigt (Zilahi et al. 2016a). In Zukunft werden außer Antiinfektiva auch alternative Arz-
neimittel zur Bekämpfung von Infektionen kritisch kranker Patienten eingesetzt. Insbe-
sondere gezielte Therapieformen, wie die monoklonalen Antikörper (mAbs) zeigen einen
vielversprechenden Wirkmechanismus v. a. gegenüber Infektionserregern auf Intensiv-
stationen. Eine weitere Alternative zur herkömmlichen antibiotischen Therapie bei MRE
sind die Bakteriophagen, die bakterielle Peptidoglykane (Bestandteile der Zellwand vie-
 61

ler Bakterien) spalten können (Kollef et al. 2017). Sowohl mAbs als auch Bakteriopha-
gen wirken hochspezifisch. Dies erfordert zum einen genaue Identifikationen der Erre-
ger, aber ermöglicht zum anderen eine zielgerichtete Therapie eines MRE, wobei die
umliegenden Bakterien des Mikrobioms nicht beeinträchtigt werden. Das humane Mik-
robiom selbst besitzt ein großes therapeutisches Potenzial. Die Stuhltransplantation
kommt aktuell bereits bei rezidivierenden CDIs als Reservetherapie zum Einsatz. In Zu-
kunft sollen semi-synthetische und synthetische Mikrobiome entwickelt und angewendet
werden, um die Risiken z. B. für eine Infektion durch Stuhltransplantationen zu umgehen
(Bassetti et al. 2017b).

Diese vielschichtigen Möglichkeiten können in Zukunft ABS optimieren und somit dazu
beitragen, die Ausbreitung von MRE einzudämmen, um das klinische Outcome der Pati-
enten mit Infektionen zu verbessern.
 62

5. Zusammenfassung

Die retrospektive Studie thematisiert die Antibiotic Stewardship (ABS)-Implementierung

im Zeitraum von 2008 bis 2017 auf der operativen Intensivtherapiestation (oITS) der
Krankenhaus Düren gem. GmbH. Die Auswirkungen der ABS-Maßnahmen wurden im
Hinblick auf die Entwicklung der Antiinfektiva-Anwendungsdichte (-AWD), eines Sub-
stanzklassenwechsels, der Resistenzentwicklung von vier Indikatorkeimen und der Sen-
sibilisierung für eine optimierte Diagnostik von Blutstrominfektionen (BSI) betrachtet.
Außerdem wurden das klinische Outcome und die ökonomischen Auswirkungen im Zu-
sammenhang mit ABS untersucht. Abschließend wurde beschrieben, inwiefern die Um-
setzung im Jahr 2017 den Empfehlungen der aktuellen ABS-S3-Leitlinie entspricht.

Zur Auswertung wurden drei Zeitintervalle festgelegt: Die Präinterventions- (2008-2010),

die Interventions- (2011-2014) und die Postinterventionsphase (2015-2017). Die Para-
meter wurden für diese Intervalle monatlich bzw. jährlich gemittelt oder in den einzelnen
Jahren betrachtet. Für die AWD und die Resistenzen hat zusätzlich ein Vergleich mit
bundesweit erfassten Daten stattgefunden.

Es wurde gezeigt, dass die Antiinfektiva-AWD durch die Einführung von ABS von 89,3
Recommended Daily Dose/100 Patiententage (RDD/100 PT) präinterventionell (2008-
2010) auf 68,0 RDD/100 PT postinterventionell (2015-2017) abgenommen hat. Die Anti-
biotika-AWD, die den größten Anteil der Verschreibungen ausgemacht hat, ist in den
beschriebenen Intervallen von 83,3 RDD/100 PT auf 62,0 RDD/100 PT signifikant
(p<0,0001) gesunken. Insgesamt lag die AB-AWD der Dürener oITS im Jahr 2017 deut-
lich unterhalb des aktuellsten Werts von 77 bundesweiten Vergleichsstationen im Jahr
2017. Durch die Einführung von ABS ist auch ein Substanzklassenwechsel gelungen.
Hierbei konnte die AWD der Cephalosporine und der Fluorchinolone deutlich gesenkt
werden. Gleichzeitig wurde der Verbrauch der Penicilline mit Beta-Laktamase-Inhibitor
gesteigert. Bei der Untersuchung der Resistenzlage hat sich aufgrund der geringen Pro-
benzahl und des kurzen Zeitraums kein eindeutiger Trend zum Rückgang der Resisten-
zen gezeigt. Die Blutkultur-Abnahmerate, als Parameter für die Diagnostik von BSI, hat
von 2008 bis 2017 um 464,4 % auf 254 Blutkultur-Pärchen/1000 PT zugenommen. Eine
 63

Auswertung der Kennzahlen hat gezeigt, dass ABS im Betrachtungszeitraum sicher

durchgeführt worden ist. Von der Prä- zur Interventionsphase sind sowohl der Case Mix
Index (CMI), der die Fallschwere eines Patienten beschreibt, als auch die Mortalität auf
der oITS signifikant gestiegen (p <0,0001; p=0,001). Von der Interventions- zur Postin-
terventionsphase haben sich die Parameter nicht mehr signifikant verändert (p=0,455;
p=0,23). In diesem Zeitraum ist die Mortalität, bei gleichbleibend hohem CMI und stabil
niedriger Antibiotika-AWD, nicht weiter angestiegen. Die monatlichen Antiinfektivakosten
sind von präinterventionell 6040 Euro zu postinterventionell 3692 Euro (p=0,001) gesun-
ken. Durch den Abgleich der Empfehlungen aus der Leitlinie hat sich gezeigt, dass das
ABS-Programm der oITS der Krankenhaus Düren gem. GmbH die Forderungen der
Leitlinie weitestgehend erfüllt.

Die Relevanz dieser Studie liegt darin, dass sie die erfolgreiche ABS-Einführung und
ihren positiven Effekt auf die genannten Parameter auf einer oITS eines deutschen
Krankenhauses der Schwerpunktversorgung über einen Zeitraum von zehn Jahren ab-
bildet. Damit unterstreicht sie die bisherigen Ergebnisse anderer Studien über die Effek-
tivität und Sicherheit von ABS und erweitert die Datenlage für ABS auf deutschen Inten-
sivstationen. Der wichtigste Unterschied zu den Ergebnissen der bereits vorliegenden
Studien ist, dass die nachhaltige Wirkung der Maßnahmen über die Interventionsphase
hinaus mit der Abbildung des dreijährigen Postinterventionszeitraums belegt wird.
 64

6. Anhang

Tab. a: Vergleich der Empfehlungen aus den S3-Leitlinien mit der Umsetzung im Kran-
kenhaus Düren auf der operativen Intensivtherapiestation
Empfeh-
Empfehlungen aus den S3- lungs-
Leitlinien 2013 grad Umsetzung im KH Dueren auf der oITS
1. Voraussetzungen
Multidisziplinäres Team (im Bereich A - Ausbildung KH-hygieniker/Infektiologe
ABS fortgebildet) - Infektiologe/ KH-Hygieniker
- Infektiologe A - 1 Fachapotheker für klinische Pharma-
- Fachapotheker für klinische A kologie
Pharmazie A - 1 ABS-Expertin (Apothekerin) auf Anruf
- Mikrobiologe A verfügbar ab 2013
- Min. 0,5 Vollzeitstellen/250 Kran- - 1 Hygienefachkraft und 2 Hygienefach-
kenhausbetten und Geschäfts- kräfte in Ausbildung
ordnung des Teams für gute Ko- - 2017 1 ausgebildeter ABS-Arzt
operation
Verfügbarkeit von Daten (mind. 1x jähr- - Erste Besprechung der kompletten Re-
lich) jeweils mithilfe von etablierten Sur- sistenzstatistik
veillance-Systemen: A - Zweimal jährlich Vorstellung der Resis-
- Infektionserreger und Resisten- A tenzstatistik in der Hygiene- später In-
zen fektiologie-Kommission
- Antiinfektivaverbrauch (als AWD - Erste offizielle Vorstellung
in DDD (defined) oder RDD - ITS-KISS
(recommended)) - Teilnahme an MRSA-KISS
o Zukünftiges Ziel: Patien- A - Erste DDD-/RDD-Berechnungen
tenbezogene Ver- - Teilnahme an SARI und ADKA-if,
brauchsdaten (prescri- CDAD-KISS
bed daily dose) - Teilnahme an AVS
- Punkt-Prävalenz-Analysen
o genaue Zuordnung des
Verbrauchs zum Patien-
ten und dessen Indikati-
on, Klinik…
2. ABS-Kernstrategien
Lokale Behandlungsleitlinien/-pfade A - Implementierung des grünen ABS-
o Ergänzen lokale Thera- Bogens auf der oITS
pieleitlinien, Darstellung
in übersichtlichen Fluss-
diagrammen A
Anttinfektivahauslisten (1x jährlich - Einführung der Kitteltaschenkarte
aktualisiert) - 2. Version
- Empfohlene vs. Reserve- oder - 3. Version
Spezialpräparate
- Mit Anwendungsbeschränkun- A o In Zusammenarbeit mit Fachabteilun-
gen, Freigaberegeln versehen gen
- Anwender in Erstellung der Leitli- B o Enthält Behandlungspfade
nien einbinden
Sonderrezeptregelung
- Anforderungsformulare mit fest- A - Caspofunginverordnung führt zu Einzel-
gelegter Verordnungsdauer fallbesprechung mit Infektiologen
 65

Anwendungsbeschränkung Sub-
stanzkl.
- Kontinuierliche Verbrauchs- und
Erregersurveillance
Fortbildung, Schulung und Informati- Regelmäßig:
on A - Fortbildungsprogramm für pflegerische
- Aktive Maßnahmen und ärztliche Mitarbeiter
- Z. B. Vorträge, Seminare… A - Stations- und bereichsbezogene Schu-
- Wiederholte Durchführung A lungen
- Unabhängig von kommerziellem
Interesse - 4 Infektiologische Workshop

- 3 Intensivsymposien mit infektiologi-

schem Schwerpunkt
- zweimal jährlich Infektionskommission
Proaktive Antiinfektiva- - Externe infektiologische und kranken-
Verordnungsanalysen/ -Visiten haushygienische Beratung
- Regelmäßige Durchführung der A - Infektiologische Visiten mit externem In-
Visiten A fektiologen
- Punkt-Prävalenzuntersuchung - zweimal wöchentlich infektiologische
o Substanzbezogene Ana- Visite mit dem Infektiologen (bzw. Infek-
lysen: tiologen i. A.), Apotheker, OA der oITS,
Dosisanpassung, Se- z. T. CA der Anästhesie dem Stations-
quentialtherapie/ Orali- arzt & der Pflegekraft
sierung, Therapieende…
o indikations- und diagno- A
sebezogene Analysen
- Direkte Rückmeldung für den
verordnenden Arzt
o Erkennen von Schu-
lungsbedarf
Qualitätsindikatoren
- Integration der Programm in die - Gründung der Infektiologie-Kommission
Qualitätssicherung als „Unterkommission“ der Hygiene-
- Prozessindikatoren (Verord- B kommission; Definition von…
nungsverhalten) o Strukturindikatoren (personelle
- Ergebnisindikatoren (Resistenz- B Voraussetzungen, Resistenz-
und Verbrauchsentwicklung) Surveillance…)
- Mind. je 3 Indikatoren der Struk- A o Prozessindikatoren (Empfeh-
tur- und der Prozessqualität; In- lungen für Vorgehen bei ambu-
dikatoren… lant oder nosokomial erworbe-
o … sind: evidenzbasiert , ner Pneumonie…)
praxisgeprüft
o … werden unterteilt in:
klinische, ökologische,
ökonomische Relevanz
und Praktikabilität
3. Ergänzende ABS-Strategien
Deeskalation B - Hinweis auf Kitteltaschenkarte:
- Vereinfachung nach initial o “Reevaluation der Antibiotikatherapie
Breitspektrum, Umstellung von nach 48-72 Stunden! Ggf. Umstellung
empirischer auf gezielte Therapie nach Antibiogramm!“
umstellen o “Deeskalation nach Erhalt des Antibio-
- Bevorzugt auf Patientenebene A gramms“
Therapiedauer o konkrete Therapiedauer für einzelne In-
- Verkürzung und definierte Thera- dikationen angegeben
 66

piedauer angeben
o Bsp. perioperative Pro- C - Intensivierung der PCT-Steuerung
phylaxe (quantitative Bestimmung in eigenem
- Einsatz von Biomarkern zur A Labor)
Steuerung B
Oralisierung
- Von parenteral auf oral umstellen
- Vereinfachung der Regelung in A
lokalen Leitlinien und Behand-
lungspfaden
Dosisoptimierung
- Dosisanpassung an Organfunkti- - Vancomycin+ Gentamycin-Spiegel-
on Bestimmung möglich im Haus
o Auch zu berücksichtigen: B (z. B. Voriconazol) in externem Labor
Alter, Gewicht, Ge-
schlecht, Grund- und A
Begleiterkrankungen, Ko-
medikation B
- Dosisintervalloptimierung und - anhand der Verbrauchsdichten erkenn-
Verbesserung der Infusionsdauer bar:
bei Schwerkranken, therapeuti- o Abnehmende Dominanz von Fluorchi-
sches Drug-Monitoring nolonen, Cephalosporinen v. a. der
Substanzwechsel und Cycling 3.&4. Generation
- Periodisch wiederkehrender o Anstieg der Penicillinanwendung (v. a.
Wechsel ist NICHT geeignet Piperacillin/Tazobactam)
- Strategischer Wechsel von Sub- A
stanzen/ Substanzklassen um
Selektionsdruck zu verändern
- Ausgewogene Verschreibung
verschiedener Wirkstoffe und –
gruppen (Mixing)
o Dominanz von Cepha-
losporinen und Fluorchi-
nolonen vermeiden
o Substanzklassenwechsel
 Penicillinen
- Kontinuierliche Surveillance s.o.
Mitteilung des mikrobiologischen Be-
funds B - Wiederholte Schulungen, Teil der infek-
- Leitliniengerechte Präanalytik, tiologischen Visite
bei Abweichungen nur mit Be-
funddokumentation
o Bsp. Transportzeiten von
Urinproben (Raumtemp.) - Zunehmend moderne Techniken wer-
<2h A den vom externen Labor angeboten
- Technische Fortschritte und mik-
robiologische Methoden A - Wichtige Befunde werden telefonisch
o Bsp. MHK-basierte Anti- kommuniziert (positive BK, MRSA-
biogramme, PCR … Erstnachweis…)
- Umgehende Kommunikation von
positiven Befunden
- Antibiogramme an lokalen Leitli- B - Antibiogramm nach ABS-
nien orientiert Gesichtspunkten und Leitlinien gestaltet

- Anruf bei pos. Blutkultur und andern re-

levanten Befunden
 67

- Resistenzentwicklungen kommu- A
nizieren

Regeln für Patienten mit multiresisten-

ten Erregern und C. difficile
- ABS (in Form von Verordnungs- A - Zur Prophylaxe ansteigender MRGN-
beschränkungen oder Substanz- und CDAD-Raten
klassenwechsel) zur Prävention o Fortbildungen zu den Themen Deeska-
von C. difficile-Infektionen lation, single shot Antibiose periopera-
o Bsp. Beschränkung von tiv…
Drittgenerations- - Nach VRE-Ausbruch wurde ein restrik-
Cephalosporinen, Fluor- tiverer Einsatz von Vancomycin bei
chinolonen, Makroliden, B CDAD als Zweitlinientherapie nach Met-
Clindamycinen ronidazol empfohlen
- ABS-Maßnahmen zur Reduktion
von ESBL-Bildnern, MRSA, VRE
o Beachtung des unge- - Gehäuftes Auftreten von:
planten Mehrverbrauchs -MRSA- & VRE-Infektionen
von alternativen Sub- A o Bildung einer Adhoc-Kommission:
stanzen o Intensivierte Hände- & Flächendesinfek-
o stärkerer Effekt der tion, Isolierungsmaßnahmen, Pateien-
Krankenhaushygiene A ten- & Mitarbeiterscreenings, Mitarbei-
- Bei gehäuftem Auftreten umge- terschulungen
hende Empfehlungen zur Diag- -CDAD
nostik, Befundung, Behandlung, o ABS-Fortbildungsaktivitäten, Schulun-
Krankenhaushygiene gen, ABS-Team berät direkt
- Kontinuierliche Verbrauchs- und
ResistenzSurveillance (s.o.)
Computergestützte Expertensysteme - Kitteltaschenkarte mit AB-LL im Intranet
- ABS-Dokumente elektronisch A (erste Version)
verfügbar
- Elektronische Verordnungssys- A
teme, um:
o den Einsatz antiinfektiver
Arzneimittel bezogen auf B
die Patientensicherheit
zu verbessern C
o Verbrauch, Kosten zu
reduzieren
- Computerbasierte Expertensys-
teme integriert in das hausinterne
Krankenhausinformationssystem
 68
Abb. a: Zeitstrahl zur Implementierung von Antibiotic Stewardship
 69

7. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1-3, 5-11 :Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen

Infektionen 2018: webKess – Portal für KISS. [Link]
DE//Home/Index (aufgerufen am 06.03.2018)

Abbildung 4: Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektio-

nen, 2018: SARI Antibiotika- und Antimykotikaverbrauch im Zeitverlauf. [Link]
[Link]/auswertung/down/[Link] (aufgerufen am 01.11.2018)

Abbildung 12, 13: Robert Koch Institut (RKI), 2018: Antibiotika Resistenz Surveillance
(ARS). [Link] (aufgerufen am
06.09.2018)

Abbildung 14-17: eigene Daten

Abbildung a: eigene Daten

 70

8. Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaf-

ten e.V. (AWMF) e.V., 2018: AWMF-Regelwerk Leitlinien: Graduierung der Empfehlun-
gen. [Link]
leitlinienentwicklung/[Link] (aufgerufen am
01.11.2018)

Tabelle 2 und 3: eigene Daten

Tabelle a: de With K, Allerberger F, Amann S, Apfalter P, Brodt H-R, Eckmanns T, et al.

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10. Danksagung

Hier möchte ich meinen Dank an die nachstehenden Personen aussprechen, die mich
während der Erstellung meiner Promotionsarbeit unterstützt haben.

Ein besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Stefan Schröder und
meinem Betreuer Herrn Dr. med. Bernhard Heising, die mich gemeinsam von Beginn bis
zum Abschluss der Arbeit kontinuierlich begleitet haben. Der regelmäßige persönliche
Austausch, die offene Kritik, das Korrekturlesen und nicht zuletzt das praktische Heran-
führen an ABS im klinischen Alltag haben mir den Zugang zum Thema erleichtert und
die Bearbeitung der Dissertation ermöglicht. Bei der Vorbereitung und Durchführung
eines Vortrags zum Thema der Dissertation auf einem Infektiologie Symposium im
Krankenhaus Düren und beim Abfassen eines Abstracts für ein E-Poster auf dem Deut-
schen Anästhesie Kongress wurde mein wissenschaftliches Arbeiten gestärkt. Nicht zu-
letzt danke ich meinem Doktorvater für die intensive Unterstützung bei der Erstellung
einer Publikation mit dem Titel „Sustainable implementation of antibiotic stewardship on
surgical intensive care unit evaluated over a 10-year period“ für das Journal Infection, in
welchem Inhalte der Dissertation veröffentlicht worden sind.

Mein Dank gilt auch Thomas Ploch, der mir mit seiner fachlichen Expertise bei der sta-
tistischen Auswertung meiner Ergebnisse behilflich war.

Zudem möchte ich allen danken, die mir den Zugang der Daten ermöglicht und erleich-
tert haben. Nur mithilfe dieser Datenfülle ist eine vielschichtige Betrachtung der Auswir-
kungen von ABS möglich geworden.

Danken möchte ich außerdem meinen Eltern Beatrix und Jan-Rudolf Klein, die mir im-
mer den Rücken freigehalten haben und meinem Partner Robin Kohlmann, der jederzeit
ein offenes Ohr für mich hatte.