Schwerpunkt: Grading-Systeme

Pathologe 2016 · 37:337–351 L.-C. Horn1 · D. Mayr2 · C. E. Brambs3 · J. Einenkel4 · I. Sändig1 · K. Schierle1
DOI 10.1007/s00292-016-0183-7 1
Institut für Pathologie, Abteilung Mamma-, Gynäko- & Perinatalpathologie, Universitätsklinikum Leipzig
Online publiziert: 5. Juli 2016 AöR, Leipzig, Deutschland
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 2
Pathologisches Institut, Ludwig-Maximilins-Universität, München, Deutschland
3
Schwerpunktherausgeber Frauenklinik des Klinikums rechts der Isar, Technischen Universität München, München, Deutschland
4
C. Wittekind, Leipzig Universitätsfrauenklinik Leipzig (Triersches Institut) im Zentrum für Frauen- und Kindermedizin,
Universitätsklinikum Leipzig AöR, Leipzig, Deutschland

Grading gynäkologischer
Tumoren
Aktuelle Aspekte

Das Grading hat bei gynäkologischen Karzinome des unteren Die Studienergebnisse bzgl. der prognos-
Tumoren bzgl. des therapeutischen weiblichen Genitals tischen Relevanz des Gradings sind un-
Vorgehens und der Prognoseein- einheitlich [17, 109]. G3-Karzinome sind
schätzung eine sehr unterschiedliche Vulva und Vagina ebenso mit einem höheren Tumorstadi-
Relevanz für die operative und ad- um assoziiert [109], sodass das Grading
juvante Therapie bzw. die Auswahl Für das Plattenepithel- und das sehr als alleiniger Parameter unzureichend als
geeigneter therapeutisch akti- seltene Adenokarzinom der Vulva gibt prognostischer Parameter evaluiert ist.
ver Substanzen. Essenziell ist das die WHO-Klassifikation kein spezielles
Grading beim endometrioiden Ade- Grading an [27]. Einige Studien messen Zervix
nokarzinom des Endometriums, den dem Grading eine prognostische Rele-
serösen Ovarialkarzinomen sowie vanz bei [85], insbesondere bei schlecht In der WHO-Klassifikation des Zer-
bei einzelnen Entitäten ovarieller differenzierten Karzinomen [16]; andere vixkarzinoms wird kein einheitliches
Keimstrangstroma- und Keim- Studien finden keine Unterschiede [5]. Gradingsystem empfohlen [121], jedoch
zelltumoren. In der neuen WHO- Schlecht differenzierte Karzinome sind darauf verwiesen, dass Plattenepithel-
Klassifikation sind eine Reihe neu- häufig assoziiert mit einem höheren
er Gradingsysteme enthalten, die Tumorstadium [16], sodass zum gegen-
Tab. 2 Aktuelles WHO-/FIGO-Grading
nachfolgend erläutert werden. wärtigen Zeitpunkt dieser Parameter des endometrioiden Karzinoms des Endo-
als alleiniger Faktor zur Risikoabschät- metriumsa [10, 137, 138], des endometri-
zung keine ausreichende prognostische oidena [34, 77], des muzinösenb,c [79] und
Evidenz besitzt [9]. seromuzinösen Ovarialkarzinoms [125]
Auch für das Vaginalkarzinom gibt G1 ≤5 % solides Tumorwachstum (plat-
es keine einheitliche Empfehlung zum tenepitheliale Metaplasien werden
dabei nicht mit berücksichtigt)
Grading in der WHO-Klassifikation [35].
G2 6–50 % solides Tumorwachstum
G3 >50 % solides Tumorwachstum
Tab. 1 Grading neuroendokriner Tumoren des Uterus. (Nach [25, 99, 137]) a
Beim Vorliegen einer hochgradigen nukle-
Grading Entitätsbezeichnung Morphologische Kriterien
ären und zellulären Atypie bei architektoni-
G1a Neuroendokriner Tumor Neuroendokrine Proliferation mit geringer Kernpoly- schem G1- bzw. G2-Wachstum erfolgt die
(Karzinoid) morphie <2 MF/10 HPF, Ki-67 ≤2%b Einstufung in die nächst höhere Gradingstu-
G2a Neuroendokriner Tumor Neuroendokrine Proliferation mit mäßiger Kernpoly- fe (G1 nach G2 und G2 nach G3)
b
morphie 2-20 MF/10 HPF, Ki-67 3–20%b Beim muzinösen Ovarialkarzinom soll im
Befundbericht angegeben werden, ob es
G3a Groß- oder kleinzelliges Neuroendokrine Proliferation mit hochgradiger Kern- sich um einen expansiven oder destruie-
neuroendokrines Karzinom polymorphie, häufig Tumornekrosen >20 MF/10 HPF, rend-infiltrativen Wachstumstyp handelt
Ki-67 > 20%b (s. Text)
a c
Bei Diskrepanz zwischen Mitosezahl und Ki-67-Labeling-Index soll in die jeweils höhere Grading- Beim Nachweis sog „mural nodules“ emp-
gruppe eingestuft werden fiehlt die International Collaboration of
b
Ermittlung des Ki-67-Labeling-Index innerhalb eines sog. Hotspots Cancer Reporting (ICCR) unabhängig vom
MF „mitotic figure“, HPF „high power field“ Tumorstadium die Gradingstufe G3 (s. Text)

Der Pathologe 4 · 2016 337

 Schwerpunkt: Grading-Systeme

Abb. 1 9 FIGO-Grading für

endometrioide Adenokar-
zinome des Endometriums.
a Gut differenziertes Kar-
zinom (G1) mit Nachweis
eines drüsenbildenden en-
dometrioiden Karzinoms.
b G2-endometrioides
Karzinom mit dem Neben-
einander drüsenbildender
und solider Abschnitte.
c G3-endometrioides Kar-
zinom mit fast ausschließ-
lichem Nachweis solider
Tumorkomponenten mit
nur partiell erkennbarer
Drüsenbildung. d Undiffe-
renziertes endometrioides
Adenokarzinom mit dem
Nebeneinander von gut
differenziertem endome-
trioidem Anteil und solid
wachsender, undifferen-
zierte Komponente (mit
freundlicher Genehmi-
gung von Dr. Varsha I. Shah,
Singleton Hospital, Swan-
sea, Wales). e Muzinöses
Endometriumkarzinom
(G1)

karzinome in Abhängigkeit von ihrem ings beim Zervixkarzinom [28, 64, 116, ckelt, welches dann auch Eingang in die
Keratinisierungsgrad (ohne Berück- 120]. WHO-Klassifikation des Zervixkarzi-
sichtigung der Kernmorphologie) in Historisch interessant ist, dass das noms von 1975 gefunden hat [95] und
gut, mäßig und schlecht differenzier- Grading des Zervixkarzinoms auf eine seitdem fortgeführt wird.
te Tumoren unterteilt werden können Untersuchung von Broders [20] zurück- Aufgrund der unzureichenden pro-
(sog. konventionelles Grading), dass aber geht, der ein Gradingsystem bei Platten- gnostischen Evidenz des (konventio-
die keratinisierenden Karzinome (G1 epithelkarzinomen der Lippe inauguriert nellen) Gradings beim Zervixkarzinom
oder G2) nicht zwangsläufig eine bessere hat, das sich am Keratinisierungsgrad wurde in der aktuellen S3-Leitlinie fest-
Prognose aufweisen. Die Praxis zeigt orientiert, was bei Karzinomen dieser gelegt, dass das Grading nur in Kom-
zudem, dass die überwiegende Mehrheit Lokalisation auch sinnvoll erscheint. bination mit anderen Parametern und
aller Plattenepithelkarzinome keine Ke- Unter Definition eines klein- und groß- nicht als alleiniger Faktor zur Festlegung
ratinisierung zeigt. Daraus resultieren zelligen Plattenepithelkarzinoms, aber der Therapie eine Bedeutung hat [8,
die sehr widersprüchlichen Ergebnisse unter Beibehaltung des Parameters Ke- 49]. Aktuelle Ergebnisse weisen darauf
zur prognostischen Relevanz des Grad- ratinisierung wurde dieses System von hin, dass ein binäres Gradingmodell,
Wentz und Reagan [130], weiterentwi- basierend auf dem konventionellen Gra-

338 Der Pathologe 4 · 2016

 Zusammenfassung · Abstract

dingsystem, mit einer Einstufung in Low- Pathologe 2016 · 37:337–351 DOI 10.1007/s00292-016-0183-7
und High-grade-Tumoren eine bessere © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016
prognostische Unterscheidung ermög-
licht [50]. In Diskussion ist ebenfalls ein L.-C. Horn · D. Mayr · C. E. Brambs · J. Einenkel · I. Sändig · K. Schierle
Gradingsystem, welches nicht den Ke- Grading gynäkologischer Tumoren. Aktuelle Aspekte
ratinisierungsgrad des Zervixkarzinoms
berücksichtigt, sondern morphologische Zusammenfassung
Parameter im Bereich der Invasions- Das Grading bei Tumoren des weiblichen Berücksichtigung der Tubulusformation der
Genitaltrakts hat eine sehr unterschiedliche Sertoli-Zellen und der Menge intratumoralen
front [33, 64]. Hier scheint offenbar das
Bedeutung. Für Plattenepithel- und primitiven gonadalen Stromas erfolgt das
Invasionsmuster als morphologisches Adenokarzinome der Vulva, Vagina und Grading bei Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren
Äquivalent der Tumorzelldissoziation der Cervix uteri gibt es kein verbindliches des Ovars und beim unreifen Teratom in
sowohl beim operativ therapierten als Gradingsystem. Bei den endometrioiden Abhängigkeit von der Ausdehnung primitiver
auch fortgeschrittenen Plattenepithel- Endometriumkarzinomen (Typ-1-Karzi- Neurotubuli. Für endometrioide, seromu-
nomen) ist das Grading therapeutisch zinöse und muzinöse Ovarialkarzinome
karzinom der Cervix uteri im FIGO-
und prognostisch relevant. Das von der wird das FIGO-Grading für endometrioide
Stadium III/IV eine Rolle zu spielen FIGO vorgeschlagene 3-stufige Grading Endometriumkarzinome empfohlen. Für
[53, 55]. Beim Adenokarzinom scheint in Abhängigkeit vom Prozentsatz des chemotherapierte seröse High-grade-
sich gegenüber dem Grading ein 3-stu- soliden Tumoranteils hat nach wie vor Karzinome wurde ein Regressionsgrading
figes Schema der Tumorinfiltration zu seine Gültigkeit. Bei den neuroendokrinen etabliert. Molekularbiologische Daten spielen
Tumoren des Uterus erfolgt ein Grading in derzeit bei gynäkologischen Tumoren für das
etablieren [31, 92, 100].
Analogie zu den gastrointestinalen Tumoren. Grading (noch) keine Rolle.
Bei Leiomyosarkomen wird kein Grading
Neuroendokrine Tumoren des durchgeführt. Bei den endometrialen Stroma- Schlüsselwörter
Uterus sarkomen werden in Abhängigkeit von der Endometriumkarzinom · Ovarialkarzinom ·
Morphologie, der Immunhistologie, ergänzt Sertoli-Leydig-Zell-Tumor · Neuroendokrine
durch die Molekularpathologie Low- und Tumoren · Molekularpathologie
Die Klassifikation neuroendokriner Tu-
High-grade-Tumoren unterschieden. Unter
moren des Uterus lehnt sich bzgl. des
Gradings und der Diagnose an die Klas-
sifikation des Gastrointestinaltrakts an Grading of gynecological tumors. Current aspects
(. Tab. 1; [25, 137]). Bezüglich der pro-
gnostischen Aussagefähigkeit des Grad- Abstract
ings ist einschränkend zu anzumerken, Histopathological assessment of the high grades, based on cellular morphology,
dass insbesondere für die G1- und G2- tumor grade and cell type is central to the immunohistochemical and molecular
management and prognosis of various findings. A chemotherapy response score was
Tumoren bisher nur sehr wenige Fälle pu- established for chemotherapeutically treated
gynecological malignancies. Conventional
bliziert sind [7, 94, 102]. Groß- und klein- grading systems for squamous carcinomas high-grade serous pelvic cancer. For non-
zellige neuroendokrine Karzinome (G3- and adenocarcinomas of the vulva, vagina and epithelial ovarian malignancies, only Sertoli-
Tumoren) haben eine extrem schlechte cervix are poorly defined. For endometrioid Leydig cell tumors and immature teratomas
Prognose [54, 94]). tumors of the female genital tract as well are graded. At this time molecular profiling
as for mucinous endometrial, ovarian and has no impact on the grading of tumors of the
seromucinous ovarian carcinomas, the female genital tract.
Karzinome des Endometriums 3-tiered FIGO grading system is recommen-
ded. For uterine neuroendocrine tumors Keywords
Neben dem histologischen Tumortyp ist the grading system of the gastrointestinal Endometrial cancer · Ovarian cancer ·
das Grading beim Endometriumkarzi- counterparts has been adopted. Uterine Sertoli Leydig cell tumor · Neuroendocrine
leiomyosarcomas are not graded. Endometrial malignancies · Molecular pathology
nom bedeutsam sowohl für die operative
stromal sarcomas are divided into low and
als auch adjuvante Therapie [108, 131] als
auch für die Prognoseabschätzung [12,
22, 119].
Endometrioide Adenokarzinome ren Tumorwachstum abzugrenzen, gab
Seröse und klarzellige Karzinome es zahlreiche Versuche, das Grading zu
Für endometrioide Adenokarzinome des modifizieren [12, 22, 70, 104, 126].
Seröse und klarzellige Karzinome (Typ-2- Endometriums (Typ-1-Karzinome) wird Ein binäres architekturbasiertes Sys-
Karzinome) haben eine schlechte Pro- nach wie vor von der WHO das FIGO- tem wurde von Taylor et al. [126] vor-
gnose [14] und werden daher per de- Grading favorisiert (. Tab. 2; . Abb. 1). geschlagen mit einem Cut-off von 20 %
finitionem als G3-Karzinome eingestuft Aufgrund der arbiträren Grenze zwi- solidem Wachstum als Diskriminator
[137]. schen G1 und G2 mit ≤ und >5 % zwischen Low- und High-grade-Tumo-
solidem Tumorwachstum und der z. T. ren. Ein ähnliches Vorgehen, jedoch
auftretenden Probleme, eine plattenepi- mit einem Cut-off von 50 % soliden
theliale Metaplasie vom solid-glandulä- Tumorwachstums wurde von Scholten

Der Pathologe 4 · 2016 339

 Schwerpunkt: Grading-Systeme

Tab. 3 Gradingsystem für Karzinome des Tab. 4 Korrelation zwischen molekularem Subtyp, Grading und histologischem Typ des Endo-
Endometriums, unabhängig vom histologi- metriumkarzinoms. (Nach Cancer Genome Atlas Project, TCGA [21, 125])
schen Tumortyp. (Nach [4, 22]) POLE- MSI-„high“ Copy num- Copy num-
Morphologie Punktwert Mutation ber low ber high
Tumorarchitektur Endometrioides Karzinom „low grade“ + ++ +++ –
Glanduläres Wachstum 1 Endometrioides Karzinom „high grade“ +++ ++ + ++
Papilläres und/oder solides 2 Seröses endometriales Karzinom – – – +++
Wachstum MSI Mikrosatelliteninstabilität
Kernmalignitätsgrad
Geringe/mäßige Polymorphie 1
infiltrativ), wurde von Lax et al. [70] ein Endometriumkarzinome übertragen
Hochgradige Polymorphie 2
ebenfalls binäres System vorgeschlagen, [12]. Die Mehrzahl der muzinösen Endo-
Mitosenzahl
das sich am Hysterektomiepräparat be- metriumkarzinome sind G1 oder G2, mit
<6 MF/10 HPF 1 währte, jedoch am Abradat (welches der einer im Vergleich zum endometrioiden
>6 MF/10 HPF 2 operativen Therapieplanung zugrunde Endometriumkarzinom aufgrund der
Summation der Punktwerte: Score 3–4 Low- liegt) nicht anwendbar ist. muzinösen Histologie ungünstigeren
grade-Karzinome, Score 5–6 High-gra- Ein auf alle histologischen Tumor- Prognose [44].
de-Karzinome. MF „mitotic figure“
typen des Endometriumkarzinoms an-
wendbares Gradingsystem unter Be- Maligne Müller-Mischtumoren
Tab. 5 Risikostratifizierung des Endome- rücksichtigung der Tumorarchitektur,
triumkarzinoms (EC)a des Kernmalignitätsgrads und der Mito- Aufgrund neuerer molekularpatholo-
Risikogruppe Charakteristika sezahl ist von Alkushi et al. [4] publiziert gischer Daten sind maligne Müller-
„Low risk“ Endometrioides EC, G1, worden (. Tab. 3), welches hilfreich bei Mischtumoren (MMMT) epithelialen
G2, <50 % myometrane der Unterscheidung von Low- und High- Ursprungs mit besonderer Morphologie
Infiltration, L0 grade-Karzinomen sein kann, wenn im- und klinischem Verhalten [51, 74] und
„Low-inter- Endometrioides EC, G1, munhistochemische Untersuchungen werden entsprechend dem Endometri-
mediate risk“ G2, >50 % myometrane nicht möglich sind oder deren Ergebnis umkarzinom klassifiziert [29]. In der
Infiltration, L0
inkonklusiv ist [38]. WHO-Klassifikation gibt es für MMMT
„High-inter- Endometrioides EC, G3, kein Grading [129]; klinisch handelt
mediate risk“ <50 % myometrane Infiltra-
tion, L0 oder L1 POLE-mutierte Endometrium- es sich um High-grade-Tumoren mit
karzinome ungünstiger Prognose [6]. Inwieweit der
Endometrioides EC, G1,
G2, L1, ≥50 % myometrane Nachweis einer heterologen Komponen-
Infiltration Die molekulare Subtypisierung des En- te bei MMMT im Stadium T1/FIGO I
„High risk“ Endometrioides EC, G3, dometriumkarzinoms spielt derzeit hin- prognostisch relevant ist [36], ist derzeit
≥50 % myometrane In- sichtlich des Gradings keine Rolle [21]. unklar.
filtration, L0 oder L1 FI- Die Majorität der POLE-mutierten En-
GO/TNM-Stadium II/T2 dometriumkarzinome weist jedoch eine Undifferenzierte Karzinome
Endometrioides EC, FI- endometrioide Histologie mit zumeist
GO/TNM-Stadium III/T3, schlechter Differenzierung (G3) in As- Undifferenzierte Karzinome des Endo-
R0
soziation mit einer hochgradigen intra- metriums sind eine in die WHO-Klassi-
Nonendometrioides EC
und peritumoralen Entzündung auf [57] fikation neu aufgenommene Entität sehr
(serös, klarzellig, undiffe-
renziert, maligner Müller- und hat eine gute Prognose [83]. Derzeit seltener Tumoren [124]. Sie sind definiert
Mischtumor [MMMT]) gibt es jedoch noch keinen kommerziell als Karzinome, die keine morphologi-
a
Nach der European Society for Medical verfügbaren und evaluierten Test zur sche Ähnlichkeit mit den anderen Typen
Oncology (ESMO), der European Sociey POLE-Mutationsanalyse. Die Assoziati- des Endometriumkarzinoms aufweisen;
for Radiotherapy & Oncology (ESTRO) und on zwischen den einzelnen molekularen rund 40 % weisen eine andere, besser
der European Society of Gynaecological Subtypen und dem Grading ist in . Tab. 4 differenzierte (in der Regel endome-
Oncology (ESGO [26])
zusammengefasst. trioide) Tumorkomponente auf [114,
124]. Immunhistochemisch wird folgen-
et al. [104] publiziert. Unter Berücksich- Muzinöse Endometriumkarzinome der Immunphänotyp diskutiert: CK18+,
tigung eines soliden Tumorwachstums Vimentin+, ER–, PR–, e-cadherin–.
von >50 %, ohne Unterscheidung zwi- Für muzinöse Endometriumkarzinome Nicht selten zeigen diese Tumoren einen
schen plattenepithelialer Metaplasie und (. Abb. 1e) gibt es in der WHO-Klassifi- Defekt der DNA-Reparaturmechanis-
glandulär-solidem Anteil, dem Nachweis kation kein separates Grading [137]. Im men [124]. Undifferenzierte Karzinome
von Tumornekrosen und dem Invasions- Analogieschluss wird das architektoni- sind eigentlich als G4 einzustufen, aller-
muster (lobulär-„pushing“ vs. glandulär- sche FIGO-Grading für endometrioide dings wird in der WHO-Klassifikation

340 Der Pathologe 4 · 2016

 Abb. 2 9 Grading endo-
metrialer Stromasarkome
(ESS). Siehe auch Fließtext
und . Abb. 3. a Low-gra-
de-ESS mit uniformen Zel-
len mit arteriolären Ge-
fäßen, die an Spiralarterien
erinnern und zwiebelscha-
lenartig von endometria-
len Stromazellen umgeben
werden, die an endome-
triales Stroma der Prolife-
rationsphase erinnern. b–d
High-grade-ESS mit intra-
tumoralen Nekrosen (b)
und dicht liegenden poly-
morphen Zellen (c) sowie
nukleärer Überexpression
von Cyclin D1 in nahezu al-
len Zellen (d)

beim Grading nur eine Unterscheidung Sarkome des Uterus Endometriale Stromasarkome/
in G1–3 vorgenommen, sodass das un- undifferenzierte uterine Sarkome
differenzierte Ovarialkarzinom unter G3 Leiomyosarkome
subsumiert werden kann oder aber als G4 Beiendometrialen Stromasarkomen (ESS)
zu kennzeichnen ist. Im Einzelfall soll- Für das Grading von Leiomyosarkomen erfolgt die Unterscheidung in Low-
te die Eingruppierung in G3 oder G4 und anderen seltenen Sarkomen wird in grade- und High-grade-ESS (. Abb. 2;
im interdisziplinären Tumorboard be- der WHO-Klassifikation kein System an- [90]), die prognostisch hochrelevant ist
sprochen werden bzw. entsprechend der gegeben [90]. Bei extrauterinen Weich- [69]. Eine noch ungünstigere Progno-
jeweiligen Anforderung in den regiona- teilsarkomen favorisiert die WHO-Klas- se weisen die undifferenzierten uterinen
len klinischen Krebsregistern erfolgen. sifikation zur Prognoseabschätzung und Sarkome (UUS) auf [93], die immer
Eine auf morphologischen Faktoren, Festlegung des therapeutischen Vorge- als High-grade-Tumoren einzuordnen
einschließlich des Gradings, beruhen- hens das Gradingsystem der Fédérati- sind. In Anlehnung an die AWMF-
de Risikostratifizierung des Endome- on Nationale des Centres de Lutte Con- Leitlinie uteriner Sarkome sind die mor-
triumkarzinoms, basierend auf einem tre le Cancer, das sog. FNCLCC-Gra- phologischen, immunhistochemischen
Konsens der European Society for Me- dingsystem [23, 24], welches auch von sowie molekularpathologischen Charak-
dical Oncology (ESMO), der European der European Organization for Research teristika der ESS und UUS in . Abb. 3
Sociey for Radiotherapy & Oncology and Treatment of Cancer (EORTC) emp- zusammengefasst [29].
(ESTRO) und der European Society of fohlen wird. Das FNCLCC-Gradingsys-
Gynaecological Oncology (ESGO), ist in tem lässt sich jedoch nicht ohne weiteres Adenosarkome
. Tab. 5 zusammengefasst [26]. auf uterine Leiomyosarkome und ande-
Die molekulare Subtypisierung des re seltene Sarkome des Uterus übertra- Für Adenosarkome (AS) des Uterus gibt
Endometriumkarzinoms auf DNA-Ebe- gen. Wird das FNCLCC-Gradingsystem es kein eigentliches Gradingsystem. AS
ne [21] hat derzeit noch keine Bedeutung von den jeweiligen Therapeuten gefor- mit einer sarkomatösen Wucherung sind
für das Grading (. Tab. 4). dert, kann es im Befundbericht angege- prognostisch ungünstig [65]. Die WHO-
ben werden mit dem Hinweis, dass bisher Klassifikation gibt jedoch keine Definiti-
keine prädiktive bzw. prognostische Eva- on für ein solches [129]. Die Gyneco-
luierung vorliegt [29]. logic Cancer Intergroup definiert eine
sarkomatöse Überwucherung bei Nach-

Der Pathologe 4 · 2016 341

 Schwerpunkt: Grading-Systeme

Low-grade(LG)-ESS High-grade(HG)-ESS Undifferenzierte uterine Sarkome

Morphologie
ähneln endometrialen Stromazellen oft Übergang LG - in HG-ESS keine Ähnlichkeit zu ESS
geringe Polymorphie stärkere Polymorphie hochgradige Polymorphie
selten (mikroskopische) Nekrosen mikro-/makrosk. Nekrosen i.d.R. makroskopische Nekrosen
zungenförmige myometrane Infiltration destruierendes Wachstum destruierendes Wachstum
wenige/keine Mitosen viele Mitosen (meist >10/10 HPF) sehr mitosereich

Immunhistochemie
CD 10 +ve, ER/PR +ve CD 10 –ve, ER/PR –ve CD 10, ER/PR variabel, heterogen
cyclin D1nucl +ve i.d.R. <10% cyclin D1nucl +ve >70% der cyclin D1nucl +ve/ –ve
der Tumorzellen der Tumorzellen SMA, EMA, CKs, Desmin variabel
SMA (+ve), CD 117 –ve CD 117 +ve, DOG-1 –ve Abb. 3 9 Synopsis der
Morphologie, Immunhis-
Molekularpathologie tochemie und Moleku-
larpathologie des endo-
JAZF1-SUZ12 metrialen Stromasarkoms
Komplexe
JAZF1-PHF-1 (ESS) „low grade“ und „high
YWHE-FAM22 genetische
grade“ und der undifferen-
Veränderungen zierten uterinen Sarkome
EPC1-PHF1
(UUS) entsprechend der
S2k-Leitlinie uteriner Sar-
Prognose kome [29]. HPF „high power
gut intermediär schlecht field“, ER Östrogenreptor,
PR Progesteronrezeptor

Abb. 4 8 Grading von Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren (SLCT). a Gut differenzierter SLCT mit tubulär konfigurierten Sertoli-Zel-
len,umgebenvoneinem fibrösenStroma mit darinbefi[Link]äßigdifferenzierterSLCTmit dicht gelager-
ten, basophilen Sertoli-Zellen, umgeben von einem gering ödematösen Stroma mit eosinophilen Leydig-Zellen. c Schlecht
differenzierterSLCTmit sarkomatoidkonfiguriertenSertoli-Zellen,umgebenvoneinemödematösenStroma mitkleinenClus-
tern von Leydig-Zellen (Pfeile)

342 Der Pathologe 4 · 2016

Tab. 6 Morphologische Parameter und prognostische Bedeutung des Gradings ovarieller Serto- Unreifes Teratom
li-Leydig-Zell-Tumoren. (Nach [139]
Morphologie Mitosezahl Maligner Ver- Beim unreifen Teratom des Ovars erfolgt
lauf ein Grading in Abhängigkeit vom Aus-
Grad 1 Trabekuläre oder tubuläre Anordnung der Gering (<5 In der Regel maß des nachgewiesenen unreifen An-
Sertoli-Zellen MF/10 HPF) benigne (~100 % teils (. Tab. 7) und dient der Risikoab-
Keine Atypien Überleben)
schätzung und ggf. Therapieplanung [30,
Leydig-Zellen in kleinen Gruppen oder Bän-
dern, z. T. einzeln liegend, eingebettet in ein 41].
fibröses Stroma Streng genommen ist beim Grad-
Heterologe Elemente (Hyalinisierung, Ossifikati- ing jeder Anteil unreifen Gewebes im
on) selten jeweiligen Schnitt zu berücksichtigen,
Grad 2 Multinoduläre Lagerung der Sertoli-Zellen, Durchschnittlich ~10 % wobei unreife Neurotubuli (. Abb. 5a, b)
gelegentlich nestartig, nur wenige Zellen ne- 5 MF/10 HPF am einfachsten zu identifizieren sind
startig oder alvelolär angeordnet, kaum nach-
[87]. Daher wurde deren Nachweis
weisbare Trabekel- bzw. Tubulusbildung
Zellen zytoplasmaarm, hyperchromatisch, für das Grading von der WHO emp-
geringe Atypien fohlen [97]. Eine Immunhistochemie
Degenerative Polymorphie möglich gegenüber CD56, SALL-4, SOX-2 und
Eingestreute Leydig-Zellen, zwischenliegendes Glypican-3 kann die Detektion unreifer
Stroma ödematös
Neurotubuli erleichtern; inwieweit der
Grad 3 Vorherrschendes sarkomatoides Stroma, das an Durchschnittlich Mehrzahl der immunhistochemische Nachweis von
primitives Gonadenstroma erinnert 20 MF/10 HPF Fälle
Diffuses Wachstum
Oct 3/4 gradingrelevant ist, ist derzeit
Leydig-Zellen kaum nachweisbar unklar [1].
MF „mitotic figure“, HPF „high power field“ Eine Studie an 350 unreifen Terato-
men hat gezeigt, dass der Nachweis von
„Mikrofoci“ (≤1 mm) unreifen Gewe-
Tab. 7 Grading des unreifen Teratoms des Ovars [87, 88, 97] bes (. Abb. 5c) prognostisch irrelevant
Histologischer Grad Morphologische Kriterien ist und die Diagnose eines unreifen Te-
3-stufiges Binäres ratoms (Grad 1) nicht rechtfertigt [134].
Gradinga Grading Voraussetzung ist eine adäquate Gewe-
Grad 1 „Low grade“ Tumoren mit fokalem Nachweis unreifen Gewebes (Neurotubu- beentnahme, die bei Teratomen mit Ver-
li) ≤1 „low power field“ (Vergrößerung 40:1) pro Schnitt dacht auf eine unreife Komponente oder
Grad 2 „High grade“ Tumoren mit Nachweis unreifen Gewebes (Neurotubuli) in 1 bis bei Teratomen, die makro- und/oder mi-
3 „low power fields“ (Vergrößerung 40:1) pro Schnitt kroskopisch vom üblichen Bild abwei-
Grad 3 „High grade“ Tumoren mit Nachweis unreifen Gewebes (Neurotubuli) in >3 chen, 1 Block/cm größter Tumorausdeh-
„low power fields“ (Vergrößerung 40:1) pro Schnitt nung betragen sollte.
a
Gelegentlich werden reife ovarielle Teratome als Grad 0 bezeichnet Das 3-stufige bzw. binäre WHO-Grad-
ing basiert auf Untersuchungen von Nor-
weis von >25 % einer (High-grade-)Sar- in der aktuellen WHO-Klassifikation ris et al. [87] sowie O’Connor und Norris
kom-Komponente innerhalb des AS [37]. kein Gradingsystem vorgesehen. [88]. Die Graduierung nach Gonzales-
Die Überwucherung eines AS durch Sex- Crussi [42], die von der Gesellschaft für
cord-ähnliche Strukturen scheint prog- Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren Pädiatrische Onkologie und Hämatolo-
nostisch nicht relevant zu sein [122]. gie (GPOH) favorisiert wird [41] bezieht
Das Grading bei Sertoli-Leydig-Zell-Tu- sich streng genommen auf extragonadale
Gestationsbedingte Tropho- moren (SLCT) ist eng assoziiert mit der unreife Teratome, wird jedoch gelegent-
blasttumoren Prognose [15, 72] und in . Tab. 6 zusam- lich synonym bzw. aufgrund der besseren
mengefasst. Als Faustregel kann gelten, Vergleichbarkeit gebraucht. Dabei erfolgt
Für gestationsbedingte Trophoblasttu- dass die Tubulusformation der Sertoli- die Unterscheidung in:
moren jeglicher Lokalisation gibt es Zellen mit steigendem Grading abnimmt, 4 Grad 0 – 0 % unreife Anteile im
derzeit kein Gradingsystem. die Menge des primitiven Gonadenstro- Teratom (reifes Teratom),
mas zunimmt, die Zahl der Leydig-Zellen 4 Grad 1 – <10 % unreife Tumoranteile,
Keimstrangstroma- und reduziert ist und die Mitoserate zunimmt 4 Grad 2 – 10–50 % unreife Tumoran-
Keimzelltumoren des Ovars (. Abb. 4). Heterologe Elemente sind in teile,
rund 20 % der SLCT nachweisbar und 4 Grad 3 – >50 % unreife Tumoranteile.
Für Keimstrangstroma- und Keimzelltu- können bei jeder Differenzierungsstufe
moren ist mit Ausnahme des Sertoli-Ley- auftreten, sind jedoch bei gut differen-
dig-Zell-Tumors und unreifen Teratoms zierten Tumoren sehr selten.

Der Pathologe 4 · 2016 343

 Schwerpunkt: Grading-Systeme

Abb. 5 8 Unreifes Teratom des Ovars. a Übersichtsvergrößerung mit zahlreichen unreifen Neurotubuli neben wenig reifen
Teratomanteilen. b Starke Vergrößerung der unreifen Neurotubuli von a. c Sogenannter Mikrofokus unreifer Neurotubuli in
einem reifen Teratom (s. Text)

logischen Subtypen wider (. Tab. 8), eine

Subgruppierung des High-grade-serösen
Tumortyps ist derzeit noch nicht verläss-
lich.
Unabhängig vom histologischen Tu-
mortyp kann bei Borderlinetumoren des
Müller-Epithels (Ovar und Peritoneum)
das Grading „GB“ („grading borderline“)
angegeben werden.

Seröse Karzinome
Die Eingruppierung seröser OCA in ein
3-stufiges Gradingsystem nach Shimi-
zu-Silverberg [112, 115] bzw. nach den
GOG-Kriterien [47] ist heute obsolet
[47, 106].
Das aktuelle Grading bei serösen Kar-
Abb. 6 8 Schematische Darstellung der Ermittlung des Ausgangspunkts seröser (nonendometrialer) zinomen des kleinen Beckens ausgehend
High-grade-Karzinome des kleinen Beckens. (Adaptiert nach [117])
vom Ovar, der Tube oder dem Peritone-
um entspricht nicht einem Grading im
Auf Wunsch der Kliniker können auch prognostisch und therapeutisch relevant herkömmlichen Sinne, sondern spiegelt
beide Gradingsysteme im Befund ange- sind (. Tab. 8). Obwohl es universell auf eine differente molekulare Pathoge-
geben werden. alle histologischen Typen des OCA an- nese mit unterschiedlicher Prognose
wendbare Gradingsysteme gibt, z. B. das wider [82, 86] und entspricht eigent-
Karzinome des Ovars, der Tube Shimizu-Silverberg-Grading [112, 115], lich einem „Typing“. Die Festlegung des
und des Peritoneums wird empfohlen, ein typenspezifisches Ausgangspunkts des serösen Karzinoms
Grading anzuwenden [47, 77, 80]. Un- (. Abb. 6; [117]) ist unter epidemiolo-
Klinische, histo- und molekularpatholo- geachtet einzelner ausgewählter Untersu- gischen Gesichtspunkten und für die
gische Untersuchungen der letzten Jahre chungen [60, 123] hat die molekulare Sub- Einordnung in die neue FIGO-Klassifi-
haben gezeigt, dass zwischen den ein- typisierung des OCA auf RNA-Ebene [13, kation wichtig [48, 140], spielt jedoch
zelnen morphologischen Subtypen des 127] derzeit noch keinen Einfluss auf das für das operative Vorgehen und die
Ovarialkarzinoms (OCA) deutliche Un- Grading [68]. Die RNA-basierte Unter- adjuvante Chemotherapie keine Rolle.
terschiede bestehen [43, 68, 82, 86], die teilung spiegelt z. T. die einzelnen histo- Unabhängig vom Ausgangspunkt wer-

344 Der Pathologe 4 · 2016

Tab. 8 Histologische Subtypen des Ovarialkarzinoms sowie deren Vorstufen, molekulare Charakteristika und Assoziation zu hereditären Tumorerkran-
kungen sowie neue Therapieoptionen [13, 40, 59, 127, 132]
Serös-papilläres High-gra- Serös-papilläres Low- Muzinöses Karzinom Endometrioides Klarzelliges
de-Karzinom grade-Karzinom Karzinom Karzinom
Risiko BRCA1/2 ? ? HNPCC ?
Vorläufer Seröses tubares In-situ-Karzinom Seröser Borderlinetumor Adenom/muzinöser Endometriose Endometriose
Borderlinetumor
Ausbreitung Diffus abdominell Abdominell Ovar Kleines Becken Kleines Becken
Molekularpathologie BRCA/TP53 BRAF, KRAS KRAS, HER2 PTEN HNF1-β
Molekulare C1 – Stromasignatur (C3 – ? C6 – ?
Klassifikation [13, C2 – Immunsignatur Borderlinetumoren?) endometrioide
127] Karzinome
C4 – Stromal-response-Signatur
C5 – mesenchymale Signatur
Therapieansprechen Hoch Intermediär Niedrig Hoch Niedrig
Prognose Schlecht Intermediär Gut Gut Intermediär
Neue Therapie PARP-Inhibitoren Platinmono- BRAF-Inhibitoren HER2-Blockade Antiöstrogene Idem?
therapie

Tab. 9 Grading seröser Karzinome des Ovars, der Tube und des Peritoneums und Assoziation zur molekularen Pathogenese, Immunhistochemie, Pro-
gnose und Therapieoptionen. (Nach [32, 43, 63, 71, 75, 84, 91, 96, 106, 111, 118])
Grading Morphologie Immunhistochemie Molekularpathologie Klinik und Prognose Therapieoptionen
„Low Geringe/mäßige nu- p53-Wildtypfärbung KRAS- (seltener Oft niedriges Tumor- Optimales Tumordebulking
grade“ kleäre Atypien p16 –ve BRAF-)Mutation stadium Standardchemotherapie
<3-fache Kerngrößen- (Ki-67 „low“) Keine BRCA-Assoziation Gute Prognose Antiangiogenese (Bevacizu-
varianz mab)
≤12 MF/10 HPF (BRAF-Inhibitoren)
„High Starke Kernpolymor- p53 +ve oder –ve p53-Mutation Fortgeschrittenes Optimales Tumordebulking
grade“ phie, Tumorriesenzel- („mutation type stai- Assoziation zu BRCA Stadium, schlechte Standardchemotherapie
len ning“) Prognose Antiangiogenese (Bevacizu-
≥3-fache Kerngrößen- p16 +ve mab)
varianz (Ki-67 high) Ggf. PARP-Inhibitoren beim
>12 MF/10 HPF Rezidiv
MF „mitotic figure“

den bei serösen Karzinomen des kleinen Bei Unsicherheiten bzgl. der Einstufung dometrioide OCA von einigen Autoren
Beckens, die nicht vom Endometrium in Low- und High-grade-Tumoren [89] [125] empfohlen wird (s. dazu . Tab. 2).
ausgehen, Low- und High-grade-Karzi- können immunhistochemische Unter-
nome unterschieden (. Abb. 7; [75, 106]), suchungen (Ki-67, p53, p16) hilfreich Muzinöse OCA
mit guter Interobserverkorrelation [76] sein.
und prognostischer Relevanz [18, 96]. Für chemotherapierte High-grade- Für muzinöse OCA gibt die WHO-Klas-
Die morphologischen Kriterien in Kor- seröse OCA wurde in den vergangenen sifikation kein Grading an [73]. Muzi-
relation zur Pathogenese und Klinik sind Jahren ein Chemotherapie-Response- nöse OCA mit expansiver Invasion zei-
in . Tab. 9 zusammengefasst. Die präzise Score entwickelt (. Tab. 10; [19, 58]). gen im Gegensatz zu denen mit destru-
Unterscheidung ist nicht nur unter pro- Der Score wird an einem HE-Schnitt ierender Stromainvasion eine ungüns-
gnostischen Gesichtspunkten relevant aus dem großen Netz ermittelt, in dem tigere Prognose sowie eine schlechtere
[18, 96], sondern auch im Rahmen ei- der Tumor die geringsten regressiven Chemotherapieresponse [61, 103]. Daher
ner genetischen Beratung und Auswahl Veränderungen zeigt. soll der Invasionstyp im Befundbericht
der Rezidivtherapie. Seröse High-grade- Seromuzinöse OCA sind in der WHO- enthalten sein. Die gelegentlich bei mu-
Karzinome zeigen eine Assoziation zu Klassifikation als eine neue Entität ent- zinösen OCA auftretenden sarkomatoi-
BRCA-1/2-Mutationsträgerinnen [56, halten, jedoch aufgrund ihrer Seltenheit den/anaplastischen Tumorknoten („mu-
111, 118]; Low-grade-Karzinome kom- unzureichend untersucht [110]. Als En- ral nodules“) sollen im Stadium pT1a/
men bei diesen Patientinnen praktisch tität sind sie auch nicht unumstritten FIGO IA keine Prognoserelevanz haben
nicht vor. Patientinnen mit dem Rezi- [67]. Pathogenetisch stehen Sie dem en- (s. unten; [98]), wohl aber in höherem
div eines platinsensiblen serösen High- dometrioiden OCA nahe [125], sodass Tumorstadium [11].
grade-Karzinoms profitieren von der ein Grading in Anlehnung an das en- Unabhängig vom Tumorstadium
Therapie mit PARP-Inhibitoren [71]. scheint das Grading keine prognostische

Der Pathologe 4 · 2016 345

 Schwerpunkt: Grading-Systeme

80]). Die meisten endometrioiden OCA

entsprechen G1 oder G2. Beim Nachweis
einer G3-Morphologie sollten immun-
histochemisch immer ein seröses High-
grade-Karzinom sowie die Metastase
eines extragynäkologischen Karzinoms
mit (pseudo-)endometrioidem Wachs-
tumsmuster ausgeschlossen werden [2,
52, 78]. Bei ungewöhnlicher Morpho-
logie der (scheinbar) endometrioiden
Drüsen und G1/G2-Wachstumsmuster
ist auch ein Sertoli-Zell-Tumor mit en-
dometrioidem Wachstumsmuster [81]
differenzialdiagnostisch zu berücksich-
tigen.
Für klarzellige OCA gibt es in der
WHO-Klassifikation kein Gradingsys-
tem. Die Anwendung eines 3-stufigen
Abb. 7 8 Grading seröser (nonendometrialer) Adenokarzinome. a Seröses Low-grade-Karzinom mit Gradingsystems (Shimizu-Silverberg
papillär konfigurierten gering polymorphen Kernen (Kerngrößenvarianz <3:1). b Seröses High-gra-
de-Karzinom mit dicht gelagerten, überwiegend solide konfigurierten Zellen mit starker Kerngrößen-
[112]) ergab keine prognostische Re-
varianz (>3:1) und Tumorriesenzellen levanz [133]. Aufgrund der insgesamt
ungünstigen Prognose und Chemothe-
rapieresistenz [113] empfiehlt die ICCR,
Endometrioid

Seromuzinös

diese Tumoren in Analogie zum serösen

Serös "high

Serös "low

Klarzellig

Muzinös

Brenner
grade"

grade"

Endometriumkarzinom als G3-Karzino-

me einzuordnen [80].

Transitionalzellkarzinome
Borderline Das Transitionalzellkarzinom des Ovars
Selten ist in der neuen WHO-Klassifikation
nicht mehr enthalten, sondern wird pa-
Grad 1 thogenetisch dem serösen High-grade-
bzw. endometrioiden Karzinom zu-
geordnet [3]. Ovarialkarzinome mit
Grad 2 transitionalzelligem Wachstumsmuster
weisen jedoch ein besseres Ansprechen
auf eine platinhaltige Chemotherapie auf
Grad 3 Selten [45], was möglicherweise damit zusam-
menhängt, dass Tumoren mit diesem
Muster häufiger bei Patientinnen mit
Abb. 8 8 Korrelation zwischen histologischem Subtyp des Ovarialkarzinoms und Grading. (Adaptiert einer BRCA-Mutation auftreten [118]
nach [39], Herrington, persönliche Mitteilung 05-2016)
bzw. auf somatischer Ebene einen Aus-
fall von DNA-Reparaturmechanismen
Evidenz zu besitzen [46, 128]. Da das [80]. Insgesamt ist das Grading bei mu- zeigen. Aufgrund der Zuordnung in die
Grading jedoch im Rahmen der Tumor- zinösen Karzinomen problematisch, die Gruppe der High-grade-Karzinome sind
dokumentation und von den Onkologen aktuelle WHO-Klassifikation gibt ein die Transitionalzellkarzinome des Ovars
in der Tumorkonferenz oft nachgefragt solches nicht an. als G3 zu klassifizieren (. Abb. 8).
wird, empfiehlt die International Col-
laboration of Cancer Reporting (ICCR) Endometrioide und klarzellige Brenner- und maligne Müller-
ein identes Grading wie beim endome- OCA Mischtumoren
trioiden OCA (. Tab. 2; [80]). Aufgrund
der geringen Fallzahl und widersprüch- Für das endometrioide OCA wird ein Für die sehr seltenen malignen Brenner-
lichen Ergebnisse zur Prognose beim analoges Grading entsprechend dem en- Tumoren des Ovars gibt es kein Grading.
Nachweis sog. „mural nodules“ [11, 98] dometrioiden Adenokarzinom des En- Pathogenetisch wird eine Assoziation
stuft die ICCR diese Tumoren als G3 ein dometriums empfohlen (. Tab. 2; [34, 77, zu muzinösen Ovarialtumoren, zu Wal-

346 Der Pathologe 4 · 2016

Tab. 10 ICCR-Tumorregressiongrading („chemotherapy response score“) für seröse High-gra- darf. Immunhistochemisch wird folgen-
de-Karzinome der Tuben, des Ovars bzw. Peritoneums. (Mod. nach [19, 58]) der Immunphänotyp diskutiert: CK7+,
Score Kriterium Tumorregressionsgrad CK20–, EMA+, CA125+ und WT-1±).
1 Überwiegend vitaler Tumor mit lediglich foka- RG 0 Kein oder minimales Die Tumoren zeigen zumeist einen De-
len minimal regressiven fibroinflammatorischen Tumoransprechen fekt der DNA-Reparaturmechanismen
Veränderungena [124]. Durch eine adäquate Einbettung
2 Multifokale oder diffuse regressive fibroinflamma- RG 1 Partielles Tumoranspre- und immunhistochemische Untersu-
torische Veränderungena mit vitalem Tumor in tra- chen chungen sind seröse High-grade-OCA
bekulärer oder nodulärer Konfiguration bis hin zu mit solidem Wachstum, Metastasen im
deutlicher Regression mit jedoch histomorpholo-
gisch leicht erkennbarem residuellem Tumor Ovar und neuroendokrine Karzinome
(vom Hyperkalzämietyp) auszuschlie-
3 Überwiegend regressive Veränderungen mit weni- RG 2 Vollständiges oder nahe-
gen irregulär verteilten Tumorzellen oder -zellgrup- zu vollständiges Tumoranspre- ßen. Per definitionem handelt es sich
pen (zusammen <2 mm) oder kein residueller Tumor chen um schlecht bzw. undifferenzierte OCA.
a
Regressive fibroinflammatorische Veränderungen: Fibrose mit assoziierten Makrophagen (inklusive Undifferenzierte Karzinome sind eigent-
Schaumzellen, gemischtes Entzündungszellinfiltrat und Psammomkörperchen), abzugrenzen von lich als G4 einzustufen, allerdings wird in
tumorassoziierter Entzündung und Desmoplasie der WHO-Klassifikation beim Grading
nur eine Unterscheidung in G1–3 vor-
genommen, sodass das undifferenzierte
thard-Epithelnestern und eine Entste- Neuroendokrine und undifferen- Ovarialkarzinom unter G3 subsumiert
hung innerhalb eines Teratoms diskutiert zierte Tumoren werden kann oder aber als G4 zu kenn-
[66, 101, 107]. Wird als Ursprungszelle zeichnen ist. Im Einzelfall sollte die
eine muzinöse favorisiert [101], könnte Neuroendokrine Tumoren des Ovars sind Eingruppierung in G3 oder G4 im inter-
ein Grading in Analogie zum muzinösen extrem selten [105] und finden in der disziplinären Tumorboard besprochen
OCA erfolgen. aktuellen WHO-Klassifikation keine se- werden bzw. entsprechend der jewei-
Für die malignen Müller-Mischtumo- parate Erwähnung. Zumeist handelt es ligen Anforderung in den regionalen
ren des Ovars gilt das Gleiche wie für sich um klinisch aggressive Tumoren, ein klinischen Krebsregistern erfolgen.
die des Endometriums. Die Tumoren Grading kann in Analogie zu denen des Die Korrelation zwischen Grading
haben einen epithelialen Ursprung, ver- Uterus (s. oben) erfolgen. und histologischem Subtyp des Ovari-
halten sich klinisch wie High-grade- Undifferenzierte Karzinome des Ovars alkarzinoms ist in . Abb. 8 zusammen-
Tumoren (G3) mit sehr schlechter Pro- sind eine in die WHO-Klassifikation gefasst.
gnose und zeigen molekular ähnliche neu aufgenommene Entität sehr seltener
Veränderungen wie seröse High-grade- Tumoren [124]. Sie sind definiert als Fazit für die Praxis
Karzinome. Der Nachweis heterologer Karzinome, die keine morphologische
Stromaelemente ist vermutlich mit einer Ähnlichkeit mit den anderen Typen des 4 Das Grading ist bei der Mehrzahl
schlechteren Prognose vergesellschaftet. OCA aufweisen [62]. Diskutiert wird, gynäkologischer Tumoren integraler
dass in bis maximal 5 % der Gesamt- Bestandteil der Diagnostik und
tumorausdehnung ein glanduläres oder Tumorklassifikation.
papilläres Wuchsmuster vorhanden sein

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K
 Schwerpunkt: Grading-Systeme

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