Flolan 0,5 mg-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Epoprostenol 0,5 mg - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:
Jede Stechampulle enthält Epoprostenol Natrium entsprechend 0,5 mg Epoprostenol.
1 ml der rekonstituierten konzentrierten Lösung enthält 10000 Nanogramm Epoprostenol (als Epoprostenol
Natrium) (0,5 mg Epoprostenol in 50 ml Lösungsmittel).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Die Menge an Natrium in der rekonstituierten konzentrierten Lösung entspricht ungefähr 73 mg.
Die Menge an Natrium im Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung entspricht ungefähr 3 mg pro Ampul-
le.
Die Menge an Natrium im Lösungsmittel zur Herstellung einer parenteralen Lösung entspricht ungefähr
70 mg pro Durchstechflasche.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
– Weißes oder gebrochen weißes gefriergetrocknetes Pulver
Lösungsmittel zur Herstellung einer parenteralen Lösung
– Klare, farblose Lösung (pH 11,7-12,3)
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Flolan wird angewendet für:
Pulmonale arterielle Hypertonie
Flolan ist indiziert zur Behandlung pulmonaler arterielle Hypertonie (PAH) (idiopathische oder vererbbare
PAH und mit Bindegewebserkrankungen assoziierte PAH) bei Patienten mit Symptomen der WHO Funkti-
onsklasse III-IV zur Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1).
Renale Dialyse
Flolan ist indiziert für die Anwendung bei Hämodialyse in Notfallsituationen, wenn bei der Anwendung von
Heparin ein hohes Risiko besteht, Blutungen auszulösen oder zu verschlechtern oder wenn Heparin aus ei-
nem anderen Grund kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Pulmonale arterielle Hypertonie
Epoprostenol ist nur indiziert zur intravenösen Dauerinfusion.
Die Behandlung darf nur von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der in der Behandlung pulmona-
ler arterieller Hypertonie erfahren ist.
Kurzzeitdosierung (Akutdosierung):
Dieses Verfahren soll in einem Krankenhaus mit entsprechender Reanimationsausrüstung durchgeführt
werden.
Das Verfahren der Kurzzeitdosierung, verabreicht entweder über einen peripheren oder zentralen Venenka-
theter, wird für die Bestimmung der Langzeit-Infusionsrate benötigt. Die Infusionsrate wird mit 2 Nano-
gramm/kg/min begonnen und dann in Schritten von 2 Nanogramm/kg/min alle 15 min oder länger erhöht bis
der maximale hämodynamische Nutzen erreicht wird oder bis dosislimitierende pharmakologische Effekte
auftreten.
Wenn die anfängliche Infusionsrate von 2 Nanogramm/ kg/min nicht vertragen wird, soll eine niedrigere, für
den Patienten besser verträgliche Dosierung, ermittelt werden.
Langzeit-Dauerinfusion:
Die Langzeit-Dauerinfusion von Flolan soll über einen zentralen Venenkatheter erfolgen. Kurzzeitige perip-
here i.v. Infusionen können angewendet werden, bis der zentrale Zugang gelegt ist.
Langzeitinfusionen sollen mit Dosierungen begonnen werden, die um 4 Nanogramm/kg/min unterhalb der
maximal verträglichen Infusionsrate liegen, die durch die Kurzzeitdosierung ermittelt wurde.
Wenn die maximal tolerierte Infusionsrate unter 5 Nanogramm/kg/min liegt, soll die Langzeitinfusion mit
1 Nanogramm/kg/min begonnen werden.
Dosisanpassung:
Die Änderungen der Langzeitinfusionsrate sollen aufgrund des Fortbestehens, des Wiederauftretens oder
der Verschlechterung der Symptome von pulmonaler arterieller Hypertonie beim Patienten oder aufgrund
des Auftretens von unerwünschten Reaktionen in Folge von zu hohen Dosen von Flolan vorgenommen wer-
den.
Im Allgemeinen wird erwartet, dass im Laufe der Zeit eine Erhöhung der anfänglichen Langzeitdosis not-
wendig ist. Eine Dosiserhöhung soll in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome pulmonaler arterieller
Hypotonie weiterbestehen oder nach Besserung erneut auftreten. Die Infusionsrate soll in Schritten von 1 bis
2 Nanogramm/kg/min in solchen Zeitabständen erhöht werden, die für eine Beurteilung des klinischen An-
sprechens ausreichen; diese Zeitabstände sollten mindestens 15 min betragen. Nach Festsetzen der neuen
Infusionsrate sollte der Patient beobachtet werden, der Blutdruck in aufrechter Position und liegend sowie
die Herzfrequenz für einige Stunden überwacht werden, um die Verträglichkeit der neuen Dosis sicherzustel-
len.
Während der Langzeitinfusion kann das Auftreten dosisbezogener pharmakologischer Effekte ähnlich jener
während der Bestimmung der Infusionsrate eine Verringerung der Infusionsrate erfordern, jedoch können
unerwünschte Reaktionen fallweise ohne Dosisanpassung abklingen. Eine Dosisreduktion soll in Schritten
zu 2 Nanogramm/kg/min und alle 15 Minuten oder länger erfolgen bis die dosislimitierenden Effekte abklin-
gen. Ein plötzliches Absetzen von Flolan oder eine plötzliche, starke Reduktion der Infusionsrate sollen auf-
grund des potentiell tödlichen Reboundeffekts (siehe Abschnitt 4.4) vermieden werden. Außer in lebensbe-
drohenden Situationen (z.B. bei Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.) darf die Infusionsrate von Flolan nur nach
Anordnung eines Arztes angepasst werden.
Renale Dialyse
Flolan ist nur zur Dauerinfusion entweder intravaskulär oder in den arteriellen Eingang des Dialysators ge-
eignet.
Das folgende Infusionsschema hat sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen:
Vor der Dialyse: 4 Nanogramm/kg/min intravenös für 15 Minuten.
Während der Dialyse: 4 Nanogramm /kg/min in den arteriellen Eingang des Dialysators.
Die Infusion ist bei Abschluss der Dialyse zu beenden.
Die für die Hämolyse empfohlene Dosierung darf nur dann überschritten werden, wenn eine sorgfältige
Überwachung des Blutdrucks des Patienten sichergestellt ist.
Ältere Patienten
Es gibt keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Flolan in der renalen Dialyse und bei pulmonaler
arterieller Hypertonie bei Patienten über 65 Jahre. Im Allgemeinen muss bei älteren Patienten die Dosiswahl
sorgfältig erfolgen, unter Berücksichtigung einer größeren Häufigkeit abnehmender hepatischer, renaler (im
Fall pulmonaler arterieller Hypertonie) oder kardialer Funktion und der Begleiterkrankungen oder anderer
Arzneimitteltherapien.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epoprostenol bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwie-
sen.
Art der Anwendung
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
Pulmonale arterielle Hypertonie
Frisch hergestellte Infusionslösungen (entweder als konzentrierte Lösung oder weiter verdünnte Lösung)
können sofort verabreicht oder vor Anwendung bis zu 8 Tage bei 2°C bis 8°C gelagert werden. Nach dieser
Herstellung bzw. Lagerung soll die Infusionslösung innerhalb von 72 Stunden bei bis zu 25°C oder 48 Stun-
den bei bis zu 30°C oder 24 Stunden bei bis zu 35°C oder 12 Stunden bei bis zu 40°C verwendet werden.
Renale Dialyse
Frisch hergestellte Infusionslösungen (entweder als konzentrierte Lösung oder weiter verdünnte Lösung)
können bis zu 12 Stunden bei bis zu 25°C verabreicht werden.
Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung überprüft werden. Bei Verfärbung oder in Gegenwart
von Partikeln ist die Anwendung verboten.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Epoprostenol darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
4.3 Gegenanzeigen
Flolan ist kontraindiziert bei Patienten:
• mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonsti-
gen Bestandteile.
• mit Herzinsuffizienz, die durch eine schwere linksventrikuläre Dysfunktion verursacht wird.
• Flolan darf nicht dauerhaft bei Patienten angewendet werden, die während der Dosisbestimmung ein
Lungenödem entwickelt haben.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Aufgrund des hohen pH-Werts der fertigen Infusionslösung muss darauf geachtet werden, eine Extravasati-
on während der Verabreichung und damit das Risiko von Gewebeschäden zu vermeiden.
Flolan ist ein starker pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Die während der Infusion auftretenden kar-
diovaskulären Wirkungen klingen innerhalb von 30 Minuten nach Ende der Verabreichung ab.
Flolan ist ein starker Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Deshalb sollte das erhöhte Risiko für hämorr-
hagische Komplikationen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit anderen Risikofakto-
ren für Blutungen (siehe Abschnitt 4.5).
Bei starkem Blutdruckabfall während der Verabreichung von Flolan muss die Dosis verringert oder die Infu-
sion abgebrochen werden. Bei Überdosierung kann der Blutdruckabfall massiv sein und bis zur Bewusstlo-
sigkeit führen (siehe Abschnitt 4.9).
Blutdruck und Herzfrequenz sollten während der Verabreichung von Flolan überwacht werden.
Flolan kann die Herzfrequenz sowohl verringern als auch erhöhen. Es wird vermutet, dass diese Änderung
sowohl von der basalen Herzfrequenz als auch von der Konzentration des verabreichten Flolans abhängt.
Die Wirkungen von Flolan auf die Herzfrequenz können durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit-
teln, welche die kardiovaskulären Reflexe beeinflussen, überlagert werden.
Äußerste Vorsicht ist bei Patienten mit koronar arterieller Erkrankung angebracht.
Es wurde über erhöhte Serum – Glukosespiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Das Lösungsmittel enthält keine Konservierungsmittel, daher sollte die Durchstechflasche nur einmal ver-
wendet und danach verworfen werden.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium. Das sollte bei Patienten unter kontrollierter Natriumdiät beachtet wer-
den.
Pulmonale arterieller Hypertonie
Bei einigen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie traten während der Dosistitration pulmonale
Ödeme auf, welche mit einer pulmonal-venösen Verschlusserkrankung assoziiert sein können. Flolan darf
nicht dauerhaft bei Patienten, die während der Dosisanpassung pulmonale Ödeme entwickeln, angewendet
werden (siehe Abschnitt 4.3).
Ein plötzliches Absetzen oder Unterbrechung der Infusion muss vermieden werden, außer in lebensbedrohli-
chen Situationen. Eine abrupte Unterbrechung der Therapie kann ein Wiederauftreten der pulmonalen arte-
riellen Hypertonie verursachen, was zu Schwindel, Asthenie, verstärkter Dyspnoe oder Tod führen kann
(siehe Abschnitt 4.2).
Flolan wird als Dauerinfusion mittels einer kleinen portablen Infusionspumpe über einen permanenten Zent-
ralvenenkatheter verabreicht. Daher erfordert die Therapie mit Flolan die Bereitschaft des Patienten zur steri-
len Rekonstitution und Verabreichung des Arzneimittels, einen sorgfältigen Umgang mit dem zentralvenösen
Dauerkatheter sowie den Zugang zur intensiven und fortlaufenden Patientenschulung.
Sterile Techniken müssen bei der Zubereitung des Arzneimittels und der Pflege des Katheters eingehalten
werden. Sogar kurze Unterbrechungen der Flolanzufuhr können zu einer raschen Verschlechterung der
Symptomatik führen. Die Entscheidung, Flolan bei pulmonaler arterieller Hypertonie zu verabreichen, muss
auf dem Verständnis des Patienten basieren, dass sich die Therapie mit Flolan mit hoher Wahrscheinlichkeit
über einen langen Zeitraum, möglicherweise über Jahre erstrecken wird und der Fähigkeit des Patienten,
einen permanenten i.v. Katheter sowie eine Infusionspumpe zu akzeptieren und muss sorgfältig überlegt
werden.
Renale Dialyse
Die blutdrucksenkende Wirkung von Flolan kann während der renalen Dialyse durch Verwendung von Ace-
tatpuffer in der Dialysierflüssigkeit verstärkt werden.
Während der Hämodialyse mit Flolan soll sichergestellt werden, dass die Herzleistung stärker als üblich zu-
nimmt, so dass die Versorgung des peripheren Gewebes mit Sauerstoff nicht reduziert wird.
Flolan ist kein konventionelles Antikoagulans. Flolan wurde erfolgreich statt Heparin bei der renalen Dialyse
verwendet, aber es ist bei wenigen Dialysen zur Blutgerinnselbildung im Dialysekreislauf gekommen, was
einen Abbruch der Dialyse erforderte. Wenn Flolan allein verwendet wird, können Messungen wie aktivierte
Vollblut-Gerinnungszeit unzuverlässig sein.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wenn Flolan Patienten verabreicht wird, die gleichzeitig Antikoagulantien erhalten, ist die standardmäßige
Überwachung der Antikoagulation ratsam.
Die gefäßerweiternde Wirkung von Flolan kann oder wird durch die gleichzeitige Verabreichung anderer Va-
sodilatoren verstärkt.
Wie bei anderen Prostaglandin-Analoga kann Flolan die thrombolytische Wirkung des Gewebeplasminogen-
aktivators (t-PA) durch Erhöhung der hepatischen Clearance von t-PA verringern.
Wenn NSARs oder andere Arzneimittel, welche die Thrombozytenaggregation beeinflussen, gleichzeitig an-
gewendet werden, kann Flolan das Risiko einer Blutung erhöhen.
Patienten unter Digoxin können erhöhte Digoxinkonzentrationen nach Beginn der Flolantherapie zeigen.
Obwohl dies vorübergehend ist, kann es bei Patienten, die für eine Digoxin-Toxizität anfällig sind, klinische
Signifikanz erlangen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Epoprostenol bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wir-
kungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
In Abwesenheit alternativer Arzneimittel kann Epoprostenol bei Frauen angewendet werden, die sich für das
Fortführen der Schwangerschaft entschieden haben, trotz des bekannten Risikos der pulmonalen arteriellen
Hypertension während der Schwangerschaft.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epoprostenol oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für
den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Flolan un-
terbrochen werden.
Fertilität
Es gibt keine Daten zur Wirkung von Epoprostenol auf die Fertilität beim Menschen. Reproduktionsstudien
an Tieren haben keine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Pulmonale arterielle Hypertonie und ihre Behandlung kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinflussen.
Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Flolan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen bei der Verwendung in der renalen Dialyse.
4.8 Nebenwirkungen
Die unten angeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Die Häu-
figkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10 (≥10%), häufig ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%), gelegent-
lich ≥ 1/1.000 und < 1/100 (≥ 0,1% und < 1%), selten ≥ 1/10.000 und < 1/1.000 (≥ 0,01% und < 0,1%) und
sehr selten < 1/10.000 (< 0,01%), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-
schätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig Sepsis, Septikämie (hauptsächlich im Zusammenhang mit dem Verabreichungssys-
tem für Flolan) 1
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig Verringerung der Thrombozytenzahl, Blutungen an verschiedenen Stellen (z.B.: pul-
monal, gastrointestinal, Nasenbluten, intrakranial, postprozedural, retroperitoneal)
Nicht bekannt Splenomegalie, Hypersplenismus
Endokrine Erkrankungen
Sehr selten Hyperthyreose
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig Ängstlichkeit, Nervosität
Sehr selten Agitation
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen
Herzerkrankungen
Häufig Tachykardie2, Bradykardie3
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig Gesichtsröte (auch bei anästhesierten Patienten)
Häufig Hypotonie
Sehr selten Blässe
Nicht bekannt Aszites
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
Nicht bekannt Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Häufig Darmkolik, manchmal berichtet als Bauchbeschwerden
Gelegentlich Trockener Mund
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig Hautausschlag
Gelegentlich Schwitzen
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig Kieferschmerzen
Häufig Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Schmerzen (unspezifisch)
Häufig Schmerzen an der Injektionsstelle*, Brustschmerzen
Selten Lokale Infektionen*
Sehr selten Erythem an der Injektionsstelle*, Okklusion des langen i.v. Katheters*, Müdigkeit,
Brustenge
Untersuchungen
Nicht bekannt erhöhter Serumglukose - Spiegel
* assoziiert mit dem Verabreichungssystem für Flolan
1 Es wurden Katheter-bedingte Infektionen durch Organismen berichtet, die nicht immer als pathogen an-
gesehen wurden (einschließlich Micrococcus).
2 Es wurde über Tachykardie berichtet infolge von Flolan bei Dosen bis zu 5 Nanogramm/kg/min.
3 Bradykardie („Vagusreflex“), manchmal begleitet von orthostatischer Hypotonie, trat bei gesunden Frei-
willigen bei Dosierungen von Flolan von mehr als 5 Nanogramm/kg/min auf. Bradykardie, verbunden mit
einem beträchtlichen Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks, folgte nach einer i.v. Gabe von
30 Nanogramm/kg/min an gesunden Freiwilligen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermög-
licht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
Österreich
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: [Link]
4.9 Überdosierung
Das Hauptsymptom bei Überdosierung ist vermutlich Hypotonie.
Im Allgemeinen führt eine Überdosierung von Flolan zu gesteigerten pharmakologischen Effekten des Arz-
neimittels (z.B. Hypotonie und Komplikationen einer Hypotonie).
Bei Auftreten einer Überdosierung ist die Dosis zu verringern oder die Infusion zu unterbrechen und nach
Bedarf geeignete unterstützende Maßnahmen einzuleiten z.B. Plasmavolumen - Expansion und/oder An-
passung des Pumpendurchflusses.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel; Thrombozytenaggregationshemmer ausgenom-
men Heparin
ATC-Code: B01AC09
Wirkmechanismus
Epoprostenol Natrium, das Mononatriumsalz von Epoprostenol, ist ein natürlich vorkommendes Prostaglan-
din, das in der Intima der Blutgefäße gebildet wird. Epoprostenol ist der stärkste bekannte Hemmer der
Thrombozytenaggregation. Es ist auch ein starker Vasodilator.
Viele Wirkungen von Epoprostenol beruhen auf der Stimulierung der Adenylatcyklase, die zu einem erhöh-
ten intrazellulären Cyclo-Adenosin 3‘5‘ Monophosphat (cAMP) Spiegel führt. Eine sequentielle Stimulierung
der Adenylatcyclase gefolgt von der Aktivierung der Phosphodiesterase wurde bei humanen Thrombozyten
beschrieben. Erhöhte cAMP Spiegel regulieren die intrazelluläre Kalziumkonzentration durch Stimulierung
des Kalziumabtransports und so wird die Thrombozytenaggregation letztendlich durch die Reduktion des
zytoplasmatischen Kalziums gehemmt, wodurch sich die Form der Thrombozyten ändert und wovon die Ag-
gregation und die Ablösungsvorgänge abhängen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Eine Infusion von 4 Nanogramm/kg/min über 30 Minuten hat keine signifikante Wirkung auf Herzfrequenz
oder Blutdruck gezeigt, obwohl bei diesem Spiegel Gesichtsröte auftreten kann.
Pulmonale arterielle Hypertonie
Intravenöse Infusionen von Epoprostenol von bis zu 15 Minuten zeigten einen dosisabhängigen Anstieg des
Herzindex (CI) und Herzschlagvolumens (SV) sowie eine dosisabhängige Abnahme des pulmonalen vasku-
lären Widerstands (PVR), des totalen peripheren Widerstands (TPR) und des mittleren systemischen arteri-
ellen Blutdrucks (SAPm). Die Wirkungen von Epoprostenol auf den mittleren pulmonalarteriellen Blutdruck
(PAPm) bei Patienten mit PAH waren variabel und geringfügig.
Renale Dialyse
Die Wirkung von Epoprostenol auf die Thrombozytenaggregation ist dosisabhängig, wenn zwischen 2 und
16 Nanogramm/kg/min intravenös verabreicht werden. Bei einer Dosis von 4 Nanogramm/kg/min und dar-
über wurde eine signifikante Hemmung der Aggregation, induziert durch Adenosin- Diphosphat, beobachtet.
Es hat sich gezeigt, dass die Wirkung auf Thrombozyten innerhalb von 2 Stunden nach Beenden der Infusi-
on abklingt und die durch Epoprostenol bedingten hämodynamischen Änderungen innerhalb von 10 Minuten
nach Beenden einer 60 minütigen Infusion von 1 bis 16 Nanogramm/kg/min zum Ausgangswert zurückkeh-
ren.
Höhere, zirkulierende Dosen von Epoprostenol (20 Nanogramm/kg/min) lösen zirkulierende Thrombozy-
tenaggregate auf und erhöhen die kutane Blutungszeit bis um das Zweifache.
Epoprostenol potenziert die antikoagulierende Aktivität von Heparin um ca. 50% und reduziert möglicher-
weise die Freisetzung von Heparin neutralisierenden Faktoren.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Pulmonale arterielle Hypertonie
In 2 prospektiven, offenen, randomisierten Studien mit einer Dauer von 8 (N=25) und 12 Wochen (N=81)
wurden kontinuierliche Dauerinfusionen von Epoprostenol bei Patienten mit idiophatischer oder vererbbarer
PAH untersucht, wobei Epoprostenol plus konventionelle Therapie mit konventioneller Therapie allein vergli-
chen wurde. Die konventionelle Therapie war bei Patienten unterschiedlich und beinhaltete einige oder alle
der folgenden Therapien: Antikoagulantien bei fast allen Patienten; orale Vasodilatoren, Diuretika, Digoxin
bei der Hälfte bis zweidrittel der Patienten; zusätzlicher Sauerstoff bei ungefähr der Hälfte der Patienten. Bis
auf 2 Patienten mit New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse II, gehörten alle Patienten entwe-
der der Funktionsklasse III oder IV an. Da die Ergebnisse dieser 2 Studien ähnlich waren, werden die ge-
poolten Ergebnisse beschrieben. Die kombinierten mittleren Ausgangswerte des 6 Minuten Gehtests lagen
in der konventionellen Therapiegruppe bei 266 Meter und in der Gruppe Epoprostenol plus konventionelle
Therapie bei 301 Meter.
Die Verbesserungen vom Ausgangswert für Herzindex (0,33 vs. -0,12 l/min/m 2), Herzschlagvolumen
(6,01 vs. -1,32 ml/Herzschlag), arterielle Sauerstoffsättigung (1.62 vs. -0,85%), mittlerer pulmonalarterieller
Druck (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), mittlerer rechtsatrialer Druck (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), pulmonaler Gesamtwi-
derstand (-4,52 vs. 1,41 Wood U), pulmonalvaskulärer Widerstand (-3,60 vs. 1,27 Wood U) und systemi-
scher vaskulärer Widerstand (-4,31 vs. 0,18 Wood U) waren statistisch signifikant zwischen Patienten, die
Epoprostenol dauerhaft erhielten und jenen, die es nicht erhielten. Der mittlere systemische arterielle Druck
unterschied sich statistisch nicht signifikant zwischen beiden Gruppen (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Diese hämo-
dynamischen Verbesserungen scheinen zu bestehen, wenn Epoprostenol für mindestens 36 Monate in einer
offenen, nicht randomisierten Studie verabreicht wurde.
Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der Belastungsfähigkeit (p=0,001) beobachtet, wie mit
6MWT bei Patienten gemessen, die Epoprostenol dauerhaft intravenös zusammen mit konventioneller The-
rapie (N=52) für 8 oder 12 Wochen erhielten, verglichen mit jenen, die die konventionelle Therapie allein
(N=54) erhielten (kombinierte Veränderungen der Woche 8 und 12 vom Ausgangswert –Median: 49 vs. -
4 Meter; Mittelwert: 55 vs. -4 Meter). Verbesserungen waren bereits während der ersten Therapiewoche
sichtbar. Am Ende des Behandlungszeitraums in der 12 Wochen Studie, war das Überleben für Patienten in
der NYHA Funktionsklasse III und IV verbessert. Acht von 40 (20%) Patienten, die nur konventionelle Thera-
pie erhielten, verstarben, während keiner der 41 Patienten, die Epoprostenol erhielten, verstarb (p=0,003).
Kontinuierliche Dauerinfusionen von Epoprostenol bei Patienten mit PAH/SSD wurden in einer offenen,
prospektiven, randomisierten, zwölfwöchigen Studie untersucht, in der Epoprostenol plus konventioneller
Therapie (N=56) mit konventioneller Therapie allein (N=55) verglichen wurde.
Ausgenommen 5 NYHA Funktionsklasse II Patienten gehörten alle Patienten entweder der Funktionsklasse
III oder IV an. Konventionelle Therapie variierte bei den Patienten und schloss einige oder alle der folgenden
Therapien ein: Antikoagulantien bei fast allen Patienten, zusätzlicher Sauerstoff und Diuretika bei zwei Drittel
der Patienten, orale Vasodilatoren bei 40% der Patienten und Digoxin bei einem Drittel der Patienten. Der
primäre Wirkungsendpunkt dieser Studie war die Verbesserung des 6MWT. Der mittlere Ausgangswert lag
bei der konventionellen Therapiegruppe bei 240 Metern und bei der Epoprostenol plus konventionelle The-
rapiegruppe bei 270 Metern. Ein statistisch signifikanter Anstieg in der CI und eine statistisch signifikante
Verringerung der PAPm, RAPm, PVR und SAPm nach 12 Behandlungswochen wurde bei Patienten beo-
bachtet, die Epoprostenol dauerhaft erhielten, verglichen mit jenen, die es nicht erhielten.
Über 12 Wochen wurde ein statistischer Unterschied (p<0,001) in der Veränderung vom Ausgangswert im
6MWT in der Gruppe, die Epoprostenol und konventionelle Therapie erhielt, verglichen zur Gruppe, die kon-
ventionelle Therapie allein erhielt, beobachtet (Median: 63,5 vs. -36,0 Meter; Mittelwert: 42,9 vs. -40,7 Me-
ter).
Verbesserungen waren bei manchen Patienten am Ende der ersten Therapiewoche ersichtlich. Ein Anstieg
der Belastungsfähigkeit wurde begleitet von der statistisch signifikanten Verbesserung der Dyspnoe gemes-
sen mit dem Borg Dyspnoe Index. Bei Woche 12 verbesserte sich die NYHA Funktionsklasse bei 21 von 51
(41%) Patienten, die mit Epoprostenol behandelt wurden, verglichen zu keiner Verbesserung der 48 Patien-
ten, die nur mit konventioneller Therapie behandelt wurden. Jedoch zeigten mehr Patienten in beiden Be-
handlungsgruppen (28/51 [55%] unter Epoprostenol und 35/48 [73%] unter konventioneller Therapie allein)
keine Änderung der Funktionsklasse und 2/51 (4%) unter Epoprostenol und 13/48 (27%) unter konventionel-
ler Therapie allein zeigten eine Verschlechterung.
Es wurde kein statistischer Unterschied im Überleben über 12 Wochen bei PAH/SSD Patienten beobachtet,
die mit Epoprostenol behandelt wurden, verglichen mit jenen, die die konventionelle Therapie allein erhiel-
ten. Am Ende des Behandlungszeitraums verstarben 4 von 56 (7%) Patienten, die Epoprostenol erhielten,
während 5 von 55 (9%) Patienten, die konventionelle Therapie allein erhielten, verstarben.
Renale Dialyse
Sechs Heparin-kontrollierte Studien und fünf Notfallstudien untersuchten den Einsatz von Epoprostenol im
allgemeinen Management renaler Dialyse bei Anwendung verschiedener Techniken.
Primäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen intradialytische Entfernung von BUN und Kreatinin, intradialyti-
sche Entfernung von Flüssigkeit (Ultrafiltration) und Gerinnung im extrakorporalen Kreislauf ein.
In größeren, kontrollierten Studien und Notfallstudien trat die höhergradige Gerinnung (Dialyse dauerhaft
ausgesetzt oder benötigte Änderung der künstlichen Niere) ungefähr in 9% (n=56) aller Epoprostenol-
Dialysen und in <1% (n=1) der Heparin-Dialysen auf. Die meisten Epoprostenol- Dialysen (67%), die einen
Austausch einer künstlichen Niere benötigten, wurden daraufhin mit Epoprostenol ohne Gerinnung beendet.
Jedoch waren 9 von 27 Epoprostenoldialysen nach vielen Versuchen nicht erfolgreich.
Unabhängig von technischen Schwierigkeiten, die selten bei beiden Behandlung auftraten, kam die höher-
gradige, Dialyse-limitierende Gerinnung bei 93% aller Epoprostenol Dialysen und bei 99% aller Heparindia-
lysen nicht vor.
Eine geringgradige Gerinnung (genug um eine Intervention zu benötigen, aber kein dauerhaftes Aussetzen
der Dialyse oder benötigte Änderung der künstlichen Niere) wurde häufiger während Epoprostenol als wäh-
rend der Heparin-Dialyse berichtet. Keine der Heparin-Dialysen und 5% (n=32) der Dialysen, die Epopros-
tenol verwendeten, hatten geringgradige Gerinnung.
Sichtbare Gerinnung (die keine Intervention notwendig macht) wurde bei zusätzlich 31% der Epoprostenol-
Dialysen und 5% der Heparin-Dialysen berichtet.
Um festzustellen, dass renale Dialyspatienten mit erhöhtem Risiko für Blutungen weniger häufig mit
Epoprostenol als mit Heparin bluten, wurden 2 große, prospektive, kontrollierte Studien durchgeführt. Jeder
Patient wurde zur Heparin oder Epoprostenol-Dialyse randomisiert und erhielt beim Eintritt in eine Studie bis
zu 6 Dialysen und bis zu 3 Dialysen bei Eintritt in die andere Studie.
Blutungsrisiko wurde wie folgt definiert:
• Sehr hohes Risiko – Gegenwart von aktiven Blutungen am Anfang der Dialyse
• Hohes Risiko – eine aktive Blutung in den 3 Tagen vor Dialysebeginn, die während der Vor- Dialysepha-
se gestoppt wurde; oder chirurgische oder traumatische Wunden in den 3 Tagen vor der Dialyse.
Zwölf Patienten mit sehr hohem Risiko für Blutungen erhielten 35 Epoprostenol-Dialysen und 11 Patienten
erhielten 28 Heparin-Dialysen in großen, kontrollierten Studien. Sechzehn Patienten erhielten 24 Epopros-
tenol-Dialysen in Notfallstudien.
In großen, kontrollierten Studien, wenn alle Dialysen für jede Behandlung (Heparin oder Epoprostenol) kom-
biniert wurden, bluteten im gleichen Zeitraum mehr Heparin-Patienten während des Tages vor der Dialyse
(N=13/17 vs. 8/23), am Dialysetag (N=25/28 vs. 16/35) und am Tag nach der Dialyse (N=16/24 vs. 5/24) als
Epoprostenol-Patienten.
Jene Patienten, die weiter bluteten, wurden auf Änderungen der Blutungsschwere untersucht. Die Blutungs-
schwere bei diesen Patienten verbesserte sich häufiger unter Epoprostenol am Tag vor der Dialyse und am
Tag der Dialyse (Predialyse: N=4/8; Dialyse: N=6/16) als unter Heparin (Predialyse: N=4/13; Dialyse
N=4/25). Jedoch wurde während der Postdialysetage mit Epoprostenol (N=1/5) verglichen mit Heparin
(N=8/16) das Gegenteil beobachtet. Die Blutungsschwere verschlechterte sich nur während 1 Dialysetages
mit Epoprostenol (N=1/16), dagegen verschlechterte sich unter Heparin die Schwere während 5 Dialyseta-
gen (N=5/25) und 2 Predialysetage (N=2/13).
Patienten, die keinen klaren Hinweis auf Blutung genau vor ihrer ersten Studiendialyse hatten, aber die
3 Tage zuvor bluteten, wurden mit einem hohen Risiko für Blutung klassifiziert. Neunzehn Patienten erhielten
51 Heparin-Dialysen und 19 erhielten 44 Epoprostenol-Dialysen in größeren kontrollierten Studien.
Wenn alle Dialysen kombiniert werden, scheinen geringfügig mehr Epoprostenol-Patienten während der
Predialyse (N=12/25 vs. 8/32), Dialyse (23/44 vs. 14/51) und Postdialyse (8/34 vs. 5/44) Tage zu bluten,
verglichen mit Heparin-Patienten während der gleichen Zeiträume.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Aufgrund der chemischen Instabilität, der hohen Wirksamkeit und der kurzen Halbwertzeit von Epoprostenol,
konnte kein präziser Test gefunden werden, der zur Quantifizierung von Epoprostenol in biologischen Flüs-
sigkeiten geeignet wäre.
Intravenös verabreichtes Epoprostenol verteilt sich schnell zwischen Blut und Gewebe.
Beim normalen physiologischen pH-Wert und Körpertemperatur, zerfällt Epoprostenol spontan zu 6-Oxo-
Prostaglandin F1 alpha, obwohl es auch einen gewissen enzymatischen Abbau zu anderen Produkten gibt.
Nach der Gabe von radioaktiv markierten Epoprostenol beim Menschen, wurden mindestens 16 Metaboliten
gefunden, von denen 10 strukturell identifiziert wurden.
Im Gegensatz zu vielen anderen Prostaglandinen, wird Epoprostenol während der Passage durch den Pul-
monalkreislauf nicht metabolisiert.
Es wird angenommen, dass Halbwertszeit des spontanen Zerfalls zu 6-Oxo-Prostaglandin F1 alpha beim
Menschen nicht mehr als 6 Minuten beträgt und auch nur 2 bis 3 Minuten betragen kann, wie aufgrund von
in vitro Abbauraten von Epoprostenol im menschlichen Blut geschätzt worden ist.
Nach Gabe von radioaktiv markierten Epoprostenol beim Menschen betrugen die renale Recovery der Radi-
oaktivität 82% und die biliäre Recovery 4%.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Ge-
notoxizität, Reproduktions und Entwicklungtoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefah-
ren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Epoprostenol an
Tieren durchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
Mannitol
Glycin
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH Einstellung)
Lösungsmittel zur Herstellung einer parenteralen Lösung:
Glycin
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln ge-
mischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Ampulle/Flasche
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: 3 Jahre
Lösungsmittel zur Herstellung einer parenteralen Lösung: 24 Monate
Stabilität während der Verabreichung
Rekonstituierte/verdünnte Lösungen unter Verwendung von Lösungsmittel bei pulmonaler arterieller
Hypertonie
Frisch hergestellte Infusionslösungen (entweder als konzentrierte Lösung oder weiter verdünnte Lösung)
können sofort verabreicht oder vor Anwendung bis zu 8 Tage bei 2°C bis 8°C gelagert werden. Nach dieser
Herstellung bzw Lagerung soll die Infusionslösung innerhalb von
• 72 Stunden bei bis zu 25°C oder
• 48 Stunden bei bis zu 30°C oder
• 24 Stunden bei bis zu 35°C oder
• 12 Stunden bis zu 40°C verwendet werden.
Jede unverbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.
Rekonstituierte Lösungen unter Verwendung von Lösungsmittel bei renaler Dialyse
Rekonstitution und darauffolgende Verdünnung soll unmittelbar vor der Anwendung erfolgen (siehe Ab-
schnitt 6.6). Frisch hergestellte Infusionslösungen (entweder als konzentrierte Lösung oder weiter verdünnte
Lösung) können bis zu 12 Stunden bei bis zu 25°C verabreicht werden.
Jede unverbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
Ampullen nicht über 25°C lagern. Vor Licht schützen. Trocken aufbewahren. Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Lösungsmittel zur Herstellung einer parenteralen Lösung:
Die Flaschen nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Das Lösungsmittel enthält kein Konservierungsmittel; daher soll die Durchstechflasche nur einmal verwendet
und danach verworfen werden.
Für Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
Klare (Typ 1) Glasampulle mit synthetischem Butylgummistoppel und einer Aluminiumkappe mit einem Ab-
risseinsatz.
Lösungsmittel zur Herstellung einer parenteralen Lösung
Klare Plastikflasche mit synthetischem Butylgummistoppel und äußerer Aluminiumkappe mit einem violetten
Plastikklappdeckel.
Packungsgrößen:
Pulmonale arterielle Hypertonie
Es sind drei Darreichungsformen mit 0,5mg zur Verwendung bei Behandlung pulmonaler arterieller Hyperto-
nie verfügbar:
• Eine Ampulle mit 0,5 mg Pulver und eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel und einer Filtereinheit.
• Eine Ampulle mit 0,5 mg Pulver und zwei Durchstechflaschen mit Lösungsmittel und einer Filtereinheit.
• Eine Ampulle mit 0,5 mg Pulver.
Renale Dialyse
Es ist nur eine Darreichungsform für die Verwendung bei renaler Dialyse wie folgt verfügbar:
• Eine Ampulle mit 0,5 mg Pulver und eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel und einer Filtereinheit.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu besei-
tigen.
Die Stabilität der Flolan-Lösung ist pH abhängig. Nur das beigepackte Lösungsmittel soll für die Rekonstitu-
tion des gefriergetrockneten Flolans verwendet werden und nur die empfohlenen Infusionslösungen sollen
im angegebenen Verhältnis für weitere Verdünnungen verwendet werden, sonst wird der benötigte pH-Wert
nicht beibehalten.
Die Rekonstitution und Verdünnung von Flolan darf nur unter aseptischen Bedingungen und unmittelbar vor
der klinischen Anwendung durchgeführt werden.
Rekonstitution, Verdünnung und Berechnung der Infusionsrate:
Besondere Sorgfalt ist anzuwenden bei der Herstellung der Infusion und bei der Berechnung der Infusionsra-
te. Der nachstehend aufgeführten Anleitung ist streng Folge zu leisten.
Pulmonale arterielle Hypertonie
Es sind drei 0,5mg Packungen zur Verwendung bei Behandlung pulmonaler arterieller Hypertonie wie folgt
verfügbar:
• Eine Ampulle enthält steriles, gefriergetrocknetes Flolan entsprechend 0,5 mg Flolan, geliefert mit einer
50 ml Durchstechflasche mit Lösungsmittel und einer Filtereinheit.
• Eine Ampulle enthält steriles, gefriergetrocknetes Flolan entsprechend 0,5 mg Flolan, geliefert mit zwei
50 ml Durchstechflaschen mit Lösungsmittel und einer Filtereinheit.
• Eine Ampulle enthält steriles, gefriergetrocknetes Flolan entsprechend 0,5 mg Flolan als Einzelpackung.
Es sind außerdem drei 1,5 mg Packungen zur Verwendung bei Behandlung pulmonaler arterieller Hyperto-
nie verfügbar.
Anfänglich muss eine Packung, die das Lösungsmittel zur Herstellung einer parenteralen Lösung enthält,
verwendet werden. Während der Dauertherapie mit Flolan kann die Endkonzentration der Lösung durch Zu-
fügen von weiteren 0,5 mg oder 1,5 mg Ampullen gefriergetrocknetes Flolan erhöht werden.
Es dürfen nur Ampullen, die die gleiche Menge wie in der Starterpackung enthalten, verwendet werden, um
die Endkonzentration der Lösung zu erhöhen.
Rekonstitution:
1. Nur das mitgelieferte sterile Lösungsmittel zur Rekonstitution verwenden.
2. Ungefähr 10 ml Lösungsmittel in eine sterile Spritze aufziehen, in die Durchstechflasche mit gefrierge-
trocknetem Flolan Pulver injizieren und vorsichtig schütteln, bis sich das Pulver gelöst hat.
3. Die so hergestellte Epoprostenollösung in die Spritze aufziehen, in das restliche Lösungsmittelvolumen
zurückinjizieren und gründlich mischen.
Diese Lösung wird nun als konzentrierte Lösung bezeichnet.
• Wenn eine Packung mit 0,5 mg Epoprostenol mit 50 ml Lösungsmittel rekonstituiert wird, beträgt die
Endkonzentration 10.000 Nanogramm/ml Epoprostenol.
Nur diese konzentrierte Lösung ist zur weiteren Verdünnung vor der Anwendung geeignet.
Verdünnung:
Flolan kann entweder als konzentrierte Lösung oder in verdünnter Form zur Behandlung pulmonaler arteriel-
ler Hypertonie verwendet werden. Nur das mitgelieferte Lösungsmittel darf zur weiteren Verdünnung des
rekonstituierten Flolans verwendet werden. Die 0,9% Natriumchloridlösung darf nicht verwendet werden,
wenn Flolan zur Behandlung pulmonaler arterieller Hypertonie verwendet wird. Flolan darf bei pulmonaler
arterieller Hypertonie nicht mit anderen parenteralen Lösungsmitteln oder Arzneimitteln angewendet werden.
Zur Verdünnung der konzentrierten Lösung, die Lösung in eine große Spritze aufziehen und den beigepack-
ten sterilen Filter auf die Spritze aufsetzen.
Die konzentrierte Lösung direkt in das Lösungsmittel transferieren, indem starker, aber nicht übermäßiger
Druck angewendet wird; die typische Zeit, die zur Filtration von 50 ml konzentrierter Lösung benötigt wird, ist
70 Sekunden. Gut mischen.
Die Filtereinheit darf nur einmalig verwendet werden und ist dann zu verwerfen.
Häufig verwendete Konzentrationen zur Behandlung pulmonaler arterieller Hypertonie sind wie folgt:
• 5.000 Nanogramm/ml – eine Ampulle mit 0,5 mg Flolan rekonstituiert und verdünnt mit Lösungsmittel auf
ein Gesamtvolumen von 100 ml
• 10.000 Nanogramm/ml – zwei Ampullen mit je 0,5 mg Flolan rekonstituiert und verdünnt mit Lösungsmit-
tel auf ein Gesamtvolumen von 100 ml
Berechnung der Infusionsgeschwindigkeit:
Die Infusionsrate kann nach der im Abschnitt renale Dialyse angeführten Formel berechnet werden. Beispie-
le für einige Konzentrationen, die häufig bei pulmonaler arterieller Hypertonie verwendet werden, sind unten
gezeigt.
Infusionsraten für eine Konzentration von 5.000 Nanogramm/ml
Beispiele für Dosierung bei Verwendung einer Konzentration von 5.000 Nanogramm/ml
Dosierung (Nano- Körpergewicht (kg)
gram m/kg/min)
 20 30 40 50 60 70 80 90 100
2 0,5 0,7 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4
4 1,0 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8
6 1,4 2,2 2,9 3,6 4,3 5,0 5,8 6,5 7,2
8 1,9 2,9 3,8 4,8 5,8 6,7 7,7 8,6 9,6
10 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
12 2,9 4,3 5,8 7,2 8,6 10,1 11,5 13,0 14,4
14 3,4 5,0 6,7 8,4 10,1 11,8 13,4 15,1 16,8
16 3,8 5,8 7,7 9,6 11,5 13,4 15,4 17,3 19,2
Infusionsrate in ml/h
Infusionsraten für eine Konzentration von 10.000 Nanogramm/ml
Beispiele für Dosierung bei Verwendung einer Konzentration von 10.000 Nanogramm/ml
Dosierung (Nano- Körpergewicht (kg)
gramm/kg/ min)
20 30 40 50 60 70 80 90 100
2 0,2 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 1,0 1,1 1,2
4 0,5 0,7 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4
6 0,7 1,1 1,4 1,8 2,2 2,5 2,9 3,2 3,6
8 1,0 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8
10 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
12 1,4 2,2 2,9 3,6 4,3 5,0 5,8 6,5 7,2
14 1,7 2,5 3,4 4,2 5,0 5,9 6,7 7,6 8,4
16 1,9 2,9 3,8 4,8 5,8 6,7 7,7 8,6 9,6
Infusionsrate in ml/h
Höhere Infusionsraten und daher höher konzentrierte Lösungen können bei der Langzeitverabreichung von
Flolan notwendig sein.
Renale Dialyse
Die für die Anwendung bei Hämodialyse geeignete Packung enthält 0,5 mg gefriergetrocknetes Flolan und
50 ml Lösungsmittel.
Rekonstitution:
Die Rekonstitution soll idealerweise unmittelbar vor der Anwendung erfolgen.
Die Packung, die für Anwendung bei renaler Dialyse geeignet ist, enthält 0,5 mg gefriergetrocknetes Epopro-
stenol und 50 ml steriles Lösungsmittel.
1. Nur das mitgelieferte Lösungsmittel zur Rekonstitution verwenden.
2. Ungefähr 10 ml Lösungsmittel in eine sterile Spritze aufziehen, in die Durchstechflasche mit 0,5 mg ge-
friergetrockneten Flolan Pulver injizieren und vorsichtig schütteln, bis sich das Pulver gelöst hat.
3. Die so hergestellte Flolanlösung in die Spritze aufziehen, in das restliche Lösungsmittelvolumen zurück-
injizieren und gründlich mischen.
Diese Lösung wird nun als konzentrierte Lösung bezeichnet und enthält 10.000 Nanogramm/ml Flolan. Nur
diese konzentrierte Lösung ist für die weitere Verdünnung vor der Anwendung geeignet.
Wenn 0,5 mg Flolan Pulver zur i.v. Infusion mit 50 ml Lösungsmittel rekonstituiert wird, besitzt die ge-
brauchsfertige Injektion einen pH-Wert von ungefähr 12 und der Natriumionengehalt liegt bei ungefähr
73 mg.
Verdünnung:
Die konzentrierte Lösung wird normalerweise vor der Anwendung weiter verdünnt. Sie kann mit einer 0,9%
w/v Natriumchloridlösung verdünnt werden, in einem Verhältnis von 2,3 Volumina 0,9% w/v Natriumchlorid-
lösung zu 1 Volumen konzentrierter Lösung, z.B. werden 50 ml der konzentrierten Lösung mit 117 ml 0,9%
w/v Natriumchloridlösung weiter verdünnt.
Andere herkömmliche i.v. Flüssigkeiten sind nicht geeignet zur Verdünnung der konzentrierten Lösung, da
der notwendige pH-Wert nicht erreicht wird. Flolan-Lösungen sind bei niedrigem pH weniger stabil.
Um die konzentrierte Lösung zu verdünnen, ist sie in eine größere Spritze aufzuziehen und dann der mitge-
lieferte sterile Filter auf die Spritze aufzusetzen.
Die konzentrierte Lösung direkt in die gewählte Infusionslösung transferieren, wobei starker, aber nicht
übermäßiger Druck angewendet wird. Die übliche Zeit, um 50 ml der konzentrierten Lösung zu filtrieren, ist
70 Sekunden. Gut mischen. Der Filter darf nur einmal verwendet werden und ist dann zu verwerfen.
Bei Verabreichung mit einer Pumpe, die konstant kleine Infusionsvolumina liefert, können geeignete Aliquote
der konzentrierten Lösung mit steriler 0,9% w/v Natriumchloridlösung verdünnt werden.
Wie oben beschriebene rekonstituierte und verdünnte Flolan Infusionslösungen behalten 90% ihrer anfängli-
chen Wirkstärke für ca. 12 Stunden bei 25°C .
Berechnung der Infusionsrate:
Die Infusionsrate kann mit folgender Formel berechnet werden:
 Infusionsrate = Dosis (Nanogramm /kg/min) x Körpergewicht (kg)
(ml/min) Konzentration der Lösung (Nanogramm/ml)
Infusionsrate (ml/h) = Infusionsrate (ml/min) x 60
Infusionsrate Formel-Bespiele
Für die Anwendung in der renalen Dialyse kann Flolan als konzentrierte Lösung (a) oder in verdünnter Form
(b) verabreicht werden.
a. Verwendung der konzentrierten Lösung, d.h. 10.000 Nanogramm/ml Flolan:
Beispiele für Dosierung bei Verwendung einer Konzentration von 10.000 Nanogramm/ml
Dosierung (Nano- Körpergewicht (kg)
gramm/ kg/min)
30 40 50 60 70 80 90 100
1 0,18 0,24 0,30 0,36 0,42 0,48 0,54 0,60
2 0,36 0,48 0,60 0,72 0,84 0,96 1,08 1,20
3 0,54 0,72 0,90 1,08 1,26 1,44 1,62 1,80
4 0,72 0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40
5 0,90 1,20 1,50 1,80 2,10 2,40 2,70 3,00
Infusionsrate in ml/h
b. Verdünnung: eine häufig verwendete Verdünnung ist:
15 ml konzentrierte Lösung + 35 ml 0,9% w/v Natriumchloridlösung.
Endkonzentration = 3.000 Nanogramm/ml Flolan:
Beispiele für Dosierung bei Verwendung einer Konzentration von 3.000 Nanogramm/ml
Dosierung (Nano- Körpergewicht (kg)
gramm/ kg/min)
30 40 50 60 70 80 90 100
1 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60 1,80 2,00
2 1,20 1,60 2,00 2,40 2,80 3,20 3,60 4,00
3 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00
4 2,40 3,20 4,00 4,80 5,60 6,40 7,20 8,00
5 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 10,00
Infusionsrate in ml/h
7. Inhaber der Zulassung
GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Wien
8. Zulassungsnummer
1–20059
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
2. Juli 1993 / 25. Oktober 2012
10. Stand der Information
August 2016
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten