MODULSKRIPT & LERNZIELE

1. SEMESTER
M04 – SIGNAL- & INFORMATIONSSYSTEME

!
 Inhaltsverzeichnis

Woche 1: „Ionen als Botenstoffe“ ..........................................................................................................5!

1 Einführung in Signal- & Informationssysteme ..................................................................................................... 5!
1.1 Allgemeines........................................................................................................................................................................... 5!
2 Analoge elektrische Signale & Aktionspotentiale ............................................................................................. 5!
2.1 Änderungen des Membranpotentials ................................................................................................................. 5!
2.2 analoge Signale vs. Aktionspotentiale ............................................................................................................. 6!
2.3 Funktion der Inaktivierung spannungsgesteuerter Natriumkanäle/Refraktärzeit ........... 6!
3 Calcium als intrazellulärer Botenstoff ....................................................................................................................... 7!
3.1 Calciumtransportmechanismen der Herzmuskelzellen ....................................................................... 7!
4 Praktikum – „Physikalische und physiologische Prinzipien der Signalweiterleitung an
Nervenzellen“ & Elektrodiagnostik von Polyneuropathien ............................................................................... 8!
4.1 Chronaximetrie & Rheobase ..................................................................................................................................... 8!
4.2 Neurographie/Leitungsgeschwindigkeit eines peripheren Nerven .............................................. 8!
4.2.1 sensible Neurographie .............................................................................................................................................. 8!
4.2.2 Fehlerquellen & Einflussfaktoren auf Neurographie ......................................................................... 9!
4.2.3 neurographische Ableitung bei motorischen Nerven ........................................................................ 9!
4.3 elektrische Grundgrößen ............................................................................................................................................. 9!
5 Physiologie von Ionenkanälen........................................................................................................................................ 10!
5.1 Begriffserklärungen ...................................................................................................................................................... 10!
5.2 Klassifikation von Ionenkanälen ........................................................................................................................ 10!
5.3 Ionenkanalfamilien........................................................................................................................................................ 11!
6 Varianten & Determinanten elektrischer Signalausbreitung .................................................................. 11!
6.1 Determinanten der Leitungsgeschwindigkeit von Aktionspotentialen .................................. 11!
6.2 Axon-Klassifizierungen & Axon-Leitungsgeschwindigkeiten im PNS .................................... 12!
6.3 Verlauf der Potentialausbreitung im Weg-Zeit-Diagramm ............................................................ 12!
7 Toxinwirkung auf Kanäle & Carrier ............................................................................................................................ 13!
7.1 Beeinflussung von Ionentransportmechanismen an Beispielen ................................................ 13!
7.2 Transportmechanismen an Beispielen ........................................................................................................... 13!
7.3 Forschung an Acetylcholinrezeptoren ............................................................................................................ 14
!
Woche 2: „Intrazelluläre Signalwege“ ............................................................................................. 14!
8 intrazellulärer Signalverarbeitung: GPCR-Signalwege ................................................................................ 14!
8.1 Aufbau & Funktionszyklus heterotrimerer G-Proteine ...................................................................... 14!
8.2 Reaktionen der Adenylatzyklase, Phospholipase C (PLC) & Phosphodiesterase (PDE)
............................................................................................................................................................................................................... 15!
8.3 direkte & indirekte Wirkungen bestimmter second messenger................................................ 16!
8.4 physiologische Konsequenzen der Erhöhung des zellulären cAMP-Spiegels am Bsp.
Choleratoxin ................................................................................................................................................................................. 16!
9 Synaptische Erregung & Hemmung in neuronalen Netzwerken .......................................................... 16!
9.1 pharmakologischer Einfluss auf Erregungs-Hemmungs-Balance in neuronalen
Netzwerken ................................................................................................................................................................................... 16!
9.2 wichtige Neurotransmitter & dazugehörige ionotrope Ionenkanäle ....................................... 17!
9.3 physiologische Prozesse an zentralen, chemischen Synapsen bei der synaptischen
Übertragung ................................................................................................................................................................................. 17!
10 fokale Epilepsie...................................................................................................................................................................... 19!
10.1 pharmakotherapeutische Behandlung ........................................................................................................ 19!
10.2 pathophysiologische Basis eines epileptischen Anfalls .............................................................. 19!
10.3 Störung der neuronalen Erregung & Hemmung.................................................................................. 19!

!
 11 intrazellulärer Signalverarbeitung: TKR- & NR-Signalwege ................................................................ 20!
11.1 Aufbau & Wirkungsweise nukleärer Rezeptoren ................................................................................ 20!
11.2 Wirkungsweise unterschiedlicher membranständiger Rezeptoren ...................................... 20!
11.3 Aufbau & Funktion von Signalerkennungsdomänen ........................................................................ 22!
12 Beeinflussung zellulärer Signalübertragung als pharmakologisches Konzept .................... 22!
12.1 Definitionen ...................................................................................................................................................................... 22!
12.2 Wirkstoffe mit Einfluss auf Rezeptortypen ............................................................................................. 23!
13 Synaptische Signalverarbeitung ................................................................................................................................ 23!
13.1 primäre Determinanten der synaptischen Übertragungsstärke ............................................. 23!
13.2 Besonderheiten der neuro-muskulären Synapse ............................................................................... 24!
14 Erregungsleitung im Herzen ......................................................................................................................................... 24!
14.1 Ionenmechanismen des Aktionspotentials in Herzmuskelzellen .......................................... 24!
14.2 Erregungsbildungs- & Leitungssystem des Herzens ...................................................................... 25!
15 Zell-Zell-Kommunikation ................................................................................................................................................ 25!
15.1 Formen der Zell-Zell-Kommunikation ........................................................................................................ 25!
15.2 Funktion der gap junctions ................................................................................................................................. 26!
15.3 Auswirkungen von Signalgradienten auf eine Zelle ........................................................................ 26
!
Woche 3: „Zell-Zell-Kommunikation“ ............................................................................................... 27!
16 Einführung in die Endokrinologie............................................................................................................................. 27!
16.1 molekulare Komponenten eines hormonellen Feedbacksystems ......................................... 27!
16.2 Wechselwirkungen zwischen hormoneller & neuronaler Steuerung an Bsp. .............. 27!
17 Synthese & Freisetzung von Mediatoren/Hormonen .................................................................................. 28!
17.1 molekulare Grundlagen der unterschiedlichen Wirkgeschwindigkeiten ......................... 28!
17.2 Stoffklassen als Ausgangsstoffe von Hormonen ............................................................................... 28!
17.3 Stimulationsprinzipien der Ausschüttung von Botenstoffen ...................................................... 30!
18 zelluläre Wirkungsweise & Abbau von Mediatoren/Hormonen ........................................................ 30!
18.1 Mechanismen der intrazellulären Wirkung von TSH vs. T3 ........................................................ 30!
18.2 Wirkung TSH-Rezeptor stimulierender Autoantikörper .................................................................. 31!
18.3 Transport & Umwandlung von Triiodthyronin & Thyroxin ............................................................ 31!
18.4 Prinzipien der Inaktivierung ausgewählter Hormone/Mediatoren ........................................ 31!
18.5 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse als endokrinologischer Regelkreis
............................................................................................................................................................................................................... 32!
19 Steroidhormone....................................................................................................................................................................... 32!
19.1 Geschlechtsspezifische Funktionen/Wirkungen .................................................................................. 32!
19.2 Steroidsynthese ............................................................................................................................................................ 33!
19.3 Wirkung von Steroidhormonen ......................................................................................................................... 34!
20 Homöostase von Plasmakomponenten ................................................................................................................. 34!
20.1 Aufbau und Funktion des Glucosesensors der pankreatischen !-Zellen ...................... 34!
20.2 Hormone der extrazellulären Calciumhomöostase........................................................................... 35!
20.3 metabolische Wirkung von Glukokortikoiden auf den Blutzuckerspiegel ...................... 36!
21 zelluläre Verarbeitung von Stress-Signalen .................................................................................................... 36!
21.1 Ablauf der intrazellulären Stressreizverarbeitung ........................................................................... 36!
21.2 Stressreize und deren zelluläre Auswirkungen .................................................................................. 36!
21.3 Stressinduzierte Formen des Zellverhaltens bzw. Zellschicksals ........................................ 37!
22 Homöostase als Regulationsprinzip biologischer Systeme ................................................................. 37!
22.1 Zustand der Homöostase & Mechanismen zur Aufrechterhaltung ....................................... 37!
22.2 Grundlagen der menschlichen Temperaturregulation .................................................................... 38!
22.3 Zusammenwirken grundlegender Prozesse der zellulären Proteinhomöostase......... 38!
23 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse ........................................................................... 39!
23.1 hierarchische Organisation der HPA-Achse........................................................................................... 39!
23.2 Unterschiede endo- & exogener Einflüsse auf die HPA-Achse.............................................. 39!

!
24 Cushing-Syndrom .................................................................................................................................................................. 40!
24.1 klinische Symptome des Cushing-Syndroms ........................................................................................ 40!
24.2 Einfluss des Glucocorticoid-Exzesses auf verschiedene Organsysteme......................... 40!
24.3 Ursachen & chirurgische Therapieansätze .............................................................................................. 40!
25 Licht- & Elektronenmikroskopie der Zell-Zell-Kontakte........................................................................ 41!
25.1 Mechanismen & Funktionen von Zell-Zell-Junktionen .................................................................. 41!
25.2 elektronenmikroskopische Darstellung ..................................................................................................... 41!

!
!

Woche 1: „Ionen als Botenstoffe“

1 Einführung in Signal- & Informationssysteme
1.1 Allgemeines

allgemeine Informationssysteme im Körper:

• genetisches System als übergeordnete Instanz
• Immunsystem: angeborene, erworbene, unspezifische, spezifische Erregerabwehr
• Nervensystem: Sinneswahrnehmung (Sensorik), Motorik, Homöostase
• Endokrinium: Gesamtheit aller endokrinen Organsysteme; Homöostase; Zirkulation von Hormonen im Blutkreislauf
Endokrinium:
• Endokrinologie ist die Lehre von den Hormonen
• endokrine Drüsen sezernieren ihr Produkt nach innen (letztendlich ins Gefäßsystem)
• exokrine Drüsen geben ihr Produkt nach außen ab (bspw. ins Darmlumen, Haut, Harnblase)
• endokrine Düsen sind bspw. Hypophyse, Schilddrüse + Nebenschilddrüse, Nebenniere,
Pankreas, Ovar, Hoden
• endokrine Sekretion: Produkt wird in die Blutbahn abgegeben
• parakrine Sekretion: Produkt wird in das Interstitium abgegeben, um unmittelbare Umgebung zu beeinflussen
• autokrine Sekretion: Produkt wird in das Interstitium abgegeben, um die sezernierende Zelle selbst rückwirkend
zu beeinflussen

Immunsystem:
• Einteilung in erworben & angeboren sowie humoral & zellulär
• Bestandteile des Immunsystems sind bspw. Lymphknoten (Lymphsystem für Haut & GI-Trakt),
Splen, Appendix, Tonsillen, Rückenmark
=> Jedes Organ, das Oberfläche nach außen bildet hat ein immunaktives System
Nervensystem:
• Signalprozessierung im Nervensystem: (1) Reiz, (2) reizleitender Apparat, (3) Rezeptor/Sensorzelle, (4)
afferente Nerven, (5) sensorische Zentren im Gehirn, (6) Sinneseindruck, (7) Wahrnehmung, (8) ggf. motorische Antwort
• Unterscheidung in Zentrales Nervensystem (ZNS), Peripheres Nervensystem (PNS) sowie
Autonomes/Vegetatives Nervensystem (ANS/VNS) & somatisches Nervensystem
• afferent: alles, was auf ein bestimmtes System zuführt
• efferent alles, was von einem bestimmten System wegführt
• orthodrom: in physiologischer Verlaufsrichtung einer anatomischen Struktur
• antidrom: gegen die physiologische Verlaufsrichtung einer anatomischen Struktur

2 Analoge elektrische Signale & Aktionspotentiale

2.1 Änderungen des Membranpotentials

• geöffnete selektive Ionenkanäle wollen das Membranpotential immer zugunsten ihres

eigenen Umkehrpotentials verschieben (vgl. 5.1)
• elektrischer Strom durch Kanäle eines Typ beträgt ! = ! ∗ (!! − !!"# ); da der Leitwert
positiv ist, ergibt sich aus der stromantreibenden Potentialdifferenz die elektrische
Stromrichtung (Vorzeichen); UM = Membranpotential, UREV = Umkehrpotential des Ionenkanals
• elektromotorische Triebkraft ist die Potentialdifferenz ∆U = UM – UREV
- ∆U < 0 bedeutet, dass UM durch Ionenstrom positiver wird
- ∆U > 0 bedeutet, dass UM durch Ionenstrom negativer wird
a) auswärtsströmende, positive Ladungsträger -> UM negativer; Hyperpolarisation
-> Konvention zur Stromrichtungsbezeichnung: positiv
b) einwärtsströmende, positive Ladungsträger -> UM positiver; Depolarisation
-> Konvention zur Stromrichtungsbezeichnung: negativ
c) auswärtsströmende, negative Ladungsträger -> UM positiver; Depolarisation
-> Konvention zur Stromrichtungsbezeichnung: negativ

! ! 5
!
!

d) einwärtsströmende, negative Ladungsträger -> UM negativer; Hyperpolarisation

-> Konvention zur Stromrichtungsbezeichnung: positiv
=> die Stromrichtungsbezeichnung bezieht sich immer auf die Kationen

• langsame & dauerhafte Depolarisation bspw. durch Verschiebungen des Ionenmilieus führt zur
Inaktivierung der Nav-Kanäle, sodass das Neuron weniger erregbar ist
=> steady-state Inaktivierung

2.2 analoge Signale vs. Aktionspotentiale

Analoges Signal:
• Jedes Signal (also auch Membranpotentialänderungen), das in seiner Amplitude
kontinuierliche Werte annehmen und darüber Informationen repräsentieren kann
- Bsp. mechanosensitiver Kanal: geringer Druck -> geringe Depolarisation; hoher Druck -> starke Depolarisation
=> Reizamplitude fein differenziert; praktisch alle Sinnesreize werden als analoges Signal wahrgenommen
• analoge Signal können nur sehr geringe Entfernungen überbrücken (ca. 1-2mm), da viele
„Widerstände“ im Weg stehen: (1) Diffusion im Axon durch Cytoskelett behindert, (2) Kaliumausstrom, durch
den das Signal sehr schnell schwächer wird (≙ lokalem Kurzschluss), (3) Kapazität der Membran
• Längskonstante Lambda (!) gibt die Strecke an, an der das Membranpotential noch
37% des maximalen Wertes hat
=> Lösung: analoge Signale werden in Aktionspotentiale umcodiert
Aktionspotential (AP):
• „Alles-oder-Nichts“-Signal, bei dem nach Überschreitung des Schwellenwertes (ca. -55mV)
ein immer gleich starkes Aktionspotential generiert wird; demnach liegt die Information
nicht mehr in der Amplitude, sondern in der Frequenz der Potentiale (Umkodierung)
• Ablauf eines AP:
(1) passive Membrandepolarisation z.B. durch
ankommendes analoges Signal
(2) Aktivierungsschwelle wird überschritten, sodass
einige Nav-Kanäle öffnen; Natriumeinstrom sorgt dafür,
dass immer mehr Nav-Kanäle öffnen
-> es kommt zu einer starken Membrandepolarisation
(ca. +30mV)
(3) kurz nach dem Öffnen inaktivieren sich die Nav-
Kanäle automatisch (obwohl das Membranpotential noch immer
eine Öffnung induzieren würde)
(4) Verspätet auf das gleiche Schwellenpotential
öffnen nun Kv-Kanäle, sodass Kalium ausströmt und
die Membran zunehmend repolarisiert
(5) Na+/K+-ATPasen sorgen dafür, dass sich das Ruhepotential schneller einstellt
• APs werden lateral immer neu durch die Ein- & Ausströme der Ionen generiert, wodurch
sie „große Strecken zurücklegen können“

2.3 Funktion der Inaktivierung spannungsgesteuerter Natriumkanäle/Refraktärzeit

• um erneut ein AP zu generieren, muss die Membran

repolarisiert werden, die Nav-Kanäle müssen sich dazu
schließen; da der Stimulus zur Öffnung (Potentialänderung)
noch vorhanden ist, werden nie Natriumkanäle inaktiviert,
indem kurz nach deren Öffnung eine cytoplasmatische
Proteindomäne den Kanal „verstopft“
• die Inaktivierung verhindert ein „Zurücklaufen“ des AP, sodass
die Richtung des AP gleich bleiben muss
• Refraktärzeit verhindert eine Signalverschmelzung & bestimmt die maximale AP-
Frequenz des Neurons (es gibt verschiedene Nav-Kanäle mit unterschiedlichen Refraktärzeiten)

! ! 6
!
!

• Def. Deaktivierung: man spricht von Deaktivierung, wenn ein Kanal erst mit
„Verschwinden“ des Reizes schließt
• Def. Inaktivierung: man spricht von Inaktivierung, wenn ein Kanal trotz des vorhandenen
Reizes verschlossen wird
• Kv-Kanäle werden erst durch Membranrepolarisation geschlossen
(Deaktivierung)

absolute Refraktärzeit:
• Zeit, in der fast alle Nav-Kanäle inaktiviert sind und demnach
nicht geschlossen-aktivierbar vorliegen
-> absolut refraktär (unerregbar) gegenüber weiteren Stimuli !
• selbst maximale Erregung führt nicht zu Aktionspotential
relative Refraktärzeit:
• während der Repolarisation kehren die Nav-Kanäle nicht
simultan in den geschlossen-aktivierbaren Zustand zurück; es
liegen einige in aktivierbarer, einige in inaktivierbarer Form vor
-> relativ refraktär; Reizintensität zum Auslösen eines AP muss
größer sein & AP wird durch weniger sich öffnende Nav-Kanäle eine
geringere Amplitude aufweisen

3 Calcium als intrazellulärer Botenstoff

3.1 Calciumtransportmechanismen der Herzmuskelzellen

Herzmuskelzelle:
• ähnlich quergestreifter Muskulatur, wobei Kardiomyozyten meist einkernige Zellen sind,
die über Glanzstreifen miteinander verbunden sind
- Glanzstreifen bestehen aus Gap junctions (ermöglichen die Ausbreitung der elektrischen Erregung von
Zelle zu Zelle) & mechanischen Haftkontakten (Verbindungen zur Übertragung der Kontraktion untereinander)
• Calcium dient bei der Muskelkontraktion dazu, durch Bindung an Troponin C eine
Konformationsänderung des Troponin-Tropomyosin-Komplexe zu induzieren, sodass
die Myosin-Bindestellen am Aktinfilament frei werden (vgl. M03 20.2); dadurch erst kann der
Querbrückenzyklus/die Kontraktion beginnen
• Ruhepotential der Herzmuskelzelle bei ca. -90 mV
(entspricht Gleichgewichtspotential von Kalium)
• Phasen des Aktionspotentials:
- Phase 0: Aufstrich durch schnellen Natriumeinstrom
- Phase 1: Initialspitze mit deutlich positivem Membranpotential
- Phase 2: Plateau getragen vom langsamen Calciumeinstrom
- Phase 3: Repolarisation, getragen vom langsamen Kaliumausstrom

Calciumtransportmechanismen vor Kontraktion:

• spannungsabhängige L-Typ-Ca2+-Kanäle (auch Dihydropyridinrezeptor genannt) & spannungsabhängige
T-Typ-Ca2+-Kanäle sorgen bei Depolarisation der Kardiomyozyten-Zellmembran für
Ca2+-Einstrom
• Ryanodin-Rezeptor ist calcium-abhängiger
Calciumkanal in der Membran des
Sarkoplasmatischen Retikulums; durch das ins
Cytosol einströmende Calcium wird der Ryanodin-
Rezeptor aktiviert, sodass massiv Calcium aus
dem Sarkoplasmatischen Retikulum herausströmt
• durch beginnenden Kaliumausstrom (Kaliumkanäle ebenfalls durch
entsteht ein Plateau
Depolarisation aktiviert, die Öffnung tritt jedoch verzögert ein)
im circa 300 ms lang dauernden Aktionspotential (normales Neuron
ca. 1-5 ms)
=> Calcium kann an Troponin C binden, sodass es zur Kontraktion kommt
=> Calciumausstrom/-konzentrationsanstieg führt zu Kontraktionsvorgang (elektromechanische Kopplung)

! ! 7
!
!

Calciumtransportmechanismen zum Ende der Kontraktion:

• Na+-Ca2+-Antiport in der Zellmembran/Sarkolemm transportiert sekundär aktiv Calcium
in EZR & Natrium in IZR; abhängig von primär aktiver Na+/K+-ATPase
• SERCA (sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase) in der SR-Membran transportiert ATP-abhängig
Calcium von Cytosol ins SR-Lumen
• Uniport transportiert Calcium in die Mitochondrienmatrix
• einige Kanäle/Enzyme sind über den Sympathikus (Noradrenalin -> !1-Rezeptor -> Gs-Protein -> cAMP -> Proteinkinase A)
gesteuert; Phospholamban (PLB) hemmt SERCA, es sei denn, der Sympathikus ist aktiv; mit steigender
Herzfrequenz nimmt daher die Aktivität der SERCA zu und es wird mehr Ca ins SR, weniger in EZR
2+

gepumpt
• i.d.R. wird bei hohen Herzfrequenzen die Systole kaum, die Diastole stark verkürzt; demnach bleibt dem
+ 2+
Na -Ca -Austauscher in der Zellmembran weniger Zeit, Calcium nach extrazellulär zu pumpen
=> der cytosolische Calciumgehalt sinkt, wodurch sich Troponin wieder vor die Myosin-Bindestelle
schiebt und die Kontraktion beendet wird
=> ein Aktionspotential hat demnach eine Kontraktion bewirkt

4 Praktikum – „Physikalische und physiologische Prinzipien der Signalweiterleitung an

Nervenzellen“ & Elektrodiagnostik von Polyneuropathien
4.1 Chronaximetrie & Rheobase

Rheobase:
• Def. Rheobase: minimale Stromstärke in mA eines Reizes für eine Erregungsauslösung
Chronaximetrie:
• Def. Chronaxie: Reizdauer in ms bei doppelter Rheobasen-Stromstärke; Maß für die Erregbarkeit eines Nerven
(physiologisch 0,1-1ms)
• Durchführen der Chronaximetrie am M. adductor pollicis brevis:
1. Unterarm des Probanden auf Holzbrett auflegen;
angefeuchtete Kugelelktrode auf dem
Daumenballen aufsetzen
2. Rechteckstrom mit 3mA, Pausenzeit 2000ms,
Impulsdauer 0,1-0,5 ms, negative Polarität
3. durch Verschieben der Kugelelektrode den Ort
der stärksten Muskelzuckung aufsuchen
4. an diesem Ort nun mit veränderter Impulsdauer
(1000ms) die Reizintensität von 0mA langsam
zunehmen lassen
-> Muskelzuckung = Rheobasen-Reizintensität
5. I/t-Kuve erstellen, sodass die Reizdauer bei
doppelter Rheobase ablesbar wird => Chronaxie
• Fehlerquellen:
- unzureichende Anfeuchtung der Elektroden -> große Übergangswiderstände
- Variation der Andruckkraft
- Stimulation nicht am empfindlichsten Ort
- zu schnelles Erhöhen der Stimulusintensität -> ungenaues ablesen

4.2 Neurographie/Leitungsgeschwindigkeit eines peripheren Nerven

4.2.1 sensible Neurographie

• Def. sensible Neurographie: Stimulation eines gemischten oder sensiblen Nerven und Ableitung eines
sensiblen Nervenaktionspotentials (SNAP) in ortho- oder antidromer Technik; Ausbreitung der Reizerregung erfolgt
prinzipiell in beide Richtungen
• orthodrome Technik: mit der physiologischen Reizausbreitung; demnach bei sensiblen Nerven Stimulation distal –
Ableitung proximal; Vorteil: weniger Artefakte; Nachteil: Amplituden nicht verlässlich
• antidrome Technik: gegen die physiologische Reizausbreitung; demnach bei sensiblen Nerven Stimulation
proximal – Ableitung distal; Vorteil: technisch einfach; Nachteil: Muskelartefakte
• Amplitude: Ausdehnung zwischen max. positiver & max. negativer Auslenkung!
• Latenz: Zeit vom Beginn des Reizes bis zum Beginn der ersten Ausdehnung!

! ! 8
!
!

• Mittelung/Averaging ist notwendig, da die

Amplituden im Vergleich zu MSAP sehr niedrig
ausfallen!
• die Ableitung muss auf Seite der Kathode
erfolgen (X) damit die Depolarisation den
Nerven ungehindert dorthin entlanglaufen kann
(s. Abb)!
!"#$%&$!!"#$%!!"!!"#$!!&!!"#$%&'()*$#$!"#$%&
• !"#!$%&"!!"# = !
!"#$%&'(("!!"#$%!!"!!"#$!&!!"#$%#&'()$*&%%
=> SNAP & sNLG sind bei demyelinisierenden Prozessen erniedrigt

4.2.2 Fehlerquellen & Einflussfaktoren auf Neurographie

Fehlerquellen:
• ungenaue Distanzmessung
• Stimulation benachbarter Nerven bzw. zusätzliche motorische Stimulation, wodurch
Artefakte entstehen können
• falsche Anordnung der Elektroden
• (Haut)Widerstände
Einflussfaktoren:
• Temperatur: mindestens 34°C, da pro 1°C Temperaturabnahme, die NLG um 1-2 m/s abnimmt
• Distanz: zunehmende Distanz zwischen Ableitungsort & Stimulationsort verkleinert die Amplitude
• Alter: Abnahme der sensiblen NLG im Alter

4.2.3 neurographische Ableitung bei motorischen Nerven

• Def. motorische Neurographie:

Elektrische Stimulation eines motorischen oder gemischten/sensomotorischen
Nerven mit Oberflächenelektroden und Ableitung einer elektrischen Antwort über
einem von diesem Nerv versorgten Muskel
• Stimulation am Handgelenk & in der Ellenbeuge; Ableitung
am M. abductor pollicis brevis
• distale motorische Latenz (dmL):
Überleitungszeit zum Muskel bei distaler Reizung des Nerven
• Muskelsummenaktionspotential (MSAP):
Summe der elektrischen Aktivität der erregten Nerven- & Muskelfasern
• motorische Nervenleitgeschwindigkeit (mNLG):
Errechnung nach proximaler & distaler Stimulation, da die Zeit der
neuromuskulären Transmission und die Zeit der terminalen Erregungsausbreitung
nicht messbar sind
=> MSAP & mNLG sind bei demyelinisierenden Prozessen erniedrigt

4.3 elektrische Grundgrößen

• Potenzial/Spannung:
- Potentialdifferenz, d.h. unterschiedliche Verteilung von Ladungsträgern, zwischen zwei Punkten; Spannung U (Einheit Volt)
• Strom:
!
- Stromstärke I (Einheit Ampere) als Bewegung von geladenen Teilchen pro Zeiteinheit; ! = ; Q = Ladungsmenge in
!
Coulomb
• Leitwert:
!
- Leitwert G (Einheit Siemens) als Kehrwert des Widerstands; ! =
!
- Je größer der Widerstand, desto geringer der Leitwert
• Widerstand:
- Widerstand R (Einheit Ohm) als Maß für die Behinderung des Stromflusses; ! = !!
- Je mehr Widerstände parallel geschaltet sind, desto geringer wird der Gesamtwiderstand

! ! 9
!
!

• Kapazität:
- Kapazität C (Einheit Farad) bezeichnet die Fähigkeit, elektrische Ladung/Energie in Form eines elektrischen Feldes zu
!
speichern; ! = ; C ist proportional zu Fläche A/Plattenabstand d
!
- Kondensator = Element, das elektrische Ladung speichern kann
- Beim Anlegen einer Spannung, lädt sich der Kondensator auf; nach dem Trennen der Spanungsquelle entlädt sich der
Kondensator wieder -> exponentieller Verlauf des Ladezustands der Membran zu Beginn und zum Schluss

Reihenschaltung Parallelschaltung
Stromstärke I Strom in allen Widerständen gleich Strom teilt sich am Verzweigungspunkt
Spannung U Spannung teilt sich an Widerständen auf; Spannung immer gleich groß
Summe der Teilspannungen ist die
Gesamtspannung
Widerstand R Gesamtwiderstand als Summe der Gesamtwiderstand ist kleiner als der
Einzelwiderstände kleinste Einzelwiderstand; Leitwert ↑

5 Physiologie von Ionenkanälen

5.1 Begriffserklärungen

Umkehrpotential von Ionenkanälen:

• das Umkehrpotential entspricht dem Membranpotential, bei dem der Einstrom &
Ausstrom von Ionen durch einen Kanal genau gleich groß sind (folglich kein Nettostromfluss!)
• bei selektiven Ionenkanälen entspricht das Umkehrpotential dem Nernstpotential, dem
Gleichgewichtspotential & dem Nullstrompotential
• Umkehrpotentiale der Ionenkanäle unter physiologischen Bedingungen s. 5.2
• Selektivität von Ionenkanälen:
bestimmt, welche Ionen den Kanal passieren können (abhängig von Durchmesser und Ladung des Selektivitätsfilters)
• Permeabilität von Ionenkanälen:
Durchlässigkeit; Wie schnell und demnach gut kommen Teilchen durch den Kanal; bestimmt, ob Ionen den Kanal zu
diesem Zeitpunkt passieren können; Maß für die Beweglichkeit eines Teilchens durch die Membran (P wird in cm/sek
angegeben)
• Leitfähigkeit von Ionenkanälen:
! !
bestimmt, in welcher Menge die Ionen den Kanal passieren können; ! = = ; Einheit S Siemens; hängt v.a. von den
! !
Konzentrationen & der Wertigkeit des Ions ab

5.2 Klassifikation von Ionenkanälen

nach Aktivierungsmechanismen:
• konstitutiv geöffnet: im Grundzustand geöffnet
• spannungsgesteuert: Stimulus in Form einer Membranpotentialänderung -> Konformationsänderung -> Öffnung/Schließen des
Ionenkanals
• ligandgesteuert: Ligandbindung (z.B. Neurotransmitter) -> Konformationsänderung -> Öffnung/Schließen des Ionenkanals
• mechanosensitiv: Druck, Dehnung, Schwellung -> Konformationsänderung -> Öffnung/Schließen des Ionenkanals
• Hitze/Temperatur: Temperaturänderung -> Konformationsänderung -> Öffnung/Schließen des Ionenkanals
nach Selektivitätseigenschaften:
• unspezifische Selektion nach Ladungsträgern (Kationen-/Anionenkanäle)
• spezifische Selektion mittels Selektivitätsfilter & Desolvatisierung (-> Durchtritt nur für bestimmtes Ion)
spezifische Umkehrpotentiale bei physiologischer Ionenverteilung:
• Natrium-selektive Ionenkanäle: EREV = +60mV
• Kalium-selektive Ionenkanäle: EREV = -90mV
• Calcium-selektive Ionenkanäle: EREV = +120mV
• Chlorid-selektive Ionenkanäle: EREV = -50mV; in Skelettmuskelzellen -90mV
• Nicht-selektive Kationenkanäle: EREV = 0mV

! ! 10
!
!

5.3 Ionenkanalfamilien

• Kaliumkanäle: spannungsgesteuerte (Kv-Kanäle), liganendgesteuerte (KCa-Kanäle) & konstitutiv geöffnete Kanäle

• Natriumkanäle: sowohl spannungsgesteuerte als auch konstitutiv geöffnete Kanäle
• Calciumkanäle: sowohl spannungsgesteuerte als auch ligandengesteuerte Kanäle
• Glutamatrezeptoren: i.d.R. ligandengesteuert; sowohl ionotrope als auch metabotrope Rezeptoren; hohe
Diversität
• GABAA-Rezeptoren: ligandengesteuerter Ionenkanal; ionotroper Rezeptor, durchlässig für Chlorid-Ionen
• Gylzinrezeptoren: ligandengesteuerter Ionenkanal; ionotroper Rezeptor, durchlässig für Chlorid-Ionen
• Acetylcholinrezeptoren: ligandengesteuerter Ionenkanal; sowohl ionotrope als auch metabotrope Rezeptoren
(vgl. 7.3)

• ionotroper Rezeptor:
Ionenkanal-Rezeptor; Proteine, die sowohl Liganden-Bindungsdomäne als auch den Kanal selbst darstellen
• metabotroper Rezeptor:
Rezeptor, an den sich i.d.R. eine Signalkaskade (Second-Messenger-Weg) anschließt, kein Ionenkanal (!)

6 Varianten & Determinanten elektrischer Signalausbreitung

6.1 Determinanten der Leitungsgeschwindigkeit von Aktionspotentialen

• Kontinuierliche Erregungsleitung:
- Ort: in nicht-myelinisierten Neuronen & in nicht-neuronalen Geweben (z.B. Muskelzelle)
- Geschwindigkeit ca. 1 m/s
• Saltatorische Erregungsleitung (vgl. 6.3):
- Ort: in myelinisierten Neuronen
- Geschwindigkeit ca. 120 m/s
• Membranzeitkonstante ! (Tau):
- Zeit in Sekunden, in der das Membranpotential am selben Ort auf 37% des Ausgangswertes abgefallen ist
- ! ist demnach ein Maß für die Potentialänderung der Membran an dieser Stelle; demnach bedeutet ein niedriger Wert,
dass sich das Membranpotential schnell ändert und damit eine schnelle AP-Generierung möglich ist
- ! = ! !! ∗ !! ; rm -> Membranwiderstand, cm -> Membrankapazität
• Membranlängskonstante ! (Lambda):
- Entfernung, bei der noch 37% der Amplitude des Startpotentials zu messen sind
- Je größer !, desto besser ist die Reichweite des APs im Axon; eine Erhöhung des Membranwiderstands (bspw.
Myelinisierung) sowie ein Senken des Längswiderstands (bspw. durch Erhöhung des Axondurchmessers) führen zu einer Erhöhung des
!-Wertes und damit zu einer größeren Fortleitungsdistanz
! !!
-!= ; rm -> Membranwiderstand, rl -> Längswiderstand
!!

Determinanten:
• Axon-Durchmesser:
- Je größer der Durchmesser, desto größer die Leitfähigkeit/Ausbreitungsgeschwindigkeit
- durch Cytoskelett, Proteine, Vesikel, etc. entsteht ein Membranlängswiderstand für die Ausbreitung des
Aktionspotentials; ein größerer Durchmesser verringert den Widerstand
- nicht-myelinisierte Axon im menschlichen Körper haben einen Durchmesser von 0,1µm bis 1µm
• Internodienlänge:
- Je länger die Internodien, desto höher die Leitungsgeschwindigkeit
- die elektrische Erregungsweiterleitung an den Internodien ist schneller als die Ausbildung neuer APs an den Ranvier-
Schnürringen
- die Internodien dürfen jedoch maximal so lang sein, dass das elektrische Feld des APs am 1. Schnürring am 2.
Schnürring noch stark genug ist, die Membran bis zu Schwellenpotential zu depolarisieren, da dort sonst kein erneutes
AP generiert wird
- innerhalb der Internodien sind konstitutiv geöffnete K+-Kanäle (auch in der Myelinscheide sind einige K+-Kanäle), da
auch hier ein Ruhepotential eingestellt werden muss
• Nav-Kanal-Dichte am Ranvierschen Schnürring:
- Je mehr spannungsgesteuerte Natriumkanäle am Ranvier-Schnürring sind, desto mehr Natrium strömt bei der
Depolarisation ein
• Membrankapazität (Myelinisierungsdicke):
- Je dicker die Myelinscheide, desto höher die Leitungsgeschwindigkeit
- durch Myelinisierung (Biomembran ca. 8nm bis 10nm + Myelinscheide 8µm) wird der Abstand der beiden „Kondensatorplatte“
(= intra- & extrazelluläre Flüssigkeit) vergrößert, demnach wird die Membrankapazität herabgesetzt und es wird ein geringerer
Anteil des fortgeleiteten Stroms in der Membran gespeichert
- Vorteil der Myelinisierung: s.o. & geringerer ATP-Bedarf für Na+/K+-Pumpen; Nachteil: Raum und Material notwendig

! ! 11
!
!

6.2 Axon-Klassifizierungen & Axon-Leitungsgeschwindigkeiten im PNS

nach Erlanger/Gasser
Fasertyp Funktion Durchmesser Nervenleitgeschwindigkeit
(NLG) in m/s
Aα Muskelspindelafferenzen; motorisch zur 15 µm 70-120
Skelettmuskulatur
Aβ Hautafferenzen Berührung/Druck 8 µm 30-70
Aγ Muskelspindelefferenzen 5 µm 15-30
Aδ Hautafferenzen Temperatur/Schmerz < 3 µm 12-30
B präganglionär 3 µm 3-15
C Postganglionär; nicht myelinisiert 1 µm 0,5-2

nach Lloyd/Hunt
Fasertyp Funktion Durchmesser Nervenleitgeschwindigkeit
(NLG) in m/s
I Muskelspindel- & Sehnenorganafferenzen 13 µm 70-120
II Mechanoafferenzen der Haut 9 µm 25-70
III Hautafferenzen 3 µm 10-25
IV u.a. Viszeralafferenzen; nicht myelinisiert < 1 µm 1

• Axone im ZNS: i.d.R. dünner als im PNS (ZNS im Durchschnitt nur 300nm); Axone sind teilweise nicht myelinisiert; im PNS sind
Axone ab 1µm Durchmesser myelinisiert, im ZNS bereits ab 0,4-0,5µm; NLG bis zu 100 m/s; graue Substanz aus Zellköpern von
Neuronen und nicht-myelinisierten Axonen; weiße Substanz aus myelinisierten Axonen von Neuronen
• Muskelfasern: Skelettmuskelfasern eines adulten Menschen erreichen eine AP-Ausbreitungsgeschwindigkeit von 1-5 m/s

6.3 Verlauf der Potentialausbreitung im Weg-Zeit-Diagramm

Saltatorische Erregungsweiterleitung:
• die AP-Generierung an den Ranvier-
Schnürringen ist verhältnismäßig
langsam, weshalb möglichst wenig
Schnürringe und damit möglichst lange
Internodien „gebaut“ werden
• die Internodien sind ca. 1000 mal länger
als die Ranvier-Schnürringe
• im Internodium wird aufgrund des hohen
Membranwiderstands und der niedrigen
Membrankapazität in kürzester Zeit eine
relativ große Strecke durch passive
Erregungsweiterleitung zurückgelegt (vgl. 6.1)
• die Myelinisierung wird durch spezialisierte Gliazellen (im ZNS Oligodendrozyten, im PNS
Schwannzellen) um die Axone gelagert

• im Weg-Zeit-Diagramm würde die Erregungsweiterleitung nicht-myelinisierter Axone

linear verlaufen und pro Zeit deutlich weniger Strecke zurücklegen (langsamer!)
• in nicht myelinisierten Axonen ist die Weiterleitung genau wie an den Schnürringen aktiv
(-> immer wieder Verstärkung des Signals auf die Ausgangsamplitude, wozu spannungsgesteuerte Kanäle notwendig
sind);
passiv ist die Erregungsweiterleitung in den Internodien
• zur Bestimmung der mittleren Ausbreitungsgeschwindigkeit v=∆s/∆t

! ! 12
!
!

7 Toxinwirkung auf Kanäle & Carrier

7.1 Beeinflussung von Ionentransportmechanismen an Beispielen

Protonenpumpeninhibitoren:
• Belegzellen (Parietalzellen) des Magens pumpen Protonen ins Magenlumen, wobei Kalium in
die Belegzellen gepumpt wird (H+/K+-ATPase); Kalium kann durch einen Ionenkanal
wieder aus der Belegzelle herausdiffundieren; Chlorid (Magensäure größtenteils HCl) strömt
ebenfalls durch einen Ionenkanal ins Lumen
• im Falle von Ulcerationen (durch Helicobacter pylori) lindern Protonenpumpenhemmer (Name, da man
früher war der Annahme war, dass die ATPasen in den Belegzellen nur Protonen pumpen) wie Omeprazol die Schmerzen, da

weniger Magensäure produziert wird; kein Mittel gegen die Uhrsache (!)
• Omeprazol hemmt direkt, irreversibel die H+/K+-ATPase
• Verabreichung als unwirksames Prodrug, welches erst im sauren Milieu in die wirksame Zustandsform wechselt:
- im Magenlumen zwar niedriger pH-Wert, jedoch falscher Ort
- im Darm nicht wieder als unwirksames Prodrug -> Resorption & Transport über das Blut
- in Belegzellen dann niedriger pH-Wert & korrekter Ort -> WIRKUNG!
- keine Wirkung an H+/K+-ATPase der Nieren, da hier kein saures Milieu vorliegt

Benzodiazepinen:
• GABAA-Rezeptor bestehen aus 2 !-, 2!!- & einer !-Untereinheit, wobei die
Benzodiazepin-Bindestelle zwischen der !- & !-Untereinheit liegt
• Benzodiazepine (bspw. Diazepam) binden an GABAA-Rezeptor (wichtigster inhibitorische Rezeptor im
ZNS) & induzieren einen Chlorid-Einstrom, wodurch die postsynaptische Membran
hyperpolarisiert wird
-> Erzeugung eines inhibitorischen postsynaptischen Potentials (IPSP)
• Liganden können auch Alkohol & strukturell abgewandelte Medikamente sein
• Wirkung: angstlösend, zentral muskelrelaxierend, sedierend, hypnotisch, teils antikonvulsiv
Lokalanästhetika
• Lokalanästhetika (bspw. Lidocain) blockieren örtlich begrenzt die Nav-Kanäle reversibel von
intrazellulär, sodass die Fortleitung des Aktionspotentials nicht mehr möglich ist;
• Empfinden verschwindet in folgender Reihenfolge: Schmerz, Temperatur, Berührung, Druck
• Injektion als nicht-wirksame, lipophile Zustandsform, sodass Medikament die
Axonmembran durchqueren kann; intraaxonal entsteht bei niedrigem pH-Wert die
wirksame, hydrophile Zustandsform, die in der Pore des Nav-Kanäls binden kann
• in entzündlichen Gebieten, in denen der pH-Wert physiologisch etwas niedriger ist, ist die Wirksamkeit der
Lokalanästhetika demnach herabgesetzt, da sie in hydrophiler Form nicht zu ihrem Wirkungsort diffundieren können

7.2 Transportmechanismen an Beispielen

Lipidphasen-vermittelter Diffusion:
• Lipidmembranen sind semipermeabel; v.a. kleine, unpolare, hydrophobe Moleküle
(oftmals Gase) können die Membranen passieren
• hohe Konzentrationsunterschiede können teilweise auch geringfügige Diffusion anderer
Substanzen ermöglichen
Carrier-vermittelter Diffusion:
• erleichterte Diffusion ist durch Carrier-vermittelten Uniport möglich, bei dem größere
Moleküle durch Konformationsänderungen des Uniporter auf die andere Membranseite
transportiert werden können; dazu ist lediglich ein Konzentrationsgradient notwendig
• Carrier-Transport unterliegt wie Enzyme der Michaelis-Menten-Kinetik, da die
Substratbindung zu einer Sättigung der Carrier führt
Kanal-vermittelter Diffusion:
• Kanäle erreichen fast die Geschwindigkeit von freier Diffusion, da keine
Substratbindung, sondern nur eine schwache Interaktion mit den Ionen stattfindet
Kanäle für Ionenpermeabilität; Proteine stellen intrazellulär fixierte negative Ladungen dar

! ! 13
!
!

7.3 Forschung an Acetylcholinrezeptoren

• Acetylcholin-Rezeptoren (ACh-Rezeptoren) sind Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, die

den Neurotransmitter Acetylcholin binden
• Unterscheidung in nicotinerge ACh-Rezeptoren & muscarinerge ACh-Rezeptoren
Nicotinerge ACh-Rezeptoren:
• direkte Kopplung an Na+-Kanäle (ionotroper Rezeptor)
Vorkommen: Skelettmuskulatur, ZNS
• i.d.R. Depolarisation exzitatorischer Neuronen an der postsynaptischen Membran
• Agonisten: Nicotin; Psychomotorische Leistungsfähigkeit ↑, HF ↑, RR ↑, Appetit ↓, GI-Trakt- Tätigkeit↑
• Antagonisten: d-Tubocurarin (Pfeilgift Curare; reversibel) & !-Bungarotoxin (Bestandteil Schlangengift;
irreversibel); Wirkung an der neuromuskulären Endplatte (Atemlähmung, Muskellähmung), ZNS & Herz intakt

Muscarinerge ACh-Rezeptoren:
• indirekte Aktivierung von bspw. K+-Kanäle; Rezeptor ist über GTP-abhängiges G-Protein
mit Kanal verbunden (metabotroper Rezeptor)
Vorkommen: Herzmuskel, glatte Muskulatur, Drüsengewebe, Parasympathikus, ZNS, PNS
• sowohl depolarisierende als auch hyperpolarisierende Auswirkungen möglich
• Agonisten: Muscarin; Pupillenverengung, Herzlähmung, Daueraktivität (kein Abbau)
• Antagonisten: Atropin (Gift der Tollkirsche; reversibel); Pupillenweitstellung, HF ↑,GI-Trakt-Tätigkeit ↓, Antidot bei
Muscarin-Intoxikation

Woche 2: „Intrazelluläre Signalwege“

8 intrazellulärer Signalverarbeitung: GPCR-Signalwege
8.1 Aufbau & Funktionszyklus heterotrimerer G-Proteine

GPCR (G-Protein coupled receptor)/7-TM-Rezeptor:

• Def.: Zelloberflächenrezeptoren, die nach Bindung eines extrazellulären Liganden intrazellulär heterotrimere G-Proteine
aktivieren und damit Stoffwechselveränderungen induzieren
• ca. 55% olfaktorisch, 45% nicht-olfaktorisch
• 7 hydrophobe Transmembran-Helices mit extrazellulär 3
Exoloop-Domänen + N-Terminus & intrazellulär 4
Cytoloop-Domänen + C-Terminus
• Cytoloop 4 ist über Palmitinsäure in der Lipidmembran
verankert
• solange der Rezeptor durch Ligand aktiviert ist, werden G-Proteine von
ihm aktiviert (Teil des Verstärkungseffektes); diese bleiben aktiv, solange sie in
GTP-gebundener Form vorliegen, unabhängig davon, ob der GPCR
möglicherweise bereits nicht mehr aktiv ist

Aufbau G-Protein:
• Def.: GTP-bindende Proteine, die eine Schlüsselstellung bei der intrazellulären
Signalwandlung einnehmen und Informationen zwischen Rezeptoren und
Effektor-Proteinen vermitteln
• !-Untereinheit:
GDP (inaktiv) oder GTP (aktiv) bindende Untereinheit, die über Lipidrest in
der Membran verankert ist; solange GDP gebunden ist, bildet sie mit den beiden
anderen Untereinheiten einen stabilen Komplex
• !- & !-Untereinheiten:
sind miteinander verbunden; ! -Untereinheit ist mit Lipidmembran
verankert
• humanes Genom codiert für verschiedene Arten von
Untereinheiten, die verschiedene G-Proteine bilden
können
• monomere G-Proteine sind cytosolische Proteine, die zur Signaltransduktion an der Zellmembran wirken können

! ! 14
!
!

Funktionszyklus:
1. extrazelluläre Ligandenbindung am GPCR führt zu einer Konformationsänderung,
wodurch sich Domänen so anordnen, dass die !-Untereinheit des G-Proteins binden
kann
2. die Bindung der Untereinheit an GPCR induziert wiederrum eine
Konformationsänderung; GDP dissoziiert ab, die freie Bindestelle wird sofort von GTP
eingenommen
-> die !-Untereinheit liegt nun aktiviert vor und kann sich (nach GTP-Bindung von GPCR und der !-
& !-Untereinheiten getrennt) frei auf der Lipidmembran bewegen und Effektormoleküle
aktivieren/inhibieren; teilweise wirken auch die !- & !-Untereinheiten auf Effektormoleküle
3. intrinsische GTPase-Aktivität der !-Untereinheit hydrolysiert GTP zu GDP; die inaktive
Untereinheit assoziiert wieder mit den beiden anderen Untereinheiten, sodass das
vollständige G-Protein zur erneuten Aktivierung durch GPCR vorliegt
• GAPs (GTPase-aktivierende Proteine) beschleunigen die GTP-Hydrolyse und damit die Inaktivierung der G-
Proteine; Desensitisierung bei ständig gegenwärtigem Stimulus/Ligand -> GRK (G-Protein-gekoppelte
Rezeptorkinase) phosphoryliert GPCR & rekrutiert Arrestin, wodurch eine Aktivierung/Wechselwirkung mit G-
Protein nicht mehr möglich wird; teilweise führt die Phosphorylierung auch zur Internalisierung/Endozytose
der Rezeptoren, sodass diese nicht mehr an der Plasmamembran zur Verfügung stehen
• Protein-Funktion-beeinflussende Signalwege wirken i.d.R. sehr schnell (Sekunden-Minuten); Protein-
Synthese-beeinflussende Signalwege (häufig bei Signalmolekülen, die an intrazellulären Rezeptoren wirken),
die sich auf die Genexpression auswirken, sind i.d.R. langsamer (1-2 Stunden), halten dafür meist auch
länger an

Klassifikation der G-Proteine:

Familie Molekulare Wirkung Typische Rezeptoren
G!s Aktivierung Adenylatzyklase !-adrenerge Rezeptoren
G!i Hemmung Adenylatzyklase !! -adrenerge Rezeptoren
Gq Aktivierung Phospholipase C !! -adrenerge Rezeptoren

8.2 Reaktionen der Adenylatzyklase, Phospholipase C (PLC) & Phosphodiesterase (PDE)

Adenylatzyklase:
• in Pro- & Eukaryoten vorkommende Enzyme (in Eukaryoten nur Hauptklasse III), die ATP zu
cAMP + Pyrophosphat umbauen
• 2 Transmembrandomänen & 2 intrazelluläre, katalytische Domänen; Hemmstoff u.a.
Adenosin; Aktivator u.a. Forskolin
• G! s stimuliert die Adenylatzyklase, G! i inhibiert die Adenylatzyklase (vgl. 8.4.)
Phospholipase C! (PLC):
• PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) wird in IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphat) & DAG (Diacylglyzerol)
gespalten
• die PLC wird Gq-Protein-abhängig aktiviert
Phosphodiesterase (PDE):
• verschiedene Arten von PDE, die cAMP zu AMP bzw. cGMP zu GMP abbauen
• einige PDE unterliegen der Aktivierung von Calcium, sodass zwischen Ca2+ und cAMP
bzw. cGMP ein Antagonismus resultiert

! ! 15
!
!

8.3 direkte & indirekte Wirkungen bestimmter second messenger

cAMP:
• Synthese: ATP wird durch Adenylatzyklase zu cAMP + Pyrophosphat
• Abbau: cAMP wird durch Phosphodiesterase zu AMP
• direkte Wirkung: 4 cAMP binden an Proteinkinase A, wodurch deren katalytische Untereinheiten freigesetzt &
aktiviert werden; Proteinkinase A besitzt 2 regulatorische Untereinheiten mit je 2 cAMP-Bindungsstellen und zwei
katalytische Untereinheiten, die bei cAMP-Bindung freigesetzt werden
• indirekte Wirkung: PKA reguliert durch Phosphorylierung v.a. Schlüsselenzyme des Intermediärstoffwechsels, die
Hormonbiosynthese, Ionenkanal-Aktivität & Transkription von „cAMP-responsive-Element-bindung-Proteinen“ (CREB-
Gene); ein hoher cAMP-Spiegel signalisiert der Zelle demnach einen Energiemangel/„Hungersignal“
• dadurch das viele verschiedene Enzyme vor dem eigentlichen Wirkungsort aktiviert werden, wir das Signal mehrfach
verstärkt (Gedankenstütze: Verzweigung wie bei einem Stammbaum)

1,2-DAG (1,2-Diacylglyzerol):
• Synthese: Spaltung von PIP2 durch Phospholipase C zu IP3 & DAG -> DAG bleibt in der Membran zurück
• Abbau: 1,2-DAG wird durch DAG-Hydrolase zu Glyzerol und Fettsäuren abgebaut
• direkte Wirkung: Aktivierung der Proteinkinase C (PKC)
• indirekte Wirkung: PKC beeinflusst v.a. Proteine der Genexpression, Zellwachstum und der Zelldifferenzierung
1,4,5-IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphat):
• Synthese: Spaltung von PIP2 durch Phospholipase C zu IP3 & DAG -> IP3 diffundiert ins Cytosol
• Abbau: 1,4,5-IP3 wird durch Phosphatasen zu Inositol und Phosphat abgebaut
• direkte Wirkung: IP3 ist Ligand eines ligandengesteuerten Ca2+-Kanals in der ER-Membran
-> Ligandenbindung führt zur Erhöhung des cytosolischen Calcium
• indirekte Wirkung: Calcium aktiviert Calmodulin, welches CaM-Kinasen aktiviert, die andere Proteine
phosphorylieren (viele Schlüsselenzyme des Stoffwechsels unterliegen dem Einfluss der CaM-Kinasen)

8.4 physiologische Konsequenzen der Erhöhung des zellulären cAMP-Spiegels am Bsp.

Choleratoxin

• Choleratoxin führt zu einer ADP-Ribosylierung, wodurch die GTPase-Aktivität von G! s

blockiert wird; G! s ist demnach permanent im GTP-gebundenen, aktiven Zustand
• G! s stimuliert die Adenylatzyklase dauerhaft, wodruch der cAMP-Spiegel in der Zelle
erhöht ist; die Dauerstimulation der Proteinkinase A beeinflusst Kalium- & Chlorid-Kanäle
im Darmepithel
• basolateral strömt Kalium aus der Zeller heraus, apikal strömt Chlorid vermehrt durch
CFTR-Kanäle ins Darmlumen
• aufgrund seiner Osmolarität folgen dem Chlorid Natrium und Wasser parazellulär,
weshalb es zu den stark verwässerten Stühlen und dem einhergehenden hohen
Flüssigkeitsverlust kommt
• Pertussistoxin inhibiert die G! i, wodurch der zelluläre cAMP-Spiegel ebenfalls ansteigt

9 Synaptische Erregung & Hemmung in neuronalen Netzwerken

9.1 pharmakologischer Einfluss auf Erregungs-Hemmungs-Balance in neuronalen
Netzwerken

• Def. Konvergenz: einem Neuron fließen Signale (meist an den Dendriten ankommend) von vielen Neuronen zu
• Def. Divergenz: ein Neuron überträgt das Signal über Axonverzweigungen & Synapsen auf viele andere Neurone
• Def. Projektionsneuron: Axone projizieren teilweise in weit entfernte Regionen des ZNS
• Def. Interneuron: Endknöpfchen/Axonplexus verteilen sich auf die Umgebung des Neurons
• Voraussetzung für die Stabilität eines neuronalen Netzwerkes ist die langfristige Balance
zwischen Hemmung & Erregung

! ! 16
!
!

• Tetanustoxin: Hemmung der Glyzin-Freisetzung in inhibitorischen Synapsen durch Störung von Synaptobrevin;
ausbleibende inhibitorische Wirkung führt zu unkontrollierten Muskelspasmen
• Botulinumtoxin: Wirkung an der motorischen Endplatte (Botulinumtoxin A wirkt an SNAP-25/Botulinumtoxin B wirkt an Synaptobrevin)
mit unterdrückter Ausschüttung der Neurotransmitter -> ausbleibendes exzitatorisches Signal, daher Muskelerschlaffung
• Strychnin: kompetitiver Antagonist am Glyzinrezeptor, wodurch die inhibitorische Synapse blockiert wird und es zu
generalisierten Krampfen kommt
• Ketamin: Hemmung der Glutamat-bindenden NMDA-Rezeptoren; Dysbalance, da die Hemmung gesteigert ist
• GABA-Agonisten: bspw. Benzodiazepine, Barbiturate & Alkohole; als allosterische Agonisten führen sie zur
Verstärkung der GABA-Wirkung, die ionotropen Kanäle sind länger geöffnet/die Offenwahrscheinlichkeit ist erhöht
- Medikamente die an !1-Untereinheit wirken haben hypnotisch-sedative Wirkung
- Medikamente die an !2-Untereinheit wirken haben anxiolytische Wirkung

9.2 wichtige Neurotransmitter & dazugehörige ionotrope Ionenkanäle

Glutamat:
• wichtigster erregender Neurotransmitter im ZNS
• AMPA-Rezeptoren: nicht-selektive Kationenkanäle, die v.a. Natrium- & Kalium-Einstrom vermitteln
-> Auslösung eines Aktionspotentials
• NMDA-Rezeptoren: nicht-selektive Kationenkanäle mit folgenden Besonderheiten:
- Glutamat & Glycin (als obligater Cotransmitter) müssen binden
- hohe Leitfähigkeit auch für Calciumionen
- Kanalpore ist bei negativen Membranpotentialen von Mg2+ besetzt; erst bei UM ca 0 mV, können Ionen den Kanal passieren
-> Depolarisation; Auslösen eines Aktionspotentials

-Aminobuttersäure (GABA):
• hemmender Transmitter v.a. im Gehirn
• ionotrope GABAA-Rezeptoren ermöglichen größtenteils den Durchtritt von
Chloridanionen (auch negativ geladenens Hydrogencarbonat kann den Kanal passieren)
-> Hyperpolarisation; Unterdrücken des Aktionspotentials; bis 14 d postnatal ist die Chloridkonzentration intrazellulär noch
so hoch, dass die Kanalöffnung eine Depolarisation bewirkt
• Aufbau i.d.R. aus 2 !-, 2 !- & einer !/!/!...-Untereinheit (pentamere Rezeptoren);
Bindungsstelle für !-Aminobuttersäure (GABA) sowie andere Liganden (bspw. Ethanol,
Benzodiazepine)

Acetylcholin:
• erregender Transmitter der neuromuskulären Endplatte (motorische Endplatte); außerdem
wichtiger Transmitter am Ende des ersten Neurons von Sympathikus &
Parasympathikus
• pentamerer, ionotroper, nikotinerger Acetylcholinrezeptor als nicht-selektiver
Kationenkanal, wobei größtenteils Natrium einströmt
-> Depolarisation; Auslösen eines Aktionspotentials bzw. an der motorischen Endplatte eines
Endplattenpotentials

Glyzin:
• hemmender Transmitter v.a. im Rückenmark & Hirnstamm
• ionotrope Glycinrezeptoren sind Anionenkanäle, die i.d.R. Chlorid passieren lassen
-> Hyperpolarisation; Unterdrücken des Aktionspotentials

9.3 physiologische Prozesse an zentralen, chemischen Synapsen bei der synaptischen

Übertragung

• chemische Synapse: Reiz der Präsynapse wird über Neurotransmitter übertragen (nur eine Richtung möglich); Lern- &
Gedächtnisfunktion, Ventilfunktion, Bahnungs- & Hemmungsfunktion
• eine „funktionelle“ Synapse besteht häufig aus mehreren synaptischen Kontakten
(im Durchschnitt 17500 synaptische Kontakte pro ZNS-Neuron); außerdem gibt es im Verlauf des Axon
(ca. alle 5µm), nicht nur an dessen Ende, präsynaptische Strukturen zur
Transmitterfreisetzung (sog. en-passent Boutons = „Axonterminale im Vorbeigehen“)
• Kurzschlusshemmung: Kanäle inhibitorischer Synapsen mit UREV bei ca. Ruhepotential unterdrücken das
Aktionspotential, sobald exzitatorisches Signal ankommt und UM zu steigen und damit von UREV abzuweichen beginnt

! ! 17
!
!

synaptische Signaltransduktion (s. auch M03 5.4):

1. das AP erreicht die Präsynapse; bei einem Schwellenwert von -30 bis -20 mV öffnen
sich Cav-Kanäle, die sich in der Nähe der fusionsbereiten, Transmitter gefüllten Vesikel
befinden, und Calcium strömt in die Präsynapse ein
2. Calcium bindet an Synaptotagmin (sozusagen Calcium-Sensor), wodurch die Ausbildung des
SNARE-Komplexes unterstützt wird
3. der Vesikel fusioniert mit der präsynaptischen Membran (Exozytose) und gibt die
Transmitter in den synaptischen Spalt frei (ca. 2000-5000 Transmittermoleküle pro Vesikel)
4. Transmitter binden größtenteils an ionotrope Rezeptoren an der postsynaptischen
Membran, sodass es dort zur Depolarisation bzw. Hyperpolarisation kommt
5. Ende der Signaltransduktion durch Verringerung der effektiven
Neurotransmitterkonzentration im synaptischen Spalt
a) enzymatischer Abbau; bspw. durch Acetylcholin-Esterase an der motorischen Endplatte
b) Wiederaufnahme durch Pinozytose; präsynaptisches Neuron nimmt Flüssigkeit samt Neurotransmitter aus dem
synaptischen Spalt auf (Transmitter-Recycling)
c) Rezeptor-vermittelte Endozytose; Neurotransmitter induzieren eigene Endozytose an der präsynaptischen Membran &
werden als Ligand-Rezeptor-Komplexe endozytiert (Transmitter-Recycling)

• von Ankunft des AP bis zum Beginn des Ioneneinstroms an der postsynaptischen
Membran vergehen ca. 0,5ms
Exzitatorische Signale:
• münden i.d.R. an Dornfortsätzen der Dendriten
• Exzitatorische Neurotransmitter (Acetylcholin, Glutamat, Serotonin) öffnen Kationenkanäle in
der postsynaptischen Membran, wodurch ein Na+-Einstrom ein Aktionspotential
generiert
-> negativer Strom (elektrisch einwärts) bzw. Depolarisation führt zu exzitatorischem postsynaptischem
Strom (EPSC) & damit exzitatorischem postsynaptischem Potential (EPSP)

Inhibitorische Signale:
• inhibitorische Signale werden häufig direkt am Schaft der Dendriten, am Soma oder
sogar erst im Axon (sozusagen als letzte Möglichkeit zur Signalsuppression) übermittelt
• Inhibitorische Neurotransmitter (Glycin, !-Aminobuttersäure) öffnen Cl-- oder K+-Kanäle,
wodurch die Bildung eines Aktionspotential erschwert wird
-> positiver Strom (elektrisch auswärts) bzw. Hyperpolarisation führt zu inhibitorischem postsynaptischem
Strom (IPSC) & damit inhibitorischem postsynaptischem Potential (IPSP)

• an den Dendriten eintreffende EPSP & IPSP werden

räumlich & zeitlich summiert; letztendlich muss am
Axonhügel ein Schwellwert der Membran-
depolarisation erreicht werden, sodass dort
überhaupt ein neues Aktionspotential erzeugt wird
- zeitliche Summation: wenn über eine Synapse in zeitlich
ausreichend kurzen Abständen mehrere EPSP (oder auch IPSP)
eintreffen, summieren sich diese ebenfalls und können ein
Aktionspotential am Axonhügel auslösen
- räumliche Summation: im Zuge der Konvergenz können an
einem Neuron mehrere EPSP (oder auch IPSP) eintreffen, welche
sich summieren und am Axonhügel eine ausreichende
Depolarisation auslösen

! ! 18
!
!

10 fokale Epilepsie
10.1 pharmakotherapeutische Behandlung

• antiiktogene Substanzen wirken an verschiedenen Orten, die bei der Iktogenese eine
Rolle spielen können:
a) Ionen-Kanal-Hypothese: v.a. transmembraner Natrium- & Kaliumtransport ist gestört
b) GABA-Hypothese: die GABAerge Inhibition im neuronalen Netzwerk ist gestört
c) Glutamat-Hypothese: gesteigerte Glutamat-vermittelte Neurotransmission mit einhergehender „Übererregung“ des
neuronalen Netzwerkes
• eine pharmakotherapeutische Behandlungsweise setzt an der Verstärkung der
GABAergen Inhibition an; Benzodiazepine wirken als allosterische Agonisten am GABAA-
Rezeptor (vgl. 9.1), wodurch die Offenwahrscheinlichkeit der ionotropen Rezeptoren
erhöht und damit die Verstärkung des inhibitorischen, hyperpolarisierenden Signals
erreicht wird
-> die neuronale Hypersynchronisation & der GABAerge Inhibitionsverlust als Auslöser der
Epilepsie (vgl. 10.2) werden durch Benzodiazepine ausgeglichen
-> Benzodiazepine können auch in Akutsituationen eingesetzt werden, es besteht ein hoher
Gewöhnungseffekt/Abhängigkeit

10.2 pathophysiologische Basis eines epileptischen Anfalls

• pathophysiologisch ist die Ursache von epileptischen Anfällen vermutlich eine neuronale
Hypersynchronisation; durch ausbleibende GABAerge Inhibition und anhaltende
glutamaterge AMPA- & NMDA-Rezeptoraktivität kommt es zu einem
Ungleichgewicht/Dysbalance von Hemmung und Erregung
• die Defekte bzw. Gründe für die Dysbalance können in unterschiedlichen Bereichen der
neuronalen Erregungsweiterleitung liegen (vgl. 10.1 – Membraneigenschaften, synaptische Übertragung,
etc.)
• mittels Elektroenzephalografie (EEG – meist interiktal) können die elektrischen Aktivitäten
im Gehirn aufgezeichnet werden und die „Epilepsie-Herde“ ggf. genau bestimmt werden
-> Spike-Waves im interiktalen EEG deuten auf neuronale Hypersynchronisation hin
-> synchrone, sehr schnelle Rhythmisierungen im iktalen EEG deuten ebenfalls auf eine
neuronale Hypersynchronisation hin
-> linke Hemisphäre ungeradzahlige Ableitungen, rechte Hemisphäre geradzahlige ABleitungen

10.3 Störung der neuronalen Erregung & Hemmung

Klassifikation epileptischer Anfälle:

• fokale Anfälle: beziehen zu Beginn nur einen Teil des Gehirns mit ein
- einfach fokaler Anfall:
erhaltenes Bewusstsein (bspw. Jackson-Anfall)
- komplex fokaler Anfall:
mit Bewusstseinsstörung
- sekundär generalisierter Anfall:
Bewusstseinsverlust, wenn fokaler Anfall sich auf beide Hemisphären ausbreitet
• generalisierte Anfälle: beziehen bereits zu Beginn beide Hemisphären mit ein; meist idiopatisch
- Absence:
10-30 Sekunden andauernder Abwesenheitszustand
- myoklonische Anfälle:
unwillkürliche Muskelzuckungen
- tonische Anfälle:
Muskelversteifungen (oftmals danach einige Tage „Muskelkater“)
- klonische Anfälle:
Muskelkontraktionen
- tonisch-klonische Anfälle/Grand-Mal-Anfall:
1. tonische Phase mit Initialschrei, Zyanose; 2. klonische Phase mit ggf. Zungenbiss; 3. Nachschlafphase
- atonische Anfälle:
plötzlicher Tonusverlust

! ! 19
!
!

• symptomatische Epilepsie: Krankheit Epilepsie als Folge einer anderen Erkrankung

• idiopathische Epilepsie: Krankheit Epilepsie vermutlich aufgrund genetischer Prädisposition
Lokalisation einfach-fokaler Anfälle:
• Occipitallappen (5%) -> visuelle Symptomatik
• Parietallappen (5%) -> Kribbelparästhesien
• Frontallappen (25%) -> tonisch/klonische Bewegungen
• Temporallappen (65%) -> a) lateral (10%) mit auditiver Symptomatik; b) mesial (90%) mit psychischer oder autonomer
Symptomatik

11 intrazellulärer Signalverarbeitung: TKR- & NR-Signalwege

11.1 Aufbau & Wirkungsweise nukleärer Rezeptoren

• Nukleäre Rezeptoren sind ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren und liegen damit

als intrazelluläre Rezeptoren im Cytosol oder Nukleus vor; die Liganden sind fast immer
kleine, lipophile Moleküle
Glukokortikoid-Rezeptoren:
• Glukokortikoid-Rezeptoren liegen im Cytosol an HSP90 gebunden vor; bei
Ligandenbindung (z.B. Cortisol) dissoziiert HSP90 ab und zwei „aktivierte“ Glukokortikoid-
Rezeptoren homodimerisieren antiparallel
• Homodimer gelangt durch Kernporen in den Nukleus, wo es mit Hilfe von Coaktivatoren
an palindromische DNA-Erkennungssequenzen bindet
• die Transkription kann dadurch inhibiert oder gefördert werden
Retinsäure-Rezeptoren:
• der Rezeptor liegt bereits im Nukleus als Heterodimer an der korrekten DNA-Sequenz
gebunden vor; aufgrund der Ligandenbindung wird der Transkriptionsfaktor
vervollständigt und kann seine Wirkung durch induzierte Bindung eines Coaktivators
bzw. durch Ablösen eines Corepressors entfalten

11.2 Wirkungsweise unterschiedlicher membranständiger Rezeptoren

ligandenaktivierte Ionenkanäle:
• ionotrope Rezeptoren bei denen durch Ligandenbindung eine Konformationsänderung
induziert wird; durch die geöffnete Kanalpore können spezifische Ionen bzw.
Ionensorten (Kationen/Anionen) strömen, wobei die Stromrichtung von den intra- &
extrazellulären Stoffkonzentrationen abhängig ist
• ionotrope Rezeptoren sind häufig in Synapsen/bei der Reizweiterleitung eingesetzt; dort
setzen viele Pharmaka an (bspw. Benzodiazepine, Antikonvulsiva, Antiarrhythmika, Antihypertensiva)
• Pharmaka setzen nicht unbedingt am ionotropen Rezeptor direkt an, sondern können
(z.B. Acetylcholin-Esterase-Hemmer) auch die Liganden(-konzentration) beeinflussen und dadurch
eine nicht-physiologische Kanalaktivität bewirken
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (vgl. 8.1):
• die durch den GPCR aktivierten G-Proteine aktivieren ihrerseits meist weitere
Enzmye/Kanäle und geben ihr erhaltenes Signal dadurch über second messenger weiter
• GPCR haben die größte „Familie“ von Rezeptoren (weit über 100), weshalb sie ein beliebter
Angriffspunkt für Pharmaka sind (bspw. !-Blocker; vgl. 12.2)

! ! 20
!
!

Glukagon-Rezeptor als Bsp. eines GPCR:

• die Glukagonbindung induziert die benötigte Konformationsänderung des GPCR,
sodass sowohl G! s-Proteine als auch Gq-Proteine aktiviert werden
• über die Aktivierung der Adenylatzyklase kommt es zu einem cAMP-Anstieg, über
die Aktivierung der Phospholipase
C wird die IP3-Kaskade ausgelöst
und der intrazelluläre Calcium-
gehalt steigt an
• cAMP & Calcium sorgen nun für
die von Glukagon „gewünschten“
Effekte auf Glycogensotffwechsel,
Glykolyse, etc.; die durch cAMP aktivierte
PKA phosphoryliert bspw. die
Glykogenphosphorylase, das Schlüsselenzym
der Glykogenolyse

Rezeptor-Tyrosinkinase:
• Rezeptoren mit intrinsischer Tyrosinkinase-Domäne
• durch Ligandenbindung wird die Konformationsänderung/Dimerisierung induziert,
wodurch die aktivierten Tyrosinkinase-Domänen (als Bestandteil des Rezeptors) Tyrosinreste
phosphorylieren
Insulin-Rezeptor als Bsp. für eine Rezeptor-Tyrosinkinase:
• zwei !-Untereinheiten extrazellulär & zwei !-Untereinheiten membranspannend und
intrazellulär
• bei Insulinbindung kommt es zur oben beschriebenen Konformationsänderung und
Autophosphorylierung, wodurch Insulin-Rezeptor-Substrate (IRS) binden können
• IRS besitzt ebenfalls Tyrosinreste die phosphoryliert werden, woraufhin
Signaltransduktionsmoleküle an IRS binden können
-> bspw. PI3-Kinase, die PIP2 zu PIP3 phosphoryliert, an das die PKB mit ihrer PH-Domäne binden kann; die PKB
aktiviert u.a. Phosphodiesterasen, die cAMP abbauen (entgegengesetzte Wirkung zu Glukagon)
-> GLUT-4-Vesikel bekommen Signal zur Fusion mit der Plasmamembran
-> andere Signaltransduktionsmoleküle führen wiederrum zur Expression bestimmter Gene
• pharmakologische Einflussnahme bspw. bei vermehrter Expression des
Tyrosinkinase-Rezeptors HER2-Rezeptor in Brustkrebszellen; extrazelluläre Bindung
des Arzneistoffs (Trastuzumab) führt zur Blockade des Rezeptors und ausbleibenden
Einflusses auf die Proliferation
Tyrosinkinase-assoziierter Rezeptor (Bsp. Erythropoetin-Rezeptor):
• die Ligandenbindung führt zu einer Dimerisierung des Rezeptors (wodurch die
Untereinheiten zusammengeführt werden); die dadurch entstehende räumliche Nähe
sorgt dafür, dass nicht-kovalent gebundene JAK (Janus-Kinasen) sich gegenseitig
phosphorylieren (Autophosphorylierung); im
Unterschied zu Rezeptor-Tyrosinkinasen, ist die
Kinase also nur assoziiert und kein Bestandteil der
Polypeptidkette
• die aktivierten JAK phosphorylieren
wiederrum Tyrosinreste des
Rezeptors, wodurch STAT-Proteine
mit ihren SH2-Domänen (vgl. 11.3)
binden können; aktivierte STAT-
Proteine dimerisieren antiparallel und
binden an bestimmte DNA-
Erkennungssequenzen, wodurch die
Effekte von EPO (Erythropoese,
Thrombopoese, Hemmung der Apoptose) erzielt
werden

! ! 21
!
!

intrazelluläre Rezeptoren:
• auch nukleäre Rezeptoren oder DNA-Transkription-stimulierende Rezeptoren genannt
• diese Rezeptoren liegen im Cytosol oder Nukleus vor, binden i.d.R.
membranpermeable, lipophile Liganden, wodurch sie zu aktivierten
Transkriptionsfaktoren werden, die als Homo- oder Heterodimere die Genexpression
fördern oder hemmen können
• die Zellantwort bei diesem Signalweg über intrazelluläre Rezeptoren und die
Beeinflussung der Genexpression dauert meist länger als die Zellantwort der anderen
Rezeptortypen (mehrere Stunden)
• v.a. Zytostatika (bspw. zur Krebstherapie) wirken an auf die intrazellulären Rezeptoren,
um bspw. die Zellproliferation zu verringern/zu unterbinden

11.3 Aufbau & Funktion von Signalerkennungsdomänen

SH2-Domäne:
• SH2-Domänen dienen Signaltransduktionsmolekülen dazu, an Phosphotyrosinreste der
cytosolischen Rezeptordomänen zu binden
• neben der Phosphotyrosinbindestelle haben
die SH2-Domänen unterschiedlicher Proteine
auch unterschiedliche weitere
Erkennungsdomänen, sodass nicht alle SH2-
Domänen-Proteine an die gleichen
Rezeptordomänen binden können (s. Abb)
• Voraussetzung für die Bindung ist jedoch
immer die Phosphorylierung der Tyrosinreste
zur Erkennung
PH-Domäne:
• PH-Domänen binden an mehrfach phosphorylierte Phosphoinositate (v.a. PIP3) an der
cytosolischen Membranseite; bspw. vermittelt sie die Bindung der Proteinkinase B

12 Beeinflussung zellulärer Signalübertragung als pharmakologisches Konzept

12.1 Definitionen

• Rezeptor: intrazelluläre oder membranständige Proteine, die nach Bindung eines Liganden an eine für diesen
spezifische Bindungsstelle eine spezifische Wirkung hervorrufen; Konformationsänderung -> Signaltransduktionskette
• Ligand: Substanz, die durch Rezeptorbindung eine Signalkaskade auslöst
• Ligand-Rezeptor-Komplex: i.d.R. nicht-kovalente Verbindung von Ligand und Rezeptor zu einem aktiven
Komplex; abhängig von Liganden- & Rezeptorkonzentration sowie Affinität
• Affinität: Maß für Bindungsstärke an einen Rezeptor (!! = ! ∗[!]
[!"]
; KD umgekehrt proportional zu Affinität)

• intrinsische Aktivität: relative Wirkstärke, d.h. Fähigkeit eines Agonisten bei gleichem Rezeptorbesatz einen Effekt
auszulösen (max. intrinsische Aktivität = 1)
• Agonist: Bindung an Rezeptor aktiviert Rezeptorfunktion (partielle Agonisten lösen nicht die volle Wirkung aus)
• inverser Agonist: Bindung am Rezeptor führt zu entgegengesetztem Effekt
• kompetitiver Antagonist: Antagonist konkurriert mit Agonist um die Bindungsstelle am Rezeptor; Bindung führt
nicht zur Aktivierung des Rezeptors
• nicht-kompetitiver/allosterischer Antagonist: Antagonist kann trotz Agonist-Bindung an anderer Stelle am
Rezeptor binden; hemmt Rezeptorfunktion
• funktioneller Antagonist: Bindung an anderem Rezeptor mit entgegengesetzter Wirkung zum Agonisten
• irreversibler Antagonismus: Antagonist bindet kovalent/irreversibel; erst durch Rezeptorneusynthese lässt die
Wirkung nach
• chemischer Antagonismus: Antagonist interagiert direkt mit dem Agonisten, wodurch dieser den Rezeptor
nicht mehr aktivieren kann
• Pharmakodynamik: Auswirkung des Pharmakons auf den Körper

! ! 22
!
!

• Pharmakokinetik: Auswirkung des Körpers auf das Pharmakon

• Tachyphylaxie: schnelle Toleranzentwicklung (1-7 Tage)
• Toleranz/Desensitisierung: Habituation als langsame Toleranzentwicklung (Tage - Wochen)
• Effektivdosis 50/ED50: Dosis, bei der die Hälfte des Maximaleffekts erreicht wird bzw. die Hälfte der
Versuchsobjekte die gewünschte Wirkung zeigen
• Letaldosis 50/LD50: Dosis, bei der die Hälfte der Versuchstiere sterben
• Therapeutische Breite = LD50/ED50
• Therapeutischer Index = LD5/ED95

12.2 Wirkstoffe mit Einfluss auf Rezeptortypen

- !-Blocker: Bindung an!!-Adrenorezeptoren (Antagonist zu Adrenalin), wodurch die Herzfrequenz gesenkt wird
- !-Agonisten: (!2-Sympathomimetika) imitieren die Wirkung von Adrenalin & Noradrenalin an den !2-
Adrenorezeptoren
- Insulin: Agonist des Insulinrezeptors, der u.a. die Glucoseaufnahme von GLUT-4 induziert
- Corticoide: wirken an intrazellulären Rezeptoren; Glucocorticoide beeinflussen Stoffwechsel; Mineralcorticoide
beeinflussen den Natrium-Kalium- und damit den Wasserhaushalt; männliche & weibliche Sexualhormone

13 Synaptische Signalverarbeitung
13.1 primäre Determinanten der synaptischen Übertragungsstärke

• synaptische Übertragungsstärke ! = ! ∗ ! ∗ !
N = Zahl der Freisetzungsstellen, p = Freisetzungswahrscheinlichkeit, q = Amplitude des Quantenstroms (abhängig on
Rezeptordichte, postsynaptischer Membraneigenschaft, etc.)
• Postsynaptische Signale entstehen aus der Überlagerung mehrerer Quanten, d.h. den
Potentialveränderungen, die durch die Transmitterfreisetzung eines Vesikels entstehen
Präsynaptische Regulation:
- synaptische Depression (N↓): nach langanhaltender, hochfrequenter Erregung der Präsynapse
führt zu einer verminderten Neurotransmitter-Ausschüttung pro Aktionspotential (bspw. durch „Leerlaufen“ der
Vesikel)
- synaptische Fazilitierung (p↑): langanhaltende, hochfrequente Erregung der Präsynapse führt zur
Anreicherung von Calcium in der Präsynapse, da der Rücktransport langsamer ist, als die eintreffenden
APs; dadurch wird die Freisetzungswahrscheinlichkeit erhöht

Postsynaptische Regulation:
- Desensitierung (q↓): sinkende Offenwahrscheinlichkeit der postsynaptischen, ligandengesteuerten
Ionenkanäle, da diese zum Schutz vor zu langer Aktivierung phosphoryliert werden
-> trotz Transmitterbindung kein Ionenstrom mehr
- Sättigung (q = konstant): bei hoher Transmitterkonzentration sind alle Rezeptoren geöffnet,
wodurch q nicht mehr erhöht werden kann

! ! 23
!
!

13.2 Besonderheiten der neuro-muskulären Synapse

• Synapse mit großer Präsynapse (-> große Kontaktfläche mit Muskelzelle) zwischen Motoneuron &
Skelettmuskelzelle
• 1-zu-1-Übertragung; jedes eintreffende Aktionspotential bewirkt ein überschwelliges
Endplattenpotential (EPP ca. +40 mV) = elektromechanische Kopplung; keine
Summationseffekte (!)
• Neurotransmitter Acetylcholin wird aus Acetyl-CoA + Cholin (Enzym Cholinacetyltransferase)
gebildet und über H+-Acetylcholin-Antiport in Vesikeln angereichert; nach AP ->
Vesikelfreisetzung -> je zwei Acetylcholin binden postsynaptisch an nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor
• Acetylcholin-Esterase spaltet Acetylcholin; Cholin wird über Na+-abhängigen Cholin-Symport wieder
präsynaptisch aufgenommen; Acetat diffundiert größtenteils aus dem synaptischen Spalt

14 Erregungsleitung im Herzen
14.1 Ionenmechanismen des Aktionspotentials in Herzmuskelzellen

Aktionspotential im Arbeitsmyokard:
• die eintreffende Erregung (ob über das Erregungsleitungssystem oder andere Zellen des Arbeitsmyokards)
muss die Zellmembran mindestens über den Schwellenwert von -70mV depolarisieren,
sodass NaV-Kanäle öffnen, die den schnellen Aufstrich des Aktionspotentials der
Herzmuskelzelle bewirken (Ablauf vgl. 3.1)
• die Depolarisation öffnet CaV-Kanäle der Membran & des SR; der Calciumeinstrom sorgt
für die lange Plateau-Phase des AP und ist hauptverantwortlich für die eigentliche
Kontraktion der Zelle
• mit der Erregung wurden auch langsam öffnende Kalium-Kanäle aktiviert, welche nun
die Repolarisation induzieren, da Kalium aus der Zelle ausströmt; zeitgleich wird Calcium
über die SERCA ins SR gepumpt, bzw. durch den Na+/Ca2+-Austauscher in der
Zellmembran in den EZR überführt
• durch K+-Einwärtsgleichrichter wird das Ruhepotential aufrecht erhalten; diese Kalium-
Kanäle inaktiveren bei der Depolarisation bereits bei -70mV
• während der Plateau-Phase ist das Myokard in der absoluten Refraktärphase; sobald die Repolarisation ca. -40mV
erreicht beginnt die relative Refraktärphase, in der eine Teilerregung wieder möglich ist; sie „ermöglicht“ arrhythmische,
kreisende Erregungen (=vulnerable Phase)

Erregung der Schrittmacherzellen:

• bei Schrittmacherzellen stellt sich kein
stabiles Ruhepotential ein, da nach
Erreichen des maximalen diastolischen
Potentials (MDP bei -70mV) funny channels
öffnen, die den Einstrom kleiner Kationen
(v.a. Natrium) zulassen; auch T-Typ-
Calciumkanäle, die bei negativen
Spannungen bereits öffnen, sind für die
Spontandepolarisation von Bedeutung
-> es kommt zur langsamen Spontan-
depolarisation bis zum Schwellenwert von
ca. -40mV
• das Überschreiten des Schwellenpotentials
führt zum massiven Einstrom von Calcium
durch L-Typ-Calciumkanäle, wobei die
Membrandepolarisation Kalium-Kanäle
öffnet, die die Membran durch
Kaliumausstrom wiederrum bis zum MDP
repolarisieren

! ! 24
!
!

14.2 Erregungsbildungs- & Leitungssystem des Herzens

• das Herz besteht zum einen aus Arbeitsmyokard,

dessen Zellen zur elektrischen Reizweiterleitung über
gap junctions verbunden sind und bei elektrischem
Signal über Calciumausschüttung eine Kontraktion
durchführen, zum anderen verfügt es über spezielle
Myokardzellen die das Erregungsbildungs- &
Leitungssystem darstellen
• supraventrikulares Erregungsleitungssystem besteht
aus speziellen Muskelzellen mit wenigen kontraktilen
Einheiten
- Sinusknoten (im re. Atrium kranial in der Nähe der Mündung der V. cava superior) ist als primärer
Schrittmacher eine selbsterregende Struktur (60-80/Min), die ein Schrittmacherpotential
generiert
-> die Frequenz des autonomen Sinusknoten kann sympathisch/parasympathisch moduliert werden
- die Erregung breitet sich über die beiden Atrien aus (Kontraktion der Atrien) und gelangt
zum AV-Knoten (re. Atrium auf atrioventrikulärer Ebene), der die Erregung durch verlangsamte
Weiterleitung verzögert und dann zum His-Bündel überführt; der AV-Knoten kann im
Falle eines Ausfalls des Sinuskonten als sekundärer Schrittmacher (40-50/Min)
einspringen
- das His-Bündel stellt die einzige elektrische Verbindung zwischen den durch
Bindegewebe elektrisch isolierten Atrien und Ventrikeln dar; es kann als teritärer
Schrittmacher einspringen (30-40/Min), wobei dessen Frequenz nur kurzfristige Abhilfe
verschafft
• ventrikuläres Erregungsleitungssystem besteht aus spezielle Muskelzellen, die weniger
T-Tubuli & Mitochondrien, dafür mehr Glykogen & Enzyme des anaeroben Stoffwechsels
besitzen (möglicherweise deshalb weniger anfällig für ischämische Ereignisse/Perioden)
- die Erregung läuft über den rechten & linken Tawara-Schenkel (wobei sich der linke Tawara-
Schenkel zwecks der simultanen Erregung des deutlich ausgeprägteren linken Ventrikelmyokards in anterioren &
nach apikal in die Purkinje-Fasern über, die die Erregung
posterioren Faszikel aufspaltet)
letztendlich auf das Ventrikelmyokard übertragen
• die unterschiedlichen Leitungsgeschwindigkeiten der einzelnen Bestandteile des kardialen Erregungsleitungssystems
hängen bspw. von Membraneigenschaften (Kapazität, Widerstand) und der Leitfähigkeit & Dichte der gap junctions ab
-> Atrium ca. 0,5 m/s; AV-Knoten < 0,1m/s; Tawara-Schenkel & Purkinje-Fasern 1-4 m/s

15 Zell-Zell-Kommunikation
15.1 Formen der Zell-Zell-Kommunikation

• kontaktabhängig:
Zell-Zell-Kommunikation bspw. über gap junctions, bei denen Ionen/second messenger als Signalstoffe dienen
-> Reichweite: von Zelle zu Zelle
• parakrin:
Sekretionsmodus, bei dem das Produkt ins umgebende Interstitium abgegeben wird und damit die benachbarten Zellen
beeinflusst
-> bspw. SHH (sonic hedgehog), welches im Embryo die Ausbildung der Finger/Zehen induziert; hohe SHH-Konzentration
führt zu kleinem Finger, niedrige SHH-Konzentration in entfernter Region führt zur Ausbildung des Daumens
-> Reichweite: Gradient im Gewebe, daher wenige Millimeter
• synaptisch:
axonale Weiterleitung über Nervenfasern & Synapsen; eine der schnellsten Zell-Zell-Kommunikationswege ist der
Reflexbogen über das Rückenmark
-> bspw. Neurotransmitter GABA; -> Reichweite: abhängig von der Axonlänge
• endokrin:
Sekretionsmodus, bei dem das Produkt (i.d.R. Hormon) über die Blutbahn im ganzen Körper verteilt wird; meist
langsame, dafür nachhaltige Auswirkungen
-> bspw. Testosteron, -> Reichweite: große Reichweite über das gesamte Gefäßsystem

! ! 25
!
!

15.2 Funktion der gap junctions

• Def. gap junctions: Cluster von Zell-Zell-Kanälen, die

die kontaktabhängige Zell-Zell-Kommunikation durch direkte
Weiterleitung von Ionen oder second messengern
ermöglichen, wodurch eine synchrone Kopplung eines
Zellverbandes ermöglicht wird, ohne jede Zelle separat
anzusteuern
• jede der beiden Zellen steuert eine Hälfte
des Kanals (Connexon) bei, wobei ein
Connexon aus 6 Connexinen (Untereinheiten)
besteht; teilweise liegen die Kanäle stets
geöffnet vor, teilweise öffnen sie spannungsabhängig
- Verbindung der Herzmuskelzellen untereinander, sodass die Aktionspotentiale
weitergeleitet werden können (-> funktionelles Synzytium)
- im Bereich der Cochlea transferieren sie die durch Schallschwingungen
einströmenden Ionen in die Nervenendigungen zur Erzeugung des elektrischen
Signals
• schnelles Schließen der gap junctions verhindert die Ausbreitung von Zellschäden o.Ä.

15.3 Auswirkungen von Signalgradienten auf eine Zelle

Chemokinese vs. Chemotaxis:

• Chemokinese: ungerichtete Zellbewegungen ausgelöst durch Faktoren, die die Motilität steigern
• Chemotaxis: Beeinflussung der Fortbewegungsrichtung durch Stoffkonzentrationsgradienten (positive oder
negative Beeinflussung möglich),
die mittels Rezeptoren „wahrgenommen“ werden
- bspw. einige Immunzellen „verfolgen“ Fremdstoffe mittels Chemotaxis
=> die Migration kann sowohl über Geißeln als auch über die Ausbildung von Pseudopodien & und das
darauffolgende „Nachziehen“ der rückseitigen Zellmembran ablaufen
=> teilweise aktivieren extrazelluläre Signalstoffe Integrin-Moleküle auf der exoplasmatischen Membranseite; an
diesen können einige Zellen andocken und sich fortbewegen

Polarisation:
• statische Zellen können v.a. in Entwicklungsprozessen und bei Epithelgewebe aufgrund
von Stoffkonzentrationsunterschieden apikale und basale Regionen ausbilden
-> Polarität
• die apikalen und die basolateralen Membranabschnitte sind über Desmosomen und
Adherens junctions voneinander getrennt, sodass asymmetrische Proteinverteilungen
etc. möglich werden
koordinierte Differenzierung:
• durch unterschiedliche Stoffkonzentrationen bspw. innerhalb eine Eizelle entstehen in
den Bereichen bei der Teilung unterschiedliche Wachstums- & Differenzierungssignale;
diese Differenzierung funktioniert auch über mehrere Zellen hinweg (vgl. 15.1 SHH), weshalb
die koordinierte Differenzierung hauptsächlich parakrin zustande kommt
• intrazellulär werden unterschiedliche Konzentrationen bei der koordinierten
Differenzierung bspw. dadurch erreicht, dass zwei Stoff miteinander zu einem inaktiven
Produkt reagieren; im Bereich, an dem sich die Stoffe mische, entsteht somit eine
„Barriere“ aus inaktiven Produkten

! ! 26
!
!

Woche 3: „Zell-Zell-Kommunikation“
16 Einführung in die Endokrinologie
16.1 molekulare Komponenten eines hormonellen Feedbacksystems

• Def. Hormon: biochemischer Botenstoff, der i.d.R. von spezialisierten Zellen synthetisiert und über das Blut oder
Interstitium verteilt wird, um über Rezeptoren Signaltransduktionskaskaden auszulösen und dadurch eine zelluläre
Antwort zu generieren; Hormone besitzen eine hohe Spezifität und sind in kleinsten Konzentrationen (fM bis nM) äußerst
wirksam
• Def. glanduläres Hormon: Hormone, die in endokrinen Drüsen gebildet, von diesen sezerniert und über das Blut
im Körper verteilt werden
• Def. aglanduläres Hormon: auch Gewebshormone genannt; Hormone, die in spezialisierten Einzelzellen
verschiedener Gewebe synthetisiert werden & sowohl parakrin als auch endokrin wirken
• die Halbwertszeiten der Hormone variieren von einigen Minuten bis zu ca. einer Woche
(längste Halbwertszeit T4, da es zum Transport an 3 verschiedene Bindungsproteine im Blut gekoppelt ist; vgl. 18.3)
• im Körper gibt es eine Vielzahl verschiedener hormoneller Rückkopplungssysteme, bei
denen Hormone des Gewebe A, im Gewebe
B wiederrum Hormonsekretion veranlassen
usw., wodurch verschiedene „Regulations-
Achsen“ entstehen (vgl. 23.2); dabei können
Zwischen-/Endprodukte positive oder
negative Rückkopplungen (Feedback)
verursachen, welche den vorherigen
Geweben „Antwort“ über die erfolgreiche
Wirkung geben; Feedback-Loops dienen
demnach der Regulation der
Hormonsekretion
• kommt es zu einem Fehler in der
Rückkopplung (bspw. Rezeptordefekt, wodurch die
weitere Hormonsekretion ausbleibt), führt dies meist
dazu, dass das „Ausgangshormon“ zur
Kompensation vermehrt gebildet wird

16.2 Wechselwirkungen zwischen hormoneller & neuronaler Steuerung an Bsp.

• alle Informationssysteme (Nervensystem, Immunsystem, Endokrinium, nutritives Signalsystem)

kommunizieren miteinander und können sich gegenseitig beeinflussen
• nutritive Signale, sind Signaleigenschaften von v.a. Aminosäuren & Fettsäuren, die über
die Nahrung aufgenommen werden, d.h. zusätzliche Signalfunktionen neben der
Wirkung als Energielieferanten
Beispiele für Systeminteraktionen:
• bestimmte Substanzen von Kreuzblütlern können als nutritive Signale die TPO bei der
T4/T3-Biosynthese inhibieren und so in Verbindung mit Iodmangel zur Strumabildung
führen
• die Katecholaminsynthese wird zum einen über nervale Reize an nicotinischen
Acetylcholinrezeptoren zum anderen durch Glucokortikoide, die die Tyrosinhydroxylase
und die Methyltransferase aktivieren, stimuliert

! ! 27
!
!

17 Synthese & Freisetzung von Mediatoren/Hormonen

17.1 molekulare Grundlagen der unterschiedlichen Wirkgeschwindigkeiten

Adrenalin:
• Adrenalin zirkuliert frei im Blut und wirkt an GPCR-Rezeptoren der Plasmamembran
verschiedener Gewebe; sog. adrenergen Rezeptoren
• !1-Rezeptoren, !2-Rezeptoren & !-Rezeptoren; generell „Stresshormon“ führt zur HF↑,
RR↑, Bronchodilatation, Energiestoffwechsel↑, GI-Trakt-Aktivität↓
=> Wirkgeschwindigkeit: Sekunden – Minuten, da die Rezeptoren schnell erreichbar sind & als
metabotrope Rezeptoren allgemein eine schnelle Hormonwirkung hervorrufen (Signalkaskade mit
Verstärkungseffekt)

Schilddrüsenhormon:
• Schilddrüsenhormone (T4 & T3) sind lipophile, iodierte, aber geladene Tyrosin-Derivate
(aufgrund der Ladung nicht ohne Transporter membrangängig), die an intrazelluläre Rezeptoren im
Nukleus binden; auch T3-Rezeptoren (Typ TR! & TR!) genannt
=> Wirkgeschwindigkeit: Stunden, da das Schilddrüsenhormon viele Schritte und Barrieren
durchlaufen muss, bis eine Wirkung eintritt
(1) Eindringen in die Zelle
(2) Aktivierung von T4 zu T3 durch Deiodasen,
(3 Passieren der Kernmembran & Bindung an nukleären Rezeptor, der bereits an Promotorregion
gebunden ist
(4) Rekrutierung weiterer Coaktivatoren/Transkriptionsfaktoren-> Transkription, Translation,
Modifikation, Transport des Proteins zum Zielort

=> die allgemein schnellste Hormonwirkung wird jedoch an ionotropen Rezeptoren erreicht

17.2 Stoffklassen als Ausgangsstoffe von Hormonen

Aminosäurederivate:
• proteinogene Aminosäuren sind die Vorläufer der Hormone und können enzymatisch zu
diesen umgebaut werden; die Synthese wird demnach hauptsächlich über die
Enzymaktivität reguliert
-> für diese Hormonklasse codieren demnach keine Gene
• bspw. Adrenalin/Noradrenalin (Nor = „N ohne Rest“), Thyroxin, Serotonin, Histamin sind
Hormone aus AS-Derivaten
Hormone aus der Aminosäure Tyrosin:
-> Katecholamine & Schilddrüsenhormone sind Derivate der Aminosäure Tyrosin
• Katecholamine werden im Nebennierenmark (Adrenalin, Noradrenalin) & postganglionären
Nervenendigungen (Dopamin) synthetisiert und nach der Synthese in sekretorischen
Vesikeln gespeichert
- Ausgangssubstanz ist Phenylalanin bzw. Tyrosin
• Synthese:
(1) Schlüsselenzym Tyrosinhydroxylase
(2) CO2-Abspaltung mittels Aminosäure-Decarboxylase
(3) Dopaminhydroxylase mit Cofaktoren Vitamin C, Cu, PQQ
(4) Methyltransferase methyliert Aminostickstoff des Noradrenalin

! ! 28
!
!

• Schilddrüsenhormone werden im Lumen von Schilddrüsenfollikeln synthetisiert; das

Lumen ist von Follikelepithelzellen/Thyreozyten umgeben, an deren exoplasmatischen,
apikalen Membran (basale Membran zur
Mikrokapillare gerichtet) die Synthese der
Hormone stattfindet; intrathyreoidal wird
vorwiegend T4 gebildet, welches v.a. in
der Leber zum aktiveren T3 deiodiert wird
• Synthese:
(1) Thyreozyten nehmen an der basalen
Membran Iodid (I-) in sekundär aktivem
Symport mit 2 Natrium aus dem Blut auf
und sezernieren das Iodid (Ionenkanal Pendrin)
sowie das Protein Thyreoglobulin ins
Follikellumen
(2) Thyreooxidasen stellen NADPH+H+-abhängig H2O2
her
(3) im Lumen wird Iodid mittels H2O2 zu positiv
geladenem Iodonium, welches auf die Tyrosinreste
übertragen werden kann; je zwei einfach (MIT:
Monoiodtyrosin) oder zweifach (DIT: Diiodtyrosin) iodierte
Tyrosinreste werden durch eine Etherbindung zu T3
(Triiodthyronin) bzw. T4 (Thyroxin/Tetraiodthyronin) verbunden; all
diese drei Reaktionsschritte katalysiert das
Schlüsselenzym Thyreoperoxidase, welches eine Häm-
Gruppe besitzt; im Lumen liegt Thyreoglobulin in hohen Konzentrationen vor (Kolloid), sodass Iodmangel erst nach
30-60 Tagen Symptome zeigt
(4) Thyreoglobulin kann nun über Rezeptor-vermittelte Mikopinocytose in die
Thyreozyten aufgenommen und bis auf T3 & T4 lysosomal/proteolytisch abgebaut
werden
(5) basolateral wird T3 & T4 über den Transporter MCT8 ins Blut überführt
=> die Hormone T3 & T4 werden demnach nicht vesikulär gespeichert, sondern in der nicht
aktiven Form, gebunden an Thyreoglobulin vorgehalten
• Nomenklatur: links 3-C-Atom, rechts 5-C-Atom; zweiter Tyrosinrest mit ’-Bezeichung
-> T3 = 3,3’,5-Triiodthyronin; reverses T3, welches keine biologische Aktivität hat, besitzt
zwei Iod-Atome am äußeren Tyrosinrest (3,3’,5’-Triiodthyronin)

Protein-/Peptidhormone:
• Synthese der Peptidhormone am rauen ER (Präprohormon, wobei „Prä“-Sequenz als Erkennung zur
Translokation ins ER dient); Modifizierung zum reifen Hormon im Golgi-Apparat (meist limitierende
Proteolyse) & anschließend Speicherung in sekretorischen Vesikeln
-> diese Hormonklasse ist demnach Gen-codiert
• i.d.R. hydrophile Hormone, die im Blut frei transportiert werden können
• bspw. Insulin, Glucagon, Leptin, Oxytocin, TRH, TSH sind Peptidhormone
Lipidhormone:
• Steroidhormone werden alle aus Cholesterol gebildet, wobei jede C-Atom-Abspaltung
irreversibel ist; sie sind schlecht wasserlöslich, weshalb der intravasale Transport
gebunden an Plasmaproteine erfolgt
-> für diese Hormonklasse codieren demnach keine Gene
• Lipidhormone werden nicht intrazellulär gespeichert, sondern bei Bedarf vermehrt
synthetisiert
• bspw. Cortisol, Testosteron/Östrogen, Leukotriene sind Lipidhormone

=> bisher sind keine Hormone aus Kohlenhydraten oder Nukleinsäuren bekannt

! ! 29
!
!

17.3 Stimulationsprinzipien der Ausschüttung von Botenstoffen

endokrin mittels hypothalamischem Releasing-Hormon:

• die Hormonsekretion im Hypothalamus erfolgt pulsatil, oftmals nach circadianer
Rhythmik, auch wenn die periphere Rückkopplung ausbleibt (vgl. 16.1)
• die Freisetzung der Releasing-Hormone führt in der Adenohypophyse
(Hypophysenvorderlappen) ebenfalls zur Hormonsekretion; i.d.R. werden von der
Adenohypophyse aglanduläre Hormone sezerniert
-> Stimulation mittels Hormonen
humoral mittels Serum Glucose & Serum Calcium:
• die Insulinsekretion hängt von der Höhe der Blutglucosekonzentration ab, wohingegen
ein Abfall der Glucosekonzentration bzw. ein Anstieg der AS-Konzentration zur
gesteigerten Glucagonfreisetzung führt (vgl. 20.1)
• mittels homöostatischer Hormonfreisetzung wird die Calcium-Ionen-Konzentration im
Blut (sowie die Konzentration der proteingebundenen Form) relativ konstant gehalten (vgl.
20.2)
-> Stimulation mittels Metaboliten
neuronal mittels Acetylcholin:
• die Katecholaminausschüttung im Nebennierenmark wird bspw. vom sympathischen
Nervensystem stimuliert, welches mittels Acetylcholin die Membrandepolarisation und
über den resultierenden Calciumeinstrom die Exozytose der Sekretgranula bewirkt
-> Stimulation mittels Neurotransmittern

18 zelluläre Wirkungsweise & Abbau von Mediatoren/Hormonen

18.1 Mechanismen der intrazellulären Wirkung von TSH vs. T3

Thyrotropin/Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH):

• TSH wird nach hypothalamischer Stimulation (TRH – Thyrotropin-Releasing-Hormon) von der
Adenohypophyse sezerniert und bindet an TSH-Rezeptoren an der basolateralen
Membran der Thyreozyten
• TSH-Rezeptoren sind GPCR, die sowohl G! s-Proteine zur Stimulation der
Hormonsekretion und Thyreozytenproliferation als auch Gq-Proteine zur Stimulation der
Schilddrüsenhormonsynthese aktivieren; TSH wirkt außerdem noch auf die Iodaufnahme, die
Thyreoglobulin-Synthese, usw.
• Wirkung nach Sekunden bis Minuten; Halbwertszeit ca. 60 Minuten
Trijodthyronin (T3):
• T3 bindet intrazellulär an nukleäre Rezeptoren, die entweder als Heterodimer aus T3-
Rezeptor & RXR-Rezeptor (Retinsäurerezeptor) oder als Homodimer aus zwei T3-
Rezeptoren bestehen
• Schilddrüsenhormonrezeptoren wirken an Genen, die eine TRE-Sequenz im Promotor
tragen und führen meist zur Aktivierung der RNA-Polymerase II sowie zur
Histonacetylierung
• fast alle Zellen besitzen Schilddrüsenhormonrezeptoren, weshalb T3 verschiedene
Wirkungen hat: Wachstum & Differenzierung, Anpassung von Organfunktionen, Anpassung von
Stoffwechselprozessen (erhöhter Grundumsatz & Na+/K+-ATPase-Aktivität, Wärmeproduktion, Verstärkung
katecholaminerger Wirkungen)
• Wirkung nach einigen Stunden
!
!
!
!
!

! ! 30
!
!

18.2 Wirkung TSH-Rezeptor stimulierender Autoantikörper

Morbus Basedow:
• Autoimmunkrankheit, bei der TSH-Rezeptor-stimulierende Antikörper (TRAK) als Agonisten
binden und die Schilddrüse somit der hypothalamischen-hypophysären Regulation
entziehen (keine negative Rückkopplung mehr)
• die Dauerstimulation führt zur Hyperthyreose; durch die erhöhte Konzentration an
Schilddrüsenhormonen entstehen die typischen Symptome wie Schlaflosigkeit,
Gewichtsverlust, kardiale Erkrankungen, etc.
-> klassische Merseburger Trias: Struma, Exophthalmus (endokrine Orbitopathie aufgrund von TSH-Rezeptoren
retroorbital), Tachykardie

• bei Iodmangel kommt es durch die verminderte Synthese der Schilddrüsenhormone nicht
mehr zur negativen Rückkopplung auf Hypothalamus & Hypophyse (vgl. 18.5); dadurch
werden die TSH-Sekretion erhöht und über die TSH-Rezeptoren an den Thyreozyten
vermehrt Proliferation & Follikelneubildung induziert
-> es kommt zur Vergrößerung der Schilddrüse (Struma/Kropf)
• blockierende Antikörper können zur Hypothyreose führen (Morbus Hashimoto)
• Mutationen des TSH-Rezeptors können diesen konstitutiv aktivieren/blockieren

18.3 Transport & Umwandlung von Triiodthyronin & Thyroxin

• die Schilddrüse synthetisiert zu 80% T4 und zu 20% T3, die beide als lipophile Hormone
im Blut reversibel an Transportproteine gebunden werden
a) TBG (Thyroxin-bindendes Globulin) bindet 80% des T3 und 70% des T4
b) Transthyretin bindet je 10% des T3 und T4
c) Albumin bindet 10% des T3 und 20% des T4
=> die Bindung an Transportproteine verhindert die Ausscheidung der kleinen Hormone in der Niere
durch glomuläre Filtration und den enzymatischen Abbau
• T4 hat eine stabilere Transportform, weshalb größtenteils T4 im Blut transportiert wird
(längste Halbwertszeit aller Hormone mit ca. 7 Tagen; T3 ca. 1 Tag)
• T4 als inaktive Form des Schilddrüsenhormons wird v.a. in Hepatozyten zu T3 deiodiert,
wobei das dann aktive T3 dort oder - durch Verlassen der Hepatozyten - in anderen
Zielzellen wirken kann (auch Prähormon genannt)
• gewebsspezifische Deiodasen ermöglichen demnach die bedarfsgerechte Bereitstellung
von T3
- DIO1 & DIO2: T4 -> T3 sowie rT3 zu T2
- DIO3: T4 -> rT3 sowie T3 zu T2
• beide Schilddrüsenhormone benötigen Membrantransporter (vgl. 17.1); MCT8 transportiert
bevorzugt T3; OATP1C1 transportiert T3 & T4
!
18.4 Prinzipien der Inaktivierung ausgewählter Hormone/Mediatoren

Schilddrüsenhormone:
• meist Inaktivierung zu rT3 durch Deiodierung
• Sulfatierung, Glucuronidierung, Trennung der Etherbindung ebenfalls möglich
• Ausscheidung über Urin oder Galle
Katecholamine:
• Katecholamine werden über COMT (Katecholamin-O-methyltransferase) & MAO
(Monoaminooxidasen A & B) zu Vanillinmandelsäure
1. Methylierung, sodass keine Rezeptorbindung mehr möglich ist (COMT)
2. oxidative Desaminierung (MAO)
• Ausscheidung über Urin

! ! 31
!
!

Proteohormone:
• Abbau/Inaktivierung durch spezifische-limitierte oder unspezifische-globale Proteolyse in
Lysosomen oder Proteasomen durch Proteasen oder Peptidasen
Steroidhormone:
• nach Oxidation oder Reduktion folgt i.d.R. eine Glucuronidierung oder Sulfatierung
• Androgene & Estrogene werden meist über den Urin, Cortisol über die Galle
(enterohepatischer Kreislauf !) ausgeschieden
!
18.5 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse als endokrinologischer Regelkreis

• Hypothalamus synthetisiert TRH (TRH-Prohormon enthält 6 TRH-Kopien), ein Tripeptid, welches

posttranslational am C- & N-Terminus gegen Abbau geschützt wird
• TRH wird pulsatil freigesetzt (Sekretion unterliegt u.a. circadianer Rhythmik & neuronalen Signalen) in den
Portalkreislauf freigesetzt, wodurch es die Adenohypophyse in hohen Konzentrationen
erreicht; Somatostatin aus dem Hypothalamus hemmt die TSH-Sekretion der
Hypophyse
• die Halbwertszeit von TRH beträgt nur wenige Minuten
• TRH stimuliert die Adenohypophyse zur Synthese & Sekretion von TSH (Halbwertszeit ca. 60
Minuten); TSH stimuliert auf fast allen Ebenen der Schilddrüsenhormonsynthese in den
Thyreozyten (vgl. 18.1)
• T3 & T4, deren Synthese durch TSH
stimuliert wird, führen zur negativen
Rückkopplung auf Hypothalamus und
Hypophyse, sodass ein Anstieg der
Schilddrüsenhormone zum
Sekretionsstopp von TRH & TSH
führt; die Rückkopplung ist demnach
das Signal für Hypo-thalamus &
Hypophyse, dass die gewünschte Schilddrüsenaktivierung eingetreten ist

19 Steroidhormone
19.1 Geschlechtsspezifische Funktionen/Wirkungen

Sexualsteroid-abhängige Funktionen:
• Estrogene: Expression des weiblichen Phänotyps, Menstruationszykluskontrolle, Skelettwachstum (Schließen der
Epiphysenfuge), Schutz vor Osteoporose
• Androgene: Expression des männlichen Phänotyps, Sexualverhalten, Spermatogenese, Skelettwachstum
• normalerweise herrscht in der HPG-Achse (vgl. 19.2) eine negative Rückkopplung von
den Sexualsteroiden + Inhibin auf Hypothalamus und die Adenohypophyse;
am 14.-16. Tag des Menstruationszyklus führen Stimuli über Neurokin B und Kisspeptin
dazu, dass es zu einem positiven Feedback auf Hypothalamus & Adenohypophyse
kommt; die folglich stark erhöhte Hormonkonzentration löst den Eisprung aus
geschlechtsspezifische Symptome bei Krankheiten:
• bei Myokardinfarkt:
- Frauen i.d.R. unspezifischere Symptome sowie erst in höherem Alter, weshalb die Letalität höher ist (außerdem sind die
Medikamente besser auf männliche Individuen abgestimmt)
- Estrogen hat eine gewisse schützende Wirkung, da es Estrogenrezeptoren im Herzen gibt; sie haben v.a. protektive,
regenerative Auswirkungen
=> generell erleiden Männer häufiger Herzinfarkte, die Letalität ist jedoch geringer (= „gender paradox“)
• allgemeine kardiovaskuläre Erkrankungen:
- Frauen haben bis zur Menopause im Schnitt RR 5-10 mmHg geringer, was das Arterioskleroserisiko senkt; zusätzlich
haben sie prämenopausal niedrigere TAG & LDL-Konzentrationen und höhere HDL-Konzentrationen als Männer, was sich
ebenfalls antiatherogen auswirkt

! ! 32
!
!

19.2 Steroidsynthese

• Steroidhormone werden alle aus Cholesterol, welches

intrazellulär als Cholesterolester in Depots gelagert wird, synthetisiert
und wirken an unterschiedlichen nukleären
Rezeptoren
• bei der Synthese werden sukzessive C-Atome
abgespalten, wodurch unterschiedliche Hormone
entstehen; die Abspaltungen sind irreversibel
• Steroidhormone können nicht vesikulär gespeichert
werden, weshalb sie bei Bedarf synthetisiert und
sofort sezerniert werden müssen; die Synthese
unterliegt daher u.a. der hormonellen Steuerung durch
die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse
(HPG-Achse); auch neuroendokrine, parakrine, intrakrine Regulation
-> hypothalamisches GnRH stimuliert die Sekretion
von adenohypophysärem FSH/LH, wodurch die
Steroidhormonsynthese in Ovarien & Testes angeregt
wird; sowohl die Steroidhormone als auch Inhibine
sorgen für die negative Rückkopplung

Schritte der Steroidsynthese:

1) Cholesterol (C27) aus Cholesterolesterdepots wird im mitochondrialen Intermembranraum
durch Cytochrom-P450-abhängige Membranproteine zu Pregnenolon (C21)
2) Pregnenolon wird nun im Cytosol und glatten ER durch die Hydroxysteroid-Dehydrogenase
zu Progesteron, was den Ausgangsstoff für Corticosteroide (Aldosteron, Cortisol) &
Sexualsteroide (Androgene, Estrogene) darstellt
a) Glucocorticoide wie Cortisol (C21) & Mineralcorticoide wie Aldosteron (C21) werden in der
Nebennierenrinde gebildet
b) Androgene wie Testosteron (C19) werden in den Leydig-Zellen der Testes, den Theca-
Zellen des Ovars & der Nebennierenrinde gebildet
c) Estrogene wie Estradiol (C18) werden in Granulosazellen des Ovars, den Testes, der
Nebennierenrinde & Fettgewebe gebildet
• die Demethylierung von C19 des Testosterons wird durch Aromatasen irreversibel durchgeführt, sodass der
typische aromatische A-Ring des „eindeutigen“ 17!-Estradiol entsteht; „eindeutig“, da aus Estradiol nicht
mehr Dihydrotestosteron oder andersherum synthetisiert werden kann
• Testosteron kann außerdem durch die 5!-Reduktase irreversibel zum „eindeutigen“ Dihydrotestosteron
umgebaut werden
• Dihydrotestosteron & 17β-Estradiol sind die hormonell aktiven Formen
• auch Gallensäure (C24) kann in der Leber aus Cholesterol gebildet werden

Orte der de novo-Synthese aus Cholesterol:

• Ovarien (Estrogen-Synthese), Testes (Androgen-Synthese)
• Nebennierenrinde (bei Frauen v.a. nach der Menopause aktiv)
• Plazenta
Orte der Synthese aus Androgenvorläufern:
• Adipozyten
• Brustgewebe

! ! 33
!
!

19.3 Wirkung von Steroidhormonen

über Kernrezeptoren:
• über die Bindung an Kernrezeptoren (v.a. Estrogenrezeptoren: ER!, ER! & Androgenrezeptoren: AR)
kann es zur Transkriptionsmodulation kommen (Inhibition/Aktivation), was im Allgemeinen eine
eher langsam einsetzende, länger anhaltende Wirkung hervorruft
• einige Rezeptortypen interagieren auch mit weiteren Transkriptionsfaktoren bevor ihre
Wirkung auf die Transkription eintritt
über cytosolische Kinasekaskaden
• es sind einige membranständige Rezeptoren bekannt, an denen Sexualsteroidhormone
durch Aktivierung von Kinasekaskaden einen schnellen Wirkungseintritt hervorrufen
können (=> schnelle Signalübertragung)
Klassifizierung nukleärer Rezeptoren:
• Typ 1: Homodimerisierung nach cytosolischer Ligandenbindung; die Rezeptoren sind
inaktivert im Cytosol an HSP gebunden
• Typ 2: als Homo-/Heterodimere nukleär an DNA gebunden; Ligandenbindung induziert
Lösung eines Corepressors bzw. Bindung eine sCoaktivators

20 Homöostase von Plasmakomponenten

20.1 Aufbau und Funktion des Glucosesensors der pankreatischen !-Zellen

• der „Glucosesensor“ der

pankreatischen ! -Zellen setzt
sich grundsätzlich aus dem
GLUT-2 und der Glucokinase
zusammen, die beide eine
verhältnismäßig (im Vgl. zu anderen
GLUT und der bspw. im Muskel aktiven
Hexokinase) geringe Affinität (=
hoher KM-Wert) zu Glucose besitzen
• die relativ geringe Affinität von GLUT-2 bewirkt, dass abhängig von der extrazellulären
Glucosekonzentration Glucose in die Zelle aufgenommen wird; der KM-Wert der
Glucokinase liegt in der oberen Hälfte des normalen physiologischen
Schwankungsbereich der BZ-Konzentration, sodass die Reaktionsgeschwindigkeit
zwischen 3-12 mmol/l (55-220 mg/dl) annähernd proportional zunimmt
-> durch die proportionale Umsetzung und den Fakt, dass !-Zellen fast keine LDH zum anaeroben
Stoffwechsel besitzen, entsteht ober aeroben Stoffwechsel proportional zur Glucosekonzentration
ATP
• durch ansteigende BZ-Konzentration steigt demnach auch der ATP/ADP-Quotient in
den !-Zellen
• in der Zellmembran befindet sich ein offener Kaliumleckstromkanal, der für ein
bestimmtes Membranruhepotential sorgt; dieser K+-Kanal kann durch ATP inhibiert
werden, sodass bei steigender ATP-Konzentration die Membran durch schließen des
Kalium-Kanals depolarisiert
• die Depolarisation öffnet spannungsabhängige Calciumkanäle; der
Calciumkonzentrationsanstieg bewirkt die Fusion der Insulin-gefüllten Vesikel mit der
Membran, sodass Insulin freigesetzt wird
• das bei der „Insulin-Reifung“ proteolytisch herausgetrennte C-Peptid wird ebenfalls ins Blut abgegeben und
ist bspw. bei Insulin-Supportivbehandlung ein Indikator für die körpereigene Insulinproduktion
• die BZ-Homöostase ist demnach v.a. hormonell gesteuert, wobei Insulin über verschiedene
Wirkungsmechanismen die Glucosekonzentration im Blut senkt; Glucagon, Cortisol, Katecholamine,
Wachstumsfaktoren steigern die Glucosekonzentration im Blut

! ! 34
!
!

20.2 Hormone der extrazellulären Calciumhomöostase

• Def. Homöostase: Aufrechterhaltung eines Gleichgewichtzustandes eines offenen

dynamischen Systems durch interne regulierende Prozesse; dazu sind Messfühler (Ist-Wert),
Regelgrößen (Soll-Wert) & regulatorische Einheiten notwendig
• im Körper liegt ca. 1kg Calcium vor, wovon 99% mit Phosphat im Knochen als
Hydroxylapatit gebunden ist; die Calciumhomöostase wird durch den Calciumaustausch
zwischen Knochen und EZR sowie die Ausscheidung bzw. Resorption in Darm und
Niere reguliert
• die physiologische Calciumkonzentration intra- & extrazellulär ist sehr unterschiedlich
!"# !"#
(intrazellulär: 5 ∗ 10!! ! ; extrazellulär: 2,5 ∗ 10!! => 50000-fache Differenz), weshalb beide
! !
Räume eigene homöostatische Regulationsmechanismen besitzen (auch wenn diese nicht
komplett unabhängig voneinander sind)
• intrazellulär/cytosolisch muss die Konzentration freien Calciums sehr niedrig sein, um die
Signaltransduktion zu ermöglichen und keine ungewollte Reaktion mit dem freien
Phosphat im Cytosol hervorzurufen; Calcium-Pumpen & Calcium-Antiporter halten den
Konzentrationsgradienten zwischen IZR und EZR aufrecht; als intrazelluläre Calciumspeicher dienen v.a. ER/SR,
Mitochondrien & Lysosomen
• im Blutplasma liegt Calcium zu etwa 50% als freies Ion (diffusibel) und zu etwas 50% an
Proteine gebunden vor (nicht-diffusibel), wobei nur das ionisierte Calcium biologisch aktiv ist;
im Falle einer Alkalose wird Calcium vermehrt an Proteine gebunden, da die Protonen sonst um diese konkurrieren ->
Hypocalciämie; Calciumhaltige Lebensmittel sind v.a. die
Milcheiweißprodukte Milch, Hartkäse, Quark

• die Balance/Homöostase wird durch 3

Hormone (s.u.) reguliert;
Hypocalciämie bei Gesamtcalciumkonzentration im
Serum < 2,2 mmol/l; Hypercalciämie bei > 2,7 mmol/l
• Calciumrezeptoren (GPCR) v.a. auf den
Epithelkörperchen der Nebenschilddrüse
können mit ihren großen extrazellulären
Domänen mehrere Calcium-Ionen binden
und dienen als Messfühler der Serumcalciumkonzentration; bei ausreichender
Konzentration hemmen sie die PTH-Sekretion & die Zellproliferation

Calcitriol/ 1,25-Dihydroxycholecalciferol (auch aktiviertes Vitamin D3 genannt):

• Synthese: Ort ist Haut, Leber & Niere; Steroidderivat aus Cholesterol, wobei der B-Ring durch UV-Licht (-
> geschwindigkeitsbestimmende Reaktion in der Haut) aufgespalten
& der letzte aktivierende Schritt (nur das 1,25-
in der Niere durchgeführt wird
Dihydroxycholecalciferol ist biologisch aktiv)
• Freisetzung: bei niedrigem Calciumspiegel
• Funktion: Erhöhung der Plasmacalciumkonzentration
• Wirkung:
- Genexpression von Proteinen zur Steigerung der Calciumresorption im Darm
- Genexpression von Proteinen zum vermehrten Einbau von Calcium in die Knochen bzw. zum vermehrten
Auslösen von Calcium aus den Knochen (abhängig von Calciumkonzentration & PTH-Konzentration)
- Steigerung der renalen Calcium- & Phosphatresorption in Anwesenheit von PTH
- Hemmung der PTH-Sekretion
• der letzte aktivierende Schritt in der Niere wird durch PTH stimuliert; Calcitriol wirkt an
nukleären Rezeptoren (=> verzögerte Wirkung im. Vgl. zu schnell wirksamem PTH)
Parathormon/Parathyrin (PTH):
• Synthese: Ort ist Epithelkörperchen der Nebenschilddrüse; Proteohormon, welches durch limitierte
Proteolyse entsteht
• Freisetzung: bei niedrigem Calciumspiegel
• Funktion: Erhöhung der Plasmacalciumkonzentration
• Wirkung:
- Calcium-Mobilisierung aus den Knochen
- Steigerung der renalen Calcium-Rückresorption; Senken der renalen Phosphat-Rückresorption
- Fördern des letzten, aktivierenden Schritts der Calcitriol-Synthese

! ! 35
!
!

• v.a. in der Akutregulation von Bedeutung, da die Halbwertszeit nur 4 Minuten beträgt
• Förderung der Calcitriol-Synthese, wobei dieses Hormon wiederrum die PTH-Sekretion hemmt = negative Rückkopplung

Calcitonin:
• Synthese: Ort ist C-Zellen der Schilddrüse; Proteohormon
• Freisetzung: bei hohem Calciumspiegel
• Funktion: Senken der Plasmacalciumkonzentration
• Wirkung:
- Antagonist von PTH
- Inhibition knochenabbauender Zellen (Osteoklasten) und damit vermehrte Calciumaufnahme in den
Knochen
- vermehrte Calcium- & Phosphat-Ausscheidung in den Nieren
• generell keine allzu wichtige Bedeutung bei der Calciumhomöostase

20.3 metabolische Wirkung von Glukokortikoiden auf den Blutzuckerspiegel

• Glucokortikoide (bspw. Cortisol) sind Steroidhormone aus der Nebennierenrinde, die in

Zeiten von Nahrungskarenz die Gluconeogenese, Proteolyse & Lipolyse steigern
• durch Bindung an intrazelluläre Rezeptoren im Cytosol (langsamere Wirkgeschwindigkeit als
Glucagon an seinem GPCR) wird die Expression von Gluconeogenese-betreibenden Enzymen
gefördert
• durch Lipolyse und Proteolyse werden zudem Glyzerin & glykogene Aminosäuren zur
Gluconeogenese bereitgestellt
=> generell werden also katabole Stoffwechselvorgänge zur Steigerung des BZ anktiviert

21 zelluläre Verarbeitung von Stress-Signalen

21.1 Ablauf der intrazellulären Stressreizverarbeitung

• Stressor/Stressfaktor: endogene & exogene Reize, die Stress verursachen und den Organismus zu einer
Anpassungsreaktion veranlassen
• Sensor: Wahrnehmung des Stressreizes
• Vermittler: Weiterleitung der Information, dass ein Stressreiz wahrgenommen wurde, zu einem Effektor
• Effektor: Auslösen einer adäquaten Reaktion auf den Stressreiz
• Sofortantwort: kurzfristige Lösung eines Problems (oftmals führt kurzzeitiger Stresseinfluss nur zu einer Sofortantwort, ohne eine
verzögerte Antwort nach sich zu ziehen)
• verzögerte Antwort: langfristige Lösung des Problems

21.2 Stressreize und deren zelluläre Auswirkungen

ionisierende Strahlung:
Stressor ionisierende Strahlung (bspw. Röntgenstrahlung, aber auch UV-Licht – auch wenn nicht
ionisierend);
Sensor v.a. Schäden auf DNA-Ebene (Doppelstrangbrüche, Translokation freier Chromosomenenden);
Sensorenzyme, die die DNA „entlanglaufen“ und Brüche, falsche Basenpaarungen
erkennen; im Zellzyklus G1/S-Checkpoint & G2/M-Checkpoint
Vermittler Signaltransduktionsmoleküle
Effektor Reparaturenzyme
Sofortantwort Zellzyklusarrest; die Zelle verbleibt in der Zellzyklusphase, damit der DNA-Schaden
nicht mitotisch vermehrt wird
verzögerte Antwort Falls der Schaden nicht behoben werden kann -> Apoptose

• Letalität von ionisierender Strahlung hängt von der getroffenen Zellanzahl & der
Strahlungsstärke ab

! ! 36
!
!

Hitze:
Stressor thermischer Stress, der Proteine denaturiert
-> zytotoxische Aggregatbildung, Funktionsverlust/gestörte Proteinfunktion
(Zytoskelettschäden, veränderter Metabolismus, fluidere Zellmembran, etc.)
Sensor IRE1 in der ER-Membran ist an Chaperon BiP gebunden, wodurch es inaktiviert ist
Vermittler bei Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen (bspw. durch Hitzeschädigung) bindet BiP an
diese, sodass IRE1 aktiviert wird, dimerisiert und es zur Autophosphorylierung kommt;
dadurch kann eine cytosolische Domäne die mRNA des Transkriptionsfaktors Hac1 im
Cytosol spleißen, woraufhin Hac1 translatiert wird
Effektor Hac1 bindet an UPRE-Gene, wodurch Hitzeschockproteine, Proteasen, stabilisierende
Proteine, etc. exprimiert werden
Sofortantwort Hitzeschockproteine, die die Proteine stabilisieren; Zellzyklus wird gestoppt, Proteolyse
denaturierter Proteine; Abkapselung von rRNA & Proteinen in „Stress Granules“
verzögerte Antwort bei massiven Schäden -> Apoptose;
bei Regeneration -> erneute Expression zerstörter Proteine
• die Hitzestressantwort wird auch unfolded protein response genannt

osmotischer Stress:
Stressor hypo-/hyperosmolare Umgebung, die für die Zellen eine Gefahr für ihr osmotisches
Gleichgewicht darstellt
Folgen DNA-Schädigung, Zellzyklusarrest, Störung Mitochondiren/Zytoskelett, ggf. Apoptose
Sofortantwort Aktivierung von Ionenkanälen zur Umverteilung osmotisch aktiver Teilchen (Osmolyte),
wobei die physiologische Zellfunktion meist verloren geht (Gedankenstütze: Nervenzelle
Ionenumverteilung)
verzögerte Antwort Expression osmotisch aktiver Proteine als nicht-ionische Osmolyte, sodass die
Osmolarität der Zelle bei normaler Ionenverteilung an die Umgebung angepasst ist
(-> funktionsfähig)

• Ziel ist es also die intrazelluläre Flüssigkeitshomöostase aufrechtzuerhalten, ohne dass

dabei die normale biochemische Zellfunktion gestört wird

mechanischer Stress:
Stressor hohe Beanspruchung durch Reibung, Druck, Dehnung, o.Ä.
Sensor mechanosensitive Ionenkanäle, Integrine, Connexine, Zellmembranproteine
Vermittler intrazellulär ausgelöste Signalkaskaden (bspw. MAPK, Wnt)
Effektor Effektoren erhöhen die Proteinbiosynthese und Genexpression
Antwort Proliferation, Differenzierung, Mineralisierung oder ggf. Apoptose
• v.a. die Haut, Muskeln & Knochen sind mechanischem Stress ausgeliefert

21.3 Stressinduzierte Formen des Zellverhaltens bzw. Zellschicksals

• Überleben: bei erfolgreicher Kompensation/Zellantwort auf Stresssignale kann die Zelle überleben
• Teilen: teilweise können Stresssignale (bspw. bei Zerstörung des Tumorsupressorgen/-protein p53) zur erhöhten Zellproliferation
führen
• Differenzieren
• Sterben: bei Überbeanspruchung, aber auch bei Ausbleiben von Signalen („Zelle wird nicht mehr benötigt) leitet die Zelle die
kontrollierte Apoptose ein

22 Homöostase als Regulationsprinzip biologischer Systeme

22.1 Zustand der Homöostase & Mechanismen zur Aufrechterhaltung

• Homöostase bezeichnet die durch autonome Regulationsmechanismen bestehende

relative Konstanz von Bedingungen zum Leben innerhalb eines Organismus; durch
Selbstregulation wird das Fließgleichgewicht des inneren Milieus aufrechtgehalten
• wichtigster Mechanismus ist die negative Rückkopplung, bei der Zwischen-/
Endprodukte vorige Reaktionsschritte inhibieren, sodass eine Selbstregulation entsteht
(Regelkreis); dabei oszilliert bspw. die Konzentration um die Regelgröße/Soll-Wert

! ! 37
!
!

22.2 Grundlagen der menschlichen Temperaturregulation

• periphere & zentrale Kälte- & Wärmerezeptoren (je nach Temperatur erzeugt einer der beiden
Rezeptortypen eine bestimmte Frequenz an Aktionspotentialen) als „Messfühler“ geben den Ist-Wert der
Körpertemperatur über afferente sensorische Nervenfasern an den Hypothalamus weiter
• der Hypothalamus setzt den Soll-Wert (unter Einfluss verschiedener Faktoren wie circadianer Rhythmik,
Pyrogenen, etc.) fest und gibt bei Bedarf über das somatische Nervensystem und den
Sympathikus Signale an verschiedene „Stellglieder“ (motorisches System, Vasomotorik,
Schweißsekretion, etc.), sodass diese die notwendigen Veränderungen zur Angleichung des
Ist-Wertes an den Soll-Wert vornehmen
• in Ruhe entsteht die Wärme v.a. in Brust- & Baucheingeweiden sowie dem Gehirn; bei
körperlicher Aktivität wird bis zu 90% der Wärme in den Muskeln erzeugt
Möglichkeiten der KKT-Regulation:
• Aufnahme/Abgabe von Wärmestrahlung (abhängig von Umgebungstemperatur); zusammen mit
Konvektion ist dieser Mechanismus effektiver
• Wärmeentzug durch Verdunstungskälte (Schwitzen)
• Muskelzittern bzw. bei Säuglingen meist Entkopplung der ATPase durch Thermogenin im braunen Fettgewebe und
damit einhergehendem Wärmegewinn
• Vasodilatation/-konstriktion der oberflächennahen Gefäße
• Verhaltensänderung
Ursachen erhöhter KKT:
• physiologische Verschiebungen:
- Fieber (meist durch bakterielle Infektionen; freigesetzte Pyrogene & Cytokine von infizierten Zellen induzieren den
Soll-Wert-Anstieg der KKT, um die Vermehrungsbedingungen der Bakterien zu verschlechtern und den eigenen
Stoffwechsel anzuregen)
-> Fieberanstieg: Soll-Wert ist höher als Ist-Wert, daher Kältegefühl, Schüttelfrost, Blässe
-> Fieberabfall; Soll-Wert ist niedriger als Ist-Wert, daher Hitzegefühl, Schwitzen, starke Hautdurchblutung
- Menstruationszyklus (abhängig von Progesteronkonzentration; nach der Ovulation ist die KKT bis zum
Beginn des nächsten Zyklus um ca. 0,5°C erhöht)
• Hyperthermie:
- erhöhte Wärmezufuhr von außen, verringerte Wärmeabgabe
- Hitzekollaps, Hitzschlag, Sonnenstich
Ursachen erniedrigter KKT:
• physiologische Verschiebungen:
- Anapyrexie (Sollwert-Verstellung der Körperkerntemperatur nach unten; bspw. bei Hypoxie)
- circadiane Schwankungen mit verringerter KKT nachts
• Hypothermie:
- meist akzidentiell (großflächige Verbrennungen), kalte Umgebung (Winter, Wasser)
- induziert durch Narkoseverfahren (Ausschaltung der Kältegegenregulation)
=> bei physiologischen, endogenen Verschiebungen der KKT kommt es zur (durch den Hypothalamus geregelten)
Änderung des Soll-Wertes, woraufhin die KKT ansteigt/abfällt
=> bei exogenen Einflüssen herrscht eine Überbelastung oder Dysfunktion des Temperaturregulationssystems ohne
Veränderung des Soll-Wertes

22.3 Zusammenwirken grundlegender Prozesse der zellulären Proteinhomöostase

• die Gesamtheit der zellulären Proteinkonzentration ist relativ konstant; wichtig für die
Funktionsfähigkeit ist die korrekte Konzentration aktivierter, funktionsfähiger Proteine,
zum richtigen Zeitpunkt, im richtigen Kompartiment
• Messfühler sind individuelle Signalsysteme, die Stellglieder wie Proteinbiosynthese oder
Proteolyse justieren, um auf Störgrößen wie Fehlfaltungen, Hitze, etc. zu reagieren
• v.a. das Chaperon-System spielt bei der Proteinhomöostase eine wichtige Rolle; durch
Dysbalance von funktionsfähigen zu nicht funktionsfähigen Proteinen können bspw.
vermehrt Chaperone zur Widerherstellung der Balance exprimiert werden (vgl. 21.2 Hitze)

! ! 38
!
!

23 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse
23.1 hierarchische Organisation der HPA-Achse

• HPA-Achse: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse
(hypothalamic–pituitary–adrenal axis)

• im Hypothalamus wird das Peptidhormon Corticotropin

Releasing Hormon (CRH) synthetisiert, welches pulsatil
sezerniert wird; die Sekretionsfrequenz hängt v.a. vom
circadianen Rhythmus und Stresssituationen ab; CRH gilt
als wichtiger Bestandteil der Stressantwort
• die Hypophyse synthetisiert Adrenocorticotropin/
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), welches in
Sekretgranula gespeichert und bei steigender CRH-
Konzentration sezerniert wird
• ACTH bindet in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde
an ACTH-Rezeptoren (GPCR), wodurch die Synthese &
Sekretion von Cortisol induziert wird
• Cortisol ist im Blut an Transcortin/CBG gebunden und
inhibiert durch negative Rückkopplung die CRH-Sekretion
im Hypothalamus & die ACTH-Synthese/-Sekretion in der
Hypophyse
• unter Einfluss der circadianen Rhythmik ist der
Cortisolspiegel morgens hoch und abends niedrig
• im Hypothalamus wird zusätzlich AVP (Arginin-Vasopression; auch ADH (Antidiuretisches Hormon) &
Adiuretin genannt) gebildet, welches vermutlich nicht der negativen Rückkopplung durch
Cortisol unterliegt und wahrscheinlich für die Basiskonzentration an Cortisol im Blut
verantwortlich ist
-> es wirkt vasokonstriktiv & senkt die Ausscheidung in den Nieren; beide Wirkungen führen zum RR-
Anstieg

23.2 Unterschiede endo- & exogener Einflüsse auf die HPA-Achse

endogene Einflüsse:
• circadiane Rhythmik
• Stress durch Hypoglykämie, emotionalen Stress, körperliche Aktivität
• genetische Mutationen bspw. von POMC (Vorläuferpeptid verschiedener Hormone u.a. ACTH)
• Adenome (vgl. 24.1)
• hormoneller Einfluss auf Hypothalamus; bspw. Noradrenalin, Serotonin,
Acetylcholin, IL-1
-> IL-1 (Interleukin 1) als Bestandteil des Immunsystems kann bei Entzündungen Stressreaktionen & Fieber
induzieren

exogene Einflüsse:
• Stress durch Kälteexposition, Infektionen
• Medikamente
• hypovolämischer Schock (i.d.R. durch exogene Einflüsse wie Verbrennungen, Traumata)

! ! 39
!
!

24 Cushing-Syndrom
24.1 klinische Symptome des Cushing-Syndroms

• Cushing-Syndrom: Folgen einer anhaltenden, inadäquaten Erhöhung des Plasmaglucocorticoidspiegels jeglicher

Genese ( Morbus Cushing als die vom Namensgeber beschriebene Erkrankung mit ACTH-produzierendem Hypophysenadenom)
• Glucocorticoid-Mangel aufgrund von Nebenniereninsuffizienz = Morbus Addison
• die Symptome des Hypercortisolismus entstehen häufig auch als exogenes Cushing-
Syndrom durch langfristige Einnahme von Cortison (inaktive Form des Cortisols) oder ACTH
Typische klinische Symptome:
• Stammfettsucht:
bestimmte Form von Adipositas, bei der das Körperfett v.a. im Torso/Rumpf eingelagert wird (vergleichsweise
wenig Fett in den Extremitäten); Begleitsymptome ähnlich des Metabolischen Syndroms, jedoch zusätzlich mit
osteoporotischen Frakturen
• Vollmondgesicht (facies lunata) & Büffelnacken:
rundliches Gesicht mit Wangen-Fettpolstern, „Karpfenmund“, Doppelkinn & rötlichem Hautkolorit;
Fettpolstereinlagerungen im Nacken; bei Frauen häufig Hirsutismus (männliche Behaarung)
• striae rubrae:
rötlich-violette, fingerbreite Streifen v.a. in den Bereichen Abdomen, Hüfte & Achseln; ähnlich
Schwangerschaftsstreifen, jedoch breiter; Hautveränderungen treten bei allen Patienten auf
• weitere, weniger häufige Symptome sind Myopathien, psychische Auffälligkeiten, Störungen im
Sexualverhalten/-zyklus

24.2 Einfluss des Glucocorticoid-Exzesses auf verschiedene Organsysteme

• Pseudotumor cerebri: intrakranielle Druckerhöhung, Kopfschmerz

• psychische Auffälligkeiten
• Augen: Glaukom (Grüner Star), Katarakt
• Hautveränderungen: Akne, Hirsutismus,
Hyperhydrosis (vermehrtes Schwitzen), Pergamenthaut
durch Hautatrophie, striae rubrae
• Knochen: Osteoporose, Hüftkopfnekrosen
• vaskuläre Veränderungen
• Störungen des Immunsystems mit erhöhter
Infektanfälligkeit
• Störungen der Gonaden & des weiblichen
Zyklus

24.3 Ursachen & chirurgische Therapieansätze

• die Entfernung von Adenomen (=benigne Neoplasien von Drüsengewebe), die eine
zusätzliche/gesteigerte Hormonproduktion bewirken, kann die Krankheit quasi komplett
heilen
• anhand von Hormonspiegelverschiebungen & bildgebenden Verfahren kann ein Adenom
meist gut identifiziert werden; ist bspw. der ACTH-Spiegel normal, der Cortisolspiegel jedoch erhöht, liegt das
Adenom vermutlich in der Nebennierenrinde und produziert hier zusätzlich Cortisol
I. Hypophysäres Cushing-Syndrom mit ACTH-produzierendem Hypophysenadenom (75%; ACTH↑, Cortisol↑)
II. Adrenales Cushing-Syndrom mit Nebennieren-Adenom (15-20%; Cortisol ↑; Hemmung der Hypophyse)
III. Ektopes, extrahypophysäres Cushing-Syndrom mit Adenom, welches autonom ACTH sezerniert
(< 5%; ACTH unabhängig von der Hypophyse ↑, Cortisol↑; hypophysäre ACTH-Sekretion stark gehemmt)

=> ca. 85% der Erkrankungen sind ACTH-abhängig

! ! 40
!
!

25 Licht- & Elektronenmikroskopie der Zell-Zell-Kontakte

25.1 Mechanismen & Funktionen von Zell-Zell-Junktionen

• Verschlusskontakte/Zonula occludens:
Tight junctions (v.a. aus Claudin & Occludin) bilden eine
Diffusionsbarriere, sodass fast keine Moleküle/Ionen parazellulär
von der basolateralen Seite zu apikalen Seite gelangen können;
erst diese Barrierenleiste ermöglicht die Polarität von Zellen;
intrazellulär sind Tight junctions mit Aktinfilamenten verknüpft
• Adhäsionskontakte/Haftkontakte:
Stabilität gegenüber mechanischer Belastung, Scherkräften, etc;
bestehen aus Transmembranproteinen, die über Plaque-
Proteine mit Filamenten des Zytoskelett verbunden sind
a) Desmosom: fleckförmig aus Intermediärfilamenten & Cadherin
b) Adhärens-Kontakt: v.a. aus Aktin & Cadherin; in Epithelzellen als Zonula adhaerens
(Adhärensgürtel auf basolateraler Seite der Zonula occludens), teilweise als Fascia adhaerens
(leistenförmig im Glanzstreifen der Herzmuskulatur) oder Punctum adhaerens (punktuell bspw. an Synapsen)
• Kommunikationskontakte :
Nexus/Gap junctions (vgl. 15.2) sind Zell-Zell-Kanäle, benachbarte Zellen elektrophysiologisch & metabolisch
miteinander verbinden
-> Stoffaustausch & elektrische Kopplung
• in Epithelzellen bilden (von apikal nach basal) Zonula occludens, Zonula adhaerens &
Desmosomen den Schlussleistenkomplex

25.2 elektronenmikroskopische Darstellung

Übersicht: Zonula occludens, Zonula adhaerens, Desmosom

Zonula occludens in der Aufsicht (Gefrierbruch-Methode)

! ! 41
!
!

Gap junction

Gap junction in der Aufsicht (Gefrierbruch-Methode)

! ! 42
!