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Marcumar®
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Indikation: INR- Bridging
® Bereich: Vorteile und Risiken eines perioperativen
Marcumar
Bridgings bei Patienten, die mit Vitamin K
3 mg Tabletten Therapie tiefer Venenthrombo- 2,0 bis 3,0 Antagonisten (oralen Antikoagulanzien) be-
sen, Lungenembolie und TIA handelt werden, müssen sorgfältig abge-
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Rezidivierende tiefe Venen- 2,0 bis 3,0 wogen werden. Patienten, die erstmals eine
ZUSAMMENSETZUNG thrombosen, Lungenembolien orale Antikoagulationstherapie nach einer
Operation erhalten, müssen besonders
1 Tablette enthält 3,0 mg Phenprocoumon Myokardinfarkt, wenn ein er- 2,0 bis 3,0
sorgfältig überwacht werden hinsichtlich
höhtes Risiko für thromboem-
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- ausreichenden Schutzes vor perioperativen
bolische Ereignisse gegeben ist
kung: Thromboembolien und einem akzeptablen
Marcumar Tabletten enthalten Lactose Vorhofflimmern 2,0 bis 3,0 Blutungsrisiko. Üblicherweise wird eine
(80 mg/Tablette). Bridging Therapie mit niedermolekularem
Herzklappenersatz, biologisch 2,0 bis 3,0
Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Heparin (Dosierung basierend auf dem Risiko-
standteile siehe Abschnitt 6.1. Herzklappenersatz, mecha- 2,0 bis 3,5 level) durchgeführt, bis sich der INR im
nisch therapeutischen Bereich befindet.
3. DARREICHUNGSFORM
Die Therapie wird üblicherweise mit einer Aufhebung der gerinnungshemmenden Wir-
Weiße, runde Tabletten mit Kreuzbruchrille höheren Initialdosis eingeleitet. Es wird kung
auf beiden Seiten. empfohlen, bei normalen INR-Werten am Die Art und Weise, wie die gerinnungshem-
1. Behandlungstag 2 bis 3 Tabletten (ent- mende Wirkung aufgehoben werden soll,
4. KLINISCHE ANGABEN sprechend 6 bis 9 mg Phenprocoumon) ist abhängig vom INR-Wert und den klini-
4.1 Anwendungsgebiete und am 2. Behandlungstag 2 Tabletten (ent- schen Anforderungen. Bei stark erhöhten
sprechend 6 mg Phenprocoumon) zu ver- INR-Werten mit oder ohne Blutungen soll
Behandlung und Prophylaxe von Thrombose die Behandlung mit Marcumar unterbro-
abreichen.
und Embolie. chen werden. Gegebenenfalls ist eine Kon-
Langzeitbehandlung des Herzinfarktes, Ab dem dritten Tag muss regelmäßig die trolle des INR-Wertes mithilfe von intrave-
wenn ein erhöhtes Risiko für thromboem- Thromboplastinzeit bestimmt werden, um nösen Vitamin K-Gaben notwendig. Nähere
bolische Komplikationen gegeben ist. den Reaktionstyp des Patienten festzustel- Angaben im Abschnitt 4.9.
len (Hypo-, Normo-, Hyperreaktion).
Hinweise: Kontrolle der Therapie mit Marcumar
• Liegt der INR-Wert niedriger als der an-
Bei der Reinfarktprophylaxe in der Post- Eine Kontrolle der Wirkung von Marcumar
gestrebte therapeutische Bereich (siehe
hospitalphase ist der Nutzen einer Langzei- mittels INR/Thromboplastinzeitbestimmung
Tabelle oben), werden täglich 1 ½ Ta-
tantikoagulation besonders sorgfältig gegen (Quick-Wert) oder eines adäquaten Tests
das Blutungsrisiko abzuwägen. bletten Marcumar (entsprechend 4,5 mg
(zum Beispiel chromogene Substratmetho-
Phenprocoumon) gegeben.
Die gerinnungshemmende Wirkung von de) ist speziell zu Therapiebeginn unerläss-
• Liegt der INR-Wert im angestrebten the-
Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von lich. Die erste Bestimmung erfolgt vor Be-
rapeutischen Bereich, wird täglich 1 Ta-
ca. 36 bis 72 Stunden ein. Falls eine rasche handlungsbeginn, die weiteren Kontrollen
blette Marcumar (entsprechend 3 mg
Antikoagulation erforderlich ist, muss die finden täglich oder jeden zweiten Tag statt.
Phenprocoumon) gegeben.
Therapie mit Heparin eingeleitet werden. Bei ausreichender Erfahrung mit der Erhal-
• Liegt der INR-Wert höher als der thera-
tungsdosis kann man sich – dank der kon-
peutische Bereich (INR > 3,5), wird täg-
4.2 Dosierung, stanten Wirkung des Präparates – auf grö-
lich ½ Tablette Marcumar (entsprechend
Art und Dauer der Anwendung ßere Intervalle (zum Beispiel eine Bestim-
1,5 mg Phenprocoumon) gegeben. Bei
mung alle vier Wochen) beschränken, so-
Dosierung INR-Werten > 4,5 soll keine Marcumar
fern der Zustand des Patienten oder die
Die Dosierung von Marcumar ist durch die Gabe erfolgen.
sonstige Medikation keine abrupte Verän-
Bestimmung der Thromboplastinzeit oder Die Erhaltungsdosis muss – ebenso wie derung erfährt.
einen anderen adäquaten Test (zum Bei- die Initialdosis – dem ermittelten INR-Wert
spiel chromogene Substratmethode) zu Für den therapeutischen Bereich gelten die
angepasst werden. In der Regel genü-
überwachen und individuell anzupassen. entsprechenden Angaben der Bestim-
gen niedrige Erhaltungsdosen von ½ bis mungsmethode. Beim INR-Wert ist dieser
Das Messergebnis dieser Bestimmung wird
1 ½ Tabletten Marcumar (1,5 bis 4,5 mg Bereich auf die oben angegebenen Werte
als INR (International Normalized Ratio)
Phenprocoumon) pro Tag abhängig vom begrenzt. Bei einer erhöhten Blutungsnei-
angegeben.
individuellen Ansprechen des Patienten, gung sollte der INR-Wert zwischen 1,5 und
Die erste Bestimmung sollte stets als Ge- um den INR-Wert konstant im angestreb- 2,5 liegen.
samtgerinnungsbestimmung vor Beginn der ten Bereich zu halten.
Behandlung mit Marcumar erfolgen. Das Prä- und perioperativ sollte die Blutgerin-
Die Gerinnung sollte bei stabil eingestellten nung ausschließlich mit Heparin kontrolliert
Ansprechen auf die Behandlung ist indivi-
Patienten in regelmäßigen Zeitabständen, werden.
duell sehr unterschiedlich; daher ist es un-
mindestens alle 3 bis 4 Wochen, überprüft
erlässlich, die Blutgerinnung fortlaufend zu Falls die Blutgerinnung während der Be-
werden. Eine häufigere Kontrolle ist notwen-
kontrollieren und die Dosierung entspre- handlung mit Marcumar unter den therapeu-
chend anzupassen. dig bei Änderungen der Begleitmedikation
(Ansetzen, Dosisänderung, Absetzen) (sie- tischen Minimalwert fällt, wird empfohlen,
Je nach Art der vorliegenden Erkrankung he Abschnitt 4.5). die Dosierung anzupassen und die Gerin-
wird ein wirksamer Bereich von 2,0 – 3,5 nungsparameter nach 2 Tagen erneut zu
INR angestrebt. Die Behandlung mit Marcumar kann ohne bestimmen.
Ausschleichen beendet werden.
In Abhängigkeit von der Indikation werden Einnahme von Marcumar mit Nahrung
folgende INR-Werte empfohlen: Vorgehen bei vergessener Einnahme und Getränken
einer Dosis Die Absorptionsrate von Marcumar wie
Indikation: INR- Der antikoagulative Effekt von Marcumar hält auch die Clearance von freiem Phenpro-
Bereich: mehr als 24 Stunden an. Wenn der Patient coumon ist bei gleichzeitiger Nahrungsauf-
Postoperative Prophylaxe 2,0 bis 3,0 die Einnahme einer Dosis vergisst, soll die- nahme (z. B. Weizenkleie) leicht reduziert.
tiefer venöser Thrombosen se so schnell wie möglich am selben Tag Die klinische Relevanz scheint gering zu
nachgeholt werden. Eine Einnahme einer sein. Allerdings reduziert die gleichzeitige
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Längere Immobilisation nach 2,0 bis 3,0 doppelten Dosis am folgenden Tag soll Aufnahme von Vitamin K-haltigen Nahrungs-
Hüftchirurgie und Operationen
nicht erfolgen. Es wird empfohlen den Arzt mitteln die antikoagulative Wirkung des
von Femurfrakturen
zu kontaktieren. Marcumars.
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Grapefruit hemmt CYP3A4 und kann zu kann über mehrere Monate oder Jahre fort- – bei frischem apoplektischem Insult
einem erhöhten Blutungsrisiko führen (sie- geführt werden. – bei Endocarditis
he Abschnitt 4.5). Bei gleichzeitiger An- – bei Perikarditis
wendung von Goji Beeren oder Goji Saft Therapie der Thrombose oder Embolie
– bei Hirnarterienaneurysma
wurde eine Verstärkung der antikoagula- Bei akuter Thrombose oder schon be-
– bei disseziierendem Aortenaneurysma
tiven Eigenschaften von Warfarin beobach- stehender Embolie ist die Einleitung der – bei Ulzera im Magen-Darm-Trakt
tet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist Antikoagulanzientherapie durch intrave- – bei einer Operation am Auge
augenblicklich unklar und eine ähnliche nöse Applikation von Heparin unerlässlich. – bei Retinopathien mit Blutungsrisiko
Interaktion mit Phenprocoumon kann Nach Überwindung der akuten Krankheits- – bei Traumen oder chirurgischen Eingriffen
nicht ausgeschlossen werden (siehe Ab- phase – d. h. frühestens nach 2, in schwe- am Zentralnervensystem
schnitt 4.5). ren Fällen nach mehreren Tagen – kann die – bei fortgeschrittener Arteriosklerose
Behandlung mit Marcumar weitergeführt – bei fixierter und behandlungsrefraktärer
Besondere Patientengruppen
werden. Am ersten Übergangstag sollte der Hypertonie (> 200/105 mmHg)
Ältere Patienten Patient neben der unverminderten Menge – bei kavernöser Lungentuberkulose
Ältere Patienten (besonders über 75 Jahre) von Heparin die volle Initialdosis von Mar- – nach urologischen Operationen solange
benötigen im Allgemeinen eine niedrigere cumar erhalten, denn Heparin hat keine Blutungsneigung (Makrohämaturie) be-
Dosierung als jüngere Patienten, um densel- Nachwirkung, während Marcumar die be- steht
ben INR-Wert zu erreichen. Bei älteren Pa- reits erwähnte Latenzzeit bis zum Eintritt – bei ausgedehnten offenen Wunden (auch
tienten sollte die antikoagulative Medikation
des gerinnungshemmenden Effektes auf- nach chirurgischen Eingriffen)
besonders engmaschig überwacht werden.
weist. Während dieser Umstellung ist eine – in der Schwangerschaft (Ausnahme: ab-
Patienten mit Nierenfunktionsstörun- besonders sorgfältige Kontrolle der Gerin- solute Indikation zur Antikoagulation bei
gen nungsverhältnisse notwendig. Die Dauer lebensbedrohlicher Heparin-Unverträg-
Nierenfunktionsstörungen haben keinen si- der Behandlung mit Heparin hängt von der lichkeit)
gnifikanten Einfluss auf die Eliminations- Zeitspanne bis zum Erreichen des er-
halbwertszeit. Jedoch ist Marcumar bei Während der Behandlung mit Antikoagu-
wünschten Grades der Antikoagulation ab.
Patienten mit manifester Niereninsuffizienz lanzien sollten keine Angiographie oder
kontraindiziert. Bei Herzinfarkt werden mit der Langzeit- andere diagnostische oder therapeutische
behandlung (über Monate und Jahre) gute Verfahren mit einem Risiko für unkontrollier-
Patienten mit Leberfunktionsstörungen Ergebnisse erzielt. Die Höhe der Dosierung bare Blutungen durchgeführt werden.
Leberfunktionsstörungen haben keinen si- richtet sich auch hier nach dem Ergebnis
gnifikanten Einfluss auf die Phenprocou- der Gerinnungskontrolle (INR-Wert). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-
mon Clearance. Allerdings ist Marcumar sichtsmaßnahmen für die Anwendung
aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei Umstellung von Heparin auf Marcumar
schweren Schäden des Leberparenchyms Bei Behandlungsbeginn sollte eine Gesamt- Allgemeine Hinweise
kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). gerinnungsbestimmung zum Ausschluss Marcumar sollte nur nach strenger Nutzen-
okkulter Gerinnungsstörungen durchge- Risiko-Abwägung angewendet werden
Kinder und Jugendliche – bei Anfallsleiden
führt werden (PTT, Thrombinzeit, Heparin-
Für die Anwendung von oralen Antikoagu- – bei chronischem Alkoholismus
lanzien einschließlich Marcumar bei Kin- Toleranztest). Für den Übergang von Heparin
auf Marcumar ergibt sich etwa folgendes – bei Nephrolithiasis
dern unter 14 Jahren liegen nur unzurei- – bei mangelnder Compliance des Patien-
chende Erfahrungen vor. Vorsicht und eine Schema:
ten
häufigere Kontrolle der INR-Werte wird Erster Tag der Umstellung: – während der Stillzeit
empfohlen. a) Marcumar: einmal 2 bis 3 Tabletten
b) Heparin: Dauerinfusion (20 000 bis Eine besonders sorgfältige Überwachung
Art und Dauer der Anwendung
der Dosierung ist angezeigt bei Herzdekom-
Die Tabletten unzerkaut mit Flüssigkeit schlu- 30 000 I.E. p.d.) oder alle 8 Stunden
pensation, Arteriosklerose und Hyperten-
cken, nicht vorher auflösen. Bei einer Lang- 7 500 I.E. s. c.
sion, leichteren Hepatopathien, Vaskulitis
zeitbehandlung empfiehlt es sich, die Tages-
Zweiter Tag der Umstellung: sowie schwerem Diabetes mellitus.
dosis aus praktischen Gründen abends
a) Marcumar: einmal 2 Tabletten
einzunehmen. Phenprocoumon hat einen engen thera-
b) Heparin: Dauerinfusion (20 000 bis
peutischen Bereich. Daher ist bei Wechsel
Die Dauer der Antikoagulanzienbehandlung 30 000 I.E. p.d.) oder alle 8 Stunden
von einem Präparat auf ein anderes Vor-
sollte nach Möglichkeit schon vor Therapie- 7 500 I.E. s. c.
sicht geboten und ein engmaschiges Moni-
beginn festgelegt werden. Die Behandlung
mit Marcumar richtet sich nach den klini- Dritter Tag der Umstellung und weitere toring des INR-Wertes erforderlich.
schen Bedürfnissen; sie kann sich über Behandlungszeit: Bei älteren Patienten und bei Kindern soll
mehrere Monate, gegebenenfalls Jahre, er- a) Marcumar: Erhaltungsdosis von ½ bis die antikoagulative Medikation besonders
strecken. Die Indikation zur Antikoagulation 1 ½ Tabletten p.d. je nach INR-Wert (sie- engmaschig überwacht werden (siehe
ist in regelmäßigen Abständen zu überprü- he orale Dosis ab dem 3. Tag) auch Abschnitt 4.2).
fen. b) Heparin: absetzen, wenn Marcumar die Eingriffe und Operationen
volle Wirkung entfaltet. Intramuskuläre Injektionen, Lumbalpunktio-
Postoperative Prophylaxe der tiefen
Venenthrombose/verlängerte Immobili- nen, rückenmarksnahe Regionalanästhe-
4.3 Gegenanzeigen sien sowie Angiographien dürfen unter der
sierung nach Hüftchirurgie und Opera-
tion einer Femurfraktur Marcumar darf nicht angewendet werden Behandlung mit Marcumar aufgrund der
Bei den meisten thrombosegefährdeten – bei Überempfindlichkeit gegen den Wirk- Gefahr massiver Blutungen nicht durchge-
Patienten ist eine 3- bis 4-wöchige Prophy- stoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- führt werden. Bei invasiven diagnostischen
laxe mit Marcumar angezeigt; zumindest nannten sonstigen Bestandteile. Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis
sollte die Antikoagulation solange erfolgen, – bei Erkrankungen, bei denen das Blu- zwischen Blutungsrisiko und Rethrombose
bis der Kranke ausreichend mobil ist. Zu tungsrisiko den möglichen therapeu- abzuwägen.
frühes Absetzen vergrößert die Thrombo- tischen Benefit überwiegt, z. B. hämor- Eine besonders sorgfältige Überwachung
segefahr. Nach Operationen und Geburten rhagische Diathesen, schweren Leber- der Dosierung ist angezeigt, wenn Marcu-
sollte Marcumar vom 2. oder 3. Tag an ge- parenchymerkrankungen (siehe Ab- mar nach Operationen angewendet wird,
geben werden, wenn kein erhöhtes Blu- schnitt 4.4 und 4.8), manifeste Nierenin- bei denen eine erhöhte Gefahr sowohl von
tungsrisiko besteht. suffizienz, schwere Thrombozytopenie Thrombosen als auch von Blutungen be-
Prophylaxe der arteriellen Embolie – bei Erkrankungen, bei denen der Ver- steht (z. B. Lungenresektionen, Operatio-
Die Behandlung mit Marcumar richtet sich dacht auf eine Läsion des Gefäßsystems nen der Urogenitalorgane, des Magens und
nach den klinischen Anforderungen und besteht, z. B.: der Gallenwege).
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Traumen Behandlung fortsetzen, wenn sich Anzei- – andere Antikoagulanzien: unfraktionier-
Nach Verletzungen (Traumen), wie z. B. in- chen und Symptome einer fulminanten tes Heparin, niedermolekulare Heparine
folge eines Unfalls, besteht erhöhte Blu- Lebererkrankung wie schnell entwickelnde oder Heparinoide, Acenocoumarol sowie
tungsgefahr. Der Patient sollte auf die er- Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfär- Thrombozytenaggregationshemmer wie
höhte Blutungsgefahr bei der Einnahme bung des Urins, Blutungsneigung oder Clopidogrel können die Wirkung von
von Marcumar hingewiesen und aufgefor- hepatische Enzephalopathie entwickeln. Phenprocoumon durch ihre antikoagula-
dert werden, Tätigkeiten zu vermeiden, die tiven Eigenschaften verstärken und zu
Patienten, die ambulant mit Phenprocoumon
leicht zu Unfällen oder Verletzungen führen einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
behandelt werden, sollten einen vom Arzt
können. Wenn eine gleichzeitige Anwendung er-
ausgestellten Ausweis, aus dem die Anti-
forderlich ist, wird eine engmaschigere
Interaktionen koagulanzienbehandlung ersichtlich ist, bei
Überprüfung von Prothrombinzeit/INR
Mögliche Interaktionen von Marcumar mit sich tragen.
empfohlen, speziell zu Therapiebeginn
anderen Arzneimitteln sind sorgfältig zu be-
Nach Absetzen der Therapie dauert es 7 bis oder bei Absetzen von Phenprocoumon.
achten (siehe Abschnitt 4.5). Phenylbutazon
10 Tage und länger, ehe sich die Gerin- – Allopurinol
und Analoga sollten bei mit Marcumar be-
nungswerte normalisiert haben. – Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin,
handelten Patienten nicht angewendet wer-
Propafenon
den. Eine komplexe Interaktion ergibt sich Zur Latenz bis zum Wirkungseintritt siehe – Methoxsale (früher Ammoidin)
bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol: Bei Hinweis in Abschnitt 4.1. – bestimmten Antibiotika: Amoxicillin mit
hohem gewohnheitsmässigem Alkoholkon-
Patienten mit der seltenen hereditären oder ohne Clavulansäure, Aminoglyko-
sum kann die gerinnungshemmende Wir-
kung herabgesetzt sein, doch ist bei einer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder side, Chloramphenicol, Tetracycline, z. B.
beeinträchtigten Leberfunktion auch eine Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Doxycyclin, Trimethoprim-Sulfamethoxa-
verstärkte Wirkung möglich. Marcumar nicht einnehmen. zol (Cotrimoxazol) und andere Sulfon-
amide, Cloxacillin, Makrolide, (z. B. Clari-
Die Bindung von Phenprocoumon an Se- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen thromycin, Erythromycin-Derivate), Lin-
rumproteine kann bei den unterschiedlichs- Arzneimitteln und sonstige cosamide (z. B. Clindamycin), N-Methyl-
ten Krankheitsbildern verringert sein, so Wechselwirkungen thiotetrazol-Cephalosporine und andere
dass die Wirkung des Arzneimittels ver- Cephalosporine (Cefazolin, Cefpodoxim-
stärkt werden kann. Dies erfordert eine be- Phenprocoumon hat einen engen thera- proxetil, Cefotaxim, Ceftibuten, Ceftria-
sonders engmaschige Überprüfung des peutischen Bereich und somit ist generell xon), einige Quinolone (z. B. Levofloxacin)
INR-Wertes. Vorsicht bei jeder Begleitmedikation gebo- – Disulfiram
ten. Die individuelle Fachinformation für – Fibraten
Intramuskuläre Injektionen sollten während jede neue Begleitmedikation ist bezüglich
der Antikoagulanzientherapie nach Möglich- – Imidazolderivate (z. B. Ketoconazol)
einer möglichen Dosisanpassung oder einer – Triazolderivate
keit unterbleiben, da hierbei Blutungen
engmaschigeren Überwachung von Phen- – Analgetika und/oder Antirheumatika:
bzw. Hämatome auftreten können. Bei
procoumon zu überprüfen. Selbst wenn Leflunomid, Phenylbutazon und Analoga,
subkutanen und intravenösen Injektionen
keine Informationen zu einer Interaktion mit Piroxicam, selektive Coxibe, Acetylsalicyl-
wird diese Komplikation selten beobachtet.
Phenprocoumon beschrieben sind, sollte säure,
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn es die Möglichkeit einer Interaktion beachtet – Tramadol
notwendig ist PT/INR für diagnostische werden. Wenn Zweifel bezüglich des Aus- – Methyltestosteron und anderen anabolen
oder therapeutische Eingriffe zu erniedrigen maßes einer Interaktion besteht, ist ein Steroiden
(z. B. Angiographie, Lumbalpunktion, kleine- intensiveres Monitoring erforderlich. – Thyroxin
ren Operationen, Zahnextraktionen, usw.). – Zytostatika: Tamoxifen, Capecitabin
Aufgrund vielfacher Wechselwirkungen mit
Hautnekrosen (meist Hautinfarkte) können anderen Medikamenten dürfen Patienten – Glucosamin
zu Beginn der antikoagulativen Therapie während einer Therapie mit Marcumar wei- – trizyklischen Antidepressiva
auftreten. In diesen Fällen muss die Marcu- tere Medikamente grundsätzlich nur nach – Statine z. B. Simvastatin
martherapie durch Vitamin K1 gestoppt Rücksprache mit dem behandelnden Arzt – Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren
werden und der Patient muss umgehend einnehmen oder absetzen. Grapefruit interagiert mit vielen Arzneistof-
auf Heparin umgestellt werden. Zusätzlich fen einschließlich Phenprocoumon. Es
kann Prednison gegeben werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen
Medikamenten oder bei abrupter Umstel- hemmt CYP3A4 und kann zu einem erhöh-
Überwachung lung der Ernährungsgewohnheiten und Ein- ten Blutungsrisiko führen.
Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung nahme von Vitamin-K-haltigen Präparaten Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die
von Phenprocoumon durch Bestimmung sowie bei interkurrenten oder gleichzeitig mit Vitamin K Antagonisten wie Phenpro-
der Thromboplastinzeit ist unerlässlich. Die bestehenden Erkrankungen (z. B. Leberer- coumon behandelt werden, gleichzeitig
Gerinnung muss stets vor Behandlungs- krankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu Goji Saft oder Beeren zu sich nehmen.
beginn und während der Behandlung kon- einer veränderten Wirksamkeit von Phen-
trolliert werden. In den ersten Behandlungs- procoumon kommen. In diesen Fällen emp- Eine Veränderung der Gerinnungsparame-
tagen sind engmaschige (alle 1 – 2 Tage) fiehlt es sich, häufigere Gerinnungskontrol- ter und/oder Blutungen sind bei Patienten
Kontrollen angezeigt. Bei stabil eingestell- len vorzunehmen. gemeldet worden, die Capecitabin zusam-
ten Patienten sind größere Intervalle zwi- men mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin
schen den Kontrollen im Allgemeinen aus- Da Phenprocoumon hauptsächlich durch oder Phenprocoumon einnahmen. Diese
reichend (jedoch mindestens regelmäßig die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 me- unerwünschten Wirkungen traten innerhalb
alle 3 – 4 Wochen), sofern keine abrupten tabolisiert wird, kann die gleichzeitige Ein- mehrerer Tage und bis zu mehreren Mona-
Änderungen hinsichtlich Nebenmedikatio- nahme von Substraten, Aktivatoren oder ten nach Beginn der Behandlung mit Cape-
nen, Ernährungsgewohnheiten oder Allge- Inhibitoren der Cytochrome CYP2C9 und citabin auf, in wenigen Fällen auch inner-
meinzustand (z. B. Fieber) vorliegen. CYP3A4 die Wirkung von Phenprocoumon halb eines Monats nach Ende der Behand-
beeinflussen. lung mit Capecitabin.
Unter Langzeittherapie mit Phenprocoumon
sollten im Rahmen der ärztlichen Überwa- Einfluss anderer Substanzen auf Mar- Substanzen, die die antikoagulative Wir-
chung regelmäßige Leberfunktionsprüfun- cumar kung abschwächen können
gen durchgeführt werden, da in seltenen Substanzen, die die Wirkung von oralen Induktoren von CYP2C9 oder CYP3A4 kön-
Fällen Leberparenchymschäden bis hin Antikoagulanzien verstärken können nen die antikoagulative Wirkung von Mar-
zum Leberversagen (einschließlich Todes- Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 oder cumar abschwächen. Beispiele für Substan-
fälle) im Zusammenhang mit Phenprocou- kompetitive Substrate können die antiko- zen, die die antikoagulative Wirkung anta-
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mon berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). agulative Wirkung von Marcumar verstärken. gonisieren, sind:
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich Beispiele von Substanzen, die die antiko- – Azathioprin
ärztlichen Rat einzuholen, bevor sie die agulative Wirkung verstärken: – Barbiturate
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– Carbamazepin Fertilität Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
– Colestyramin Bezüglich des Einflusses von Marcumar auf kungen
– Digitalis-Herzglykoside die Fertilität liegen keine Informationen vor. Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
– Diuretika kungen nach der Zulassung ist von großer
– Corticosteroide 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-
– Gluthetimid (Aminogluthetimid) tüchtigkeit und die Fähigkeit zum liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-
– 6-Mercaptopurin Bedienen von Maschinen hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von
– Rifampicin Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je-
– Metformin Marcumar hat keinen bekannten Einfluss auf
den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
– Thiouracil die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi-
– Vitamin-K-haltige Präparate zum Bedienen von Maschinen.
zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-
Bei Barbituraten, Glutethimid, Rifampicin 4.8 Nebenwirkungen Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn,
und Carbamazepin beruht die Interaktion Webseite: [Link] anzuzeigen.
auf einer Induktion mikrosomaler Enzyme, Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-
daher ist bei Absetzen der Medikation unter kungen werden folgende Kategorien zu- 4.9 Überdosierung
fortlaufender Antikoagulanzientherapie auf- grunde gelegt:
Eine Überdosierung führt zu einer zu langen
grund der Überdosierungsgefahr eine eng- Sehr häufig (≥ 1/10) Thromboplastinzeit und eventuell zu Blutun-
maschige Kontrolle angezeigt. Häufig (≥ 1/100, < 1/10) gen. Falls der INR-Wert während der Be-
Die Wirkung von Phenprocoumon kann Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) handlung mit Marcumar den oberen thera-
durch gleichzeitige Gabe von Johanniskraut- Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) peutischen Grenzwert übersteigt, werden
Zubereitungen abgeschwächt werden. Dies Sehr selten (< 1/10.000) eine Dosisreduzierung und die erneute Über-
dürfte u. a. durch eine Induktion des Cyto- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der prüfung der Gerinnungsparameter nach
chrom-P-450-Enzyms bedingt sein. Eine verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
2 Tagen empfohlen.
engmaschige Kontrolle der Gerinnungspara- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
meter, insbesondere zu Beginn und auf- Nach akuter Einnahme großer Dosen steht
Aufgrund der Eigenschaften von Phenpro-
grund der Überdosierungsgefahr nach Ab- beim Menschen während der ersten 24 Stun-
coumon sind Blutungen möglich, an denen
setzen der Behandlung mit Johanniskraut, den eine kapillartoxische Wirkung mit Hirn-
verschiedene Organe beteiligt sein können,
sowie eine entsprechende Anpassung der ödem im Vordergrund. Danach kommt es
insbesondere lebensbedrohliche Blutungen
Dosis von Phenprocoumon werden emp- zu Erhöhung des INR-Wertes und zu Blu-
im Zentralnervensystem und dem Gastro-
fohlen. tungen.
intestinaltrakt.
Substanzen mit variablem Einfluss auf Mar- Erkennbare Zeichen einer akuten Überdo-
Siehe Tabelle auf Seite 5
cumar sierung können, abhängig von deren Aus-
Eine komplexe Interaktion ergibt sich für Hinweise: maß, sein:
Ethanol. Akute Aufnahme potenziert die Bei aufgetretenen Hautnekrosen (meist
Wirkung oraler Antikoagulanzien, während Blutbeimengungen im Urin, petechiale Blu-
Hautinfarkte) ist ein Zusammenhang mit vor-
chronische Aufnahme diese abschwächt. tungen an Stellen mechanischer Belastung,
bestehendem Mangel an Protein C oder
Bei chronischer Aufnahme von Alkohol und spontane Haut- und Schleimhautblutungen,
seines Cofaktors Protein S beschrieben wor-
einer Leberinsuffizienz kann es jedoch auch Blutstuhl, Verwirrtheitszustände bis hin zur
den. Es scheint, dass Nekrosen von lokalen
zu einer Wirkungsverstärkung kommen. Bewusstlosigkeit.
Thrombosen oder Mikrozirkulation begleitet
Estrogen/Progesteron-Kontrazeptiva kön- sind, deren Auftreten sich einige Tage nach Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für
nen die Clearance von Phenprocoumon er- Beginn der Antikoagulanzientherapie zeigt. eine Gehirnblutung sein. Die sofortige not-
höhen, ohne den antikoagulierenden Effekt Es empfiehlt sich, die Wirkung von Marcu- ärztliche Behandlung ist erforderlich.
zu beeinflussen. mar durch Vitamin K1 zu unterbrechen und
In den meisten Fällen können weniger
Einfluss von Marcumar auf andere Sub- die Antikoagulanzientherapie möglichst früh
schwere Blutungen durch das Absetzen
stanzen auf Heparin umzustellen, um eine eventuell
des Antikoagulans kontrolliert werden.
Marcumar kann die Wirkung von Sulfonyl- weitere Thrombosierung zu verhindern. Zu-
harnstoffen bei gleichzeitiger Einnahme ver- sätzlich wird die Verabreichung von Pred- Therapie/Antidote
stärken (Gefahr von Hypoglykämie). nison als therapeutische Maßnahme disku- Spezifischer Antagonist: Vitamin K1.
tiert. Vitamin K1-(Phytomenadion) ist in der Lage,
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und
Stillzeit Bei auftretender Purpura sollte differenzial- die antikoagulative Wirkung innerhalb von
diagnostisch eine Thrombozytopenie oder 24 Stunden aufzuheben.
Schwangerschaft eine allergisch bedingte Vasculitis in Erwä-
Phenprocoumon darf nicht während der Bei leichteren Blutungen (wie z. B. vorüber-
gung gezogen werden.
Schwangerschaft angewendet werden. Es gehendes Nasenbluten, mikroskopische
passiert die Plazentaschranke, und somit Je nach Ort oder Ausdehnung können auf- Hämaturie, isolierte kleine Hämatome) ge-
besteht die Gefahr fetaler Hämorrhagien. In tretende Blutungen im Einzelfall lebensbe- nügt es meist, die Dosis vorübergehend zu
der Schwangerschaft sind teratogene und drohlich sein oder Schäden hinterlassen, verringern. In diesen Fällen ist es besser,
embryotoxische Effekte beobachtet wor- wie z. B. Lähmungen nach einer Nerven- kein Phytomenadion (Vitamin K1) zu verab-
den. Die Anwendung ist mit dem potenziel- schädigung. reichen, da dadurch eine effektive Antiko-
len Risiko kindlicher Missbildungen behaf- agulation für mehrere Tage verhindert wird.
tet (fetales Warfarin-Syndrom). Frauen im Die Antikoagulanzientherapie kann zu einer
erhöhten Freisetzung von Material aus Bei behandlungsbedürftigen Blutungen soll-
gebährfähigen Alter, die mit Marcumar be-
handelt werden, müssen effektive Verhü- atheromatösen Plaques führen und das ten 5 bis 10 mg Vitamin K1 oral verabreicht
tungsmaßnahmen durchführen, die nach Risiko für Komplikationen durch systemische werden. Nur bei lebensbedrohlichen Blu-
Beendigung der Therapie weitere 3 Monate Cholesterol-Mikroembolisation einschließ- tungen sollten 10 bis 20 mg Vitamin K1
fortgeführt werden sollen. lich „purple toes syndrome“ erhöhen. Die langsam i. v. (cave anaphylaktoide Reak-
Beendigung der Phenprocoumon-Therapie tion) gegeben werden. Falls der INR-Wert
Stillzeit muss erwogen werden, wenn solche Phä- nicht sinkt, soll die Applikation nach einigen
Phenprocoumon geht in die Muttermilch nomene beobachtet werden. Stunden wiederholt werden.
über, daher ist eine Verstärkung der physio-
logischen kindlichen Hypoprothrombinämie Unter Langzeittherapie mit Marcumar sollten Unterstützende und Notfallmaßnahmen
in Einzelfällen nicht auszuschließen. Des- im Rahmen der ärztlichen Überwachung Wenn in Fällen von sehr starker oder be-
halb sollten Säuglinge von mit Phenprocou- regelmäßige Leberfunktionsprüfungen durch- drohlicher Blutung (wie z. B. Verdacht auf
mon behandelten Müttern Vitamin K1 erhal- geführt werden, da in seltenen Fällen Leber- intrakraniale Blutung, massive gastrointes-
ten. parenchymschäden auftreten können. tinale Einblutung, Notoperationen) der Ein-
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Marcumar®
Übersichtstabelle der Nebenwirkungen
Organklasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr Selten Nicht bekannt
≥ 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000 (Häufigkeit auf
Grundlage der ver-
fügbaren Daten nicht
abschätzbar
Erkrankungen des Blutes Durch Blutungen
und des Lymphsystems bedingte Anämien
Endokrine Blutungen im Bereich
Erkrankungen der Bauchspeichel-
drüse und der Neben-
niere
Erkrankungen Blutungen im Bereich Kompressionssyndrom
des Nervensystems des Rückenmarks und des Nervus femoralis
Gehirns infolge einer retroperi-
tonealen Blutung
Augenerkrankungen Netzhautblutungen
Herzerkrankungen Blutungen im Bereich
des Herzbeutels
Gefäßerkrankungen Hämatome Brennende Schmerzen
nach in den Großzehen mit
Verletzungen gleichzeitiger Verfärbung
der Großzehen (purple
toes)
Erkrankungen Epistaxis Blutungen im Bereich
der Atemwege, der Pleurahöhle
des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des Gastro- Zahnfleisch- Einblutung in die Darm- Gastrointestinale
intestinaltrakts bluten wand (Antikoagulazien- Störungen wie z. B.
abdomen), Blutungen Übelkeit, Appetitmin-
aus dem Magen-Darm- derung, Erbrechen,
Trakt, Blutungen im Diarrhoe
Bereich des Retroperi-
toneums
Leber- und Hepatitiden, Ikterus
Gallenerkrankungen Leberversagen mit er-
forderlicher Leber-
transplantation oder
mit Todesfolge, Leber-
parenchymschäden
(siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen Urtikaria, Exanthem, Schwere Hautnekrosen
der Haut und des Pruritus, Dermatitis, manchmal mit Todesfol-
Unterhautzellgewebes reversible Alopecia ge (Purpura fulminans)
diffusa oder der Folge einer
dauerhaften Behinde-
rung, allergische Haut-
reaktion
Skelettmuskulatur-, Binde- Blutungen im Bereich Nach längerer Anwen-
gewebs- und Knochener- von Gelenken und/oder dung (Monate) kann
krankungen Muskeln sich – insbesondere bei
dazu disponierten
Patienten – eine Osteo-
penie/Osteoporose ent-
wickeln
Erkrankungen der Hämaturie
Nieren und Harnwege einschließlich
Microhämaturie

tritt der vollen Vitamin-K1-Wirkung nicht Eine engmaschige Überwachung der Ge- Phenprocoumon ist ein Vitamin-K-Antago-
abgewartet werden kann, ist durch Infusion rinnungsparameter sollte gewährleistet sein. nist aus der Gruppe der Cumarine. Phen-
von virusinaktiviertem Prothrombinkomplex- procoumon ist ein Razemat und liegt als
konzentrat (PPSB) oder von frisch gefrore- 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- Gemisch aus zwei Enantiomeren vor.
nem Plasma die Aufhebung der Phenpro- SCHAFTEN
Phenprocoumon hemmt in der Leber die
coumon-Wirkung möglich. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII,
IX und X), Protein C und S aus inaktiven
Durch orale Verabreichung von Colestyr- Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-
„Precursor“-Proteinen. Für diese Aktivierung
Mai 2015

amin (fünfmal 4 g/Tag) kann die Elimination thrombotische Mittel, Vitamin-K-Antagonis-

ist Vitamin K notwendig, welches hierbei
ten
von Phenprocoumon zusätzlich beschleu- zum inaktiven Vitamin-K-2,3-Epoxid oxidiert
nigt werden. ATC-Code: B01A A04 und anschließend wieder zum nativen Vita-
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min K reduziert wird (Vitamin-K-Epoxid- Gabe kann geschlossen werden, dass eine Nach Ablauf des auf der Packung ange-
Zyklus). Phenprocoumon unterbricht diesen hohe Bioverfügbarkeit vorliegt. gebenen Verfalldatums soll das Präparat
Zyklus, indem es die enzymatische Reduk- nicht mehr angewendet werden.
Phenprocoumon passiert die Plazenta-
tion des Epoxides zum Vitamin K hemmt.
schranke und geht in die Muttermilch über.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
Hieraus resultiert eine verminderte Regene-
Biotransformation und Elimination für die Aufbewahrung
ration von biologisch wirksamem Vitamin K
Phenprocoumon wird hauptsächlich durch
sowie die Zunahme der inaktiven Vorstufen Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-
die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 meta-
der Gerinnungsproteine (protein induced by ren Lagerungsbedingungen erforderlich.
bolisiert.
Vitamin K absence [PIVKA]) in Leber und
Plasma. Darüber hinaus werden weitere Die Elimination von Phenprocoumon erfolgt 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Vitamin-K-abhängige Carboxylierungsreak- zum überwiegenden Anteil durch Metabo-
14, 16, 20, 21, 45, 49, 50, 56, 84, 90, 91,
tionen in anderen Organen durch Phenpro- lismus in der Leber (Hydroxylierungs- und
92, 94, 98, 100 Tabletten
coumon gehemmt (z. B. in Niere, Plazenta, Konjugationsreaktion), ein Teil der konjugier-
Klinikpackung mit 30 Tabletten
Knochen). Die bereits gebildeten Gerin- ten Muttersubstanz durchläuft den entero-
nungsfaktoren werden durch Marcumar hepatischen Kreislauf. Die Metaboliten wer- Es werden möglicherweise nicht alle Pa-
nicht beeinträchtigt. Aus diesem Grunde den im Urin ausgeschieden. ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.
erzielt man mit dem Präparat keine sofortige
Weniger als 15 % der Arzneimittelmenge 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
Gerinnungshemmung wie zum Beispiel mit
wird unverändert im Urin ausgeschieden. für die Beseitigung
Heparin; in vitro ist Marcumar unwirksam.
Die Wirkung von Marcumar auf die Gerin- Phenprocoumon besitzt eine niedrige hepa- Keine besonderen Anforderungen.
nung beginnt nach ein bis zwei Tagen; die tische Extraktionsrate, die hepatische Clea-
volle Wirksamkeit wird nach vier bis sechs rance beträgt weniger als 1 ml/min. 7. INHABER DER ZULASSUNG
Tagen erreicht.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. MEDA Pharma GmbH & [Link]
Eine Erhöhung der Dosis von Marcumar führt 6,5 Tage. Benzstraße 1
nicht zur Verkürzung der Latenzzeit. Der Kinetik spezieller Patientengruppen 61352 Bad Homburg
Grad der Gerinnungshemmung wird mit der Eine Niereninsuffizienz hat keinen nennens- Telefon 06172 888 01
INR/Thromboplastinzeitbestimmung oder werten Einfluss auf die Halbwertszeit. In- Telefax 06172 888 2740
einer adäquaten Modifikation dieser Me- folge metabolischer Induktion, zum Beispiel E-Mail: medinfo@[Link]
thode überprüft. Gemessene Gerinnungs- durch Barbiturate, kann die Wirksamkeit
zeiten lassen sich vorzugsweise in INR- von Marcumar abgeschwächt, infolge Ver- 8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Werte umrechnen. drängung aus der Eiweißbindung, zum Bei- 6037262.00.00
Marcumar zeichnet sich durch eine gleich- spiel durch entzündungshemmende Arznei-
mäßige, langanhaltende und nicht abrupt mittel, dagegen verstärkt werden. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER
aufhörende Wirkung aus. Dank seiner spe- ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
zifischen, nur auf das Vitamin-K-Enzym- 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit DER ZULASSUNG
system gerichteten Wirkung verursacht es Die verfügbaren präklinischen Untersuchun- 03.12.1999/29.10.2012
keine allgemeine Leberschädigung. Aus die- gen liefern keine zusätzlichen Ergebnisse
sen Gründen eignet sich Marcumar ganz im Vergleich zu den bereits beschriebenen 10. STAND DER INFORMATION
besonders für eine Monate oder Jahre dau- klinischen Informationen.
ernde Behandlung (Langzeitantikoagulation). Mai 2015
Die durch Marcumar induzierte Gerinnungs- Mutagenität
verzögerung wird durch Antagonisten vom Untersuchungen zur Mutagenität von Phen- 11. VERKAUFSABGRENZUNG
Typ Phytomenadion (Vitamin K1) aufgeho- procoumon liegen nicht vor.
Verschreibungspflichtig
ben. Kanzerogenität
Gezielte Untersuchungen zum tumorigenen
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Potenzial von Phenprocoumon wurden nicht
Resorption und Verteilung durchgeführt.
Der Wirkstoff von Marcumar, Phenprocou- Reproduktionstoxizität
mon, wird rasch aus dem Magen-Darm- Während Warfarin-Exposition wurden im
Trakt resorbiert. 1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-
Im Plasma wird Phenprocoumon zu etwa Hünerman-Syndrom) sowie im 2. und
99 % an Plasmaproteine – in erster Linie an 3. Trimenon Wachstumsstörungen mit Mi-
Albumin – gebunden und übt auf diese kroenzephalie und Optikusatrophie beob-
Weise eine Depotfunktion aus. Wegen der achtet. Aufgrund der chemischen Verwandt-
langen Verweildauer von eiweißgebundenem schaft mit Warfarin muss daher bei Phen-
Phenprocoumon im Plasma stellen sich procoumon sowohl mit teratogenen als auch
konstante Konzentrationen (Fließgleichge- mit embryotoxischen Effekten gerechnet
wicht) erst mehrere Tage nach Änderung werden.
der Erhaltungsdosis ein. Bei Hypoprotein-
ämie wie z. B. beim nephrotischen Syndrom 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
ist die Wirkung von Phenprocoumon auf- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
grund erhöhter Clearance vermindert.
Lactose-Monohydrat
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
100 – 150 ml/kg. Maisstärke
Talkum.
Die Wirkung von Phenprocoumon auf die
Zentrale Anforderung an:
Gerinnung beginnt erst nach ca. 2 bis 3 Ta-
6.2 Inkompatibilitäten
gen, da die Kinetik des pharmakologischen Rote Liste Service GmbH
Effektes von der Halbwertszeit der Vitamin- Nicht zutreffend.
Fachinfo-Service
K-abhängigen Gerinnungsfaktoren abhängt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit Mainzer Landstraße 55
Aus dem Vergleich von pharmakokineti-
schen Daten nach oraler und intravenöser 5 Jahre 60329 Frankfurt
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