Schwerpunkt: Grading-Systeme

Pathologe H. Bläker
DOI 10.1007/s00292-016-0165-9 Institut für Pathologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Schwerpunktherausgeber
C. Wittekind, Leipzig Grading der Tumoren des
tubulären Verdauungssystems
Ösophagus, Magen, Kolon und Rektum

Hintergrund in Anbetracht der sowohl histologisch dings durch unterschiedliche Pathologen

als auch klinisch gänzlich unterschied- [7] und ist für Adenokarzinome des Ma-
Frühe Studien zum Grading von Tumo- lich imponierenden, entweder diffus vs. gens und des Kolorektums in der WHO-
ren des Verdauungstrakts datieren zu- expansiv wachsenden Tumoren durch- Klassifikation von 2010 angegeben [2].
rück auf die erste Hälfte des 20. Jahrhun- aus nachvollziehbar, und die Einteilung Eine wesentliche Neuerung des Gra-
derts. Bereits 1937 veröffentlichte Dukes von Magenkarzinomen nach der Lauren- dings hat sich beim Kolonkarzinom im
[1] ein Grading für Rektumkarzinome, Klassifikation ist nach wie vor empfohlen Jahre 2010 [2] durch die Einstufung
dessen Grundzüge der Berücksichtigung [2]. auch histologisch schlecht differenzier-
des Ausmaßes drüsiger Ausdifferenzie- Für alle Bereiche der Tumoren des ter, mikrosatelliteninstabiler(MSI-H)-
rung des Tumors noch in der heute gül- Verdauungstrakts gilt, dass das Grading Karzinome als Low-grade-Tumoren er-
tigen Graduierung Anwendung finden einer gewissen Interobservervariabilität geben. Basierend auf einer klaren Daten-
[2, 3]. Auch die bereits 1920 von Bro- unterliegt. „Agreement on tumour gra- lage zur prognostischen Relevanz einer
ders [4] publizierten Faktoren zur Gra- ding is notoriously poor“ ist ein Zitat aus Mikrosatelliteninstabilität [8] hat hier
duierung von Plattenepithelkarzinomen dem 2000 erschienen WHO-Band zu den erstmalig ein molekularer Tumorbefund
finden sich im heutigen Gradingsche- Tumoren des Gastrointestinaltrakts. Die Einfluss auf das histologische Grading.
ma der Plattenepithelkarzinome im Öso- Interobservervariabilität hängt v. a. da- Da ähnliche prognostisch relevante Aus-
phagus wieder. Die frühen Arbeiten zur mit zusammen, dass die Interpretation wirkungen einer Mikrosatelliteninsta-
prognoserelevanten Einteilung von Ade- einiger gradingrelevanter Faktoren sub- bilität auch bei Adenokarzinomen des
nokarzinomen des Magens durch Lau- jektiv variieren kann. Eine Zusammen- Magens und Dünndarms bekannt sind
ren 1965 [5] und Ming 1977 [6] bezie- fassung der G1- und G2-Graduierung [9–11], erscheint in der Zukunft eine
hen sich eher auf eine Klassifikation von in „low grade“ sowie der G3- und G4- Einführung des Gradings nach MSI-
Tumortypen als auf ein Grading der Mi- Graduierung in „high grade“ führt zu ei- Status auch für diese Tumoren denkbar.
kroarchitektur und Zellularität. Dies ist ner besseren Übereinstimmung des Gra-

Abb. 1 8 Unterschiedliche Differenzierungsgrade von Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus. a Gut differenziertes Plat-
tenepithelkarzinom mit dominanter Population reifender Tumorzellen und minimalen Atypien. b Mäßig differenziertes Plat-
tenepithelkarzinom mit höhergradigen Kernatypien. c Gering differenziertes Plattenepithelkarzinom mit Perineuralschei-
deninvasion

Der Pathologe
 Schwerpunkt: Grading-Systeme

Abb. 2 9 Gut differenzier-

tes intramukosales Ade-
nokarzinom bei Barrett-
Syndrom mit Achsendevia-
tionderTubuli undhorizon-
tal zur Muscularis mucosa
wachsenden Drüsen (a).
Gering differenziertes Ade-
nokarzinom des Ösopha-
gus (Immunprofil: CDX2+,
CK7+, p63-, CK5/6-, b)

des Ösophagus, dass die Art der Invasion

Tab. 1 WHO-Klassifikation der Ösopha- Tab. 2 WHO-Klassifikation der Magenkar-
– infiltrativ vs. expansiv – und das Aus-
guskarzinome (ausgenommen NET/NEC zinome (ausgenommen NET/NEC und MAN-
und MANEC) EC) maß der entzündlichen Begleitreaktion
Adenokarzinom 8140/3 Adenokarzinom 8140/3
eine unabhängige prognostische Bedeu-
tung haben. Dieses System des Gradings
Papilläres Adenokarzinom 8260/3 Mikropapilläres Adenokarzinom 8265/3
anhand der Kontur der Invasionsfront ist
Tubuläres Adenokarzinom 8211/3 Kribriformes Adenokarzinom 8201/3
in der Graduierung des Plattenepithel-
Muzinöses Adenokarzinom 8200/3 Muzinöses Adenokarzinom 8480/3 karzinoms des Ösophagus – wie auch in
Diskohäsiv wachsendes Ade- 8490/3 Siegelringzellkarzinom 8490/3 anderen Tumorentitäten – jedoch bislang
nokarzinom, einschl. Siegelring- Serratiertes Adenokarzinom 8213/3 nicht etabliert [16].
zellkarzinom
Medulläres Karzinom 8510/3
Gemischtes Adenokarzinom 8255/3
Adenosquamöses Karzinom 8560/3 Adenokarzinome des Ösophagus
Adenosquamöses Karzinom 8560/3
Undifferenziertes Karzinom 8020/3 und der ösophagogastralen
Medulläres Karzinom 8512/3 Junktionszone
Spindelzellkarzinom 8032/3
Hepatoides Karzinom 8576/3
Plattenepithelkarzinom 8070/3
Undifferenziertes Karzinom 8020/3 Adenokarzinome des Ösophagus sind
NET neuroendokriner Tumor, NEC neu- über die Lokalisation des Primärtumors
Plattenepithelkarzinom 8070/3 roendokrines Karzinom, MANEC „mixed
NET neuroendokriner Tumor, NEC neu- adenoneuroendocrine carcinoma“
ausschließlich im Ösophagus definiert.
roendokrines Karzinom, MANEC „mixed Seit dem Jahr 2000 gruppiert die WHO
adenoneuroendocrine carcinoma“ [18] alle Adenokarzinome, die die öso-
Die Graduierung von Plattenepi- phagogastrale Junktionszone mitein-
thelkarzinomen des Ösophagus erfolgt beziehen und deren Epizentrum nicht
Ösophagustumoren nach den grundsätzlich gleichen Krite- weiter als 5 cm von der Junktionszone
rien wie bei Plattenepithelkarzinomen entfernt liegt, als Adenokarzinome des
Plattenepithelkarzinome des Oropharynx. Die Einteilung in gut, ösophagogastralen Übergangs. Ihr Stag-
mäßig und schlecht differenzierte Plat- ing erfolgt anhand der Stagingprotokolle
Die histologische Klassifikation von tenepithelkarzinome richtet sich nach für das Ösophaguskarzinom. Dies hat
Ösophaguskarzinomen ist in . Tab. 1 der mitotischen Aktivität, dem Um- zur Folge, dass einige früher als Kar-
zusammengefasst. Ein Grading für das fang bzw. prozentualen Anteil reifender, dia- bzw. proximale Magenkarzinome
adenosquamöse Ösophaguskarzinom ist plattenepithelialer Zellen, sowie nukle- eingestufte Tumoren nun nicht mehr
nicht etabliert. Das verruköse Karzinom ären Atypien (. Abb. 1; [2, 3]). Studi- nach dem Schema für Magenkarzinome
ist als seltene Variante des Plattenepi- en zur prognostischen Relevanz dieses klassifiziert werden.
thelkarzinoms per definitionem hoch konventionellen Gradings kommen zu Die meisten Adenokarzinome (etwa
differenziert, während das basaloide unterschiedlichen Ergebnissen [14–16], 95 %) des Ösophagus und der ösophago-
Karzinom nach den Gradingkriterien das Grading lässt sich somit nicht als gastralen Junktionszone entstehen auf
für Plattenepithelkarzinome grundsätz- unabhängiger prognostischer Marker dem Boden einer Barrett-Mukosa über
lich als niedrig differenziert einzustufen sichern. Dennoch spielt es eine Rolle den Zwischenschritt einer intraepithelia-
wäre, auch wenn sich für diesen Tumor- in der Prognosegruppeneinteilung der len Neoplasie (IEN) des metaplastischen
typ keine schlechtere Prognose als für ösophagealen Plattenepithelkarzinome Barrett-Epithels. Nicht Barrett-Mukosa-
konventionelle Plattenepithelkarzinome gemäß UICC [17]. assoziierte Adenokarzinome des Öso-
ergibt [12, 13]. Wie bei anderen Tumorentitäten zeigt phagus sind selten und stammen entwe-
sich auch für das Plattenepithelkarzinom der von heterotoper Magenschleimhaut

Der Pathologe
 Zusammenfassung · Abstract

im Ösophagus oder von den paraöso- Pathologe DOI 10.1007/s00292-016-0165-9

phagealen Drüsen ab, wobei im letzteren © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016
Fall Speicheldrüsentyptumoren entste-
hen können. H. Bläker
Das Grading der seltenen Speichel- Grading der Tumoren des tubulären Verdauungssystems.
drüsentyptumoren sollte entsprechend Ösophagus, Magen, Kolon und Rektum
den Gradingschemata für Speicheldrü-
sentumoren erfolgen. Das Grading der Zusammenfassung
tubulären und papillären Adenokarzino- Das Grading von Tumoren des tubulären liche Neuerung hat sich im Routinealltag in
Verdauungssystems ist integraler Bestandteil der Pathologie für das Grading kolorektaler
me des Ösophagus und der ösophago- Karzinome ergeben. Diese werden auch
einer pathologischen Begutachtung, in seiner
gastralen Junktionszone erfolgt ähnlich prognostischen Aussagekraft allerdings bei konventionell-histologisch geringer
wie das Grading von Magenkarzinomen. der Tumortypisierung nachgeordnet. Eine Differenzierung wegen des Vorliegens einer
Bei der Einteilung in gut, mäßig und unabhängige prognostische Bedeutung des Mikrosatelliteninstabilität aufgrund der
schlecht differenzierte Tumoren spielen Gradings ist für die meisten Tumoren des grundsätzlich besseren Prognose dieser
Verdauungstrakts nicht erwiesen, dennoch Tumoren als „low grade“ (G1/G2) eingestuft.
v. a. das Ausmaß der Drüsenbildung, die
spielt es gerade in den frühen UICC-Stadien
Drüsenkontur sowie die Zytologie der (Union internationale contre le cancer) Schlüsselwörter
Tumorzellen eine Rolle (. Abb. 2). Eine im klinischen Alltag eine Rolle, da es als Prognose · Tumortypisierung · Mikrosa-
prognostische Relevanz des Gradings Entscheidungshilfe für weitere therapeutische telliteninstabilität · Entscheidungshilfe ·
ist in der univariaten Analyse belegt, Strategien herangezogen wird. Eine wesent- Therapie
die Daten zur prognostischen Unab-
hängigkeit des Gradings sind jedoch
kontrovers [19–23]. Bei histologisch Grading of tumors in the tubular digestive tract. Esophagus,
schlecht differenzierten Tumoren lässt stomach, colon and rectum
sich immunhistologisch in der Regel ein Abstract
entdifferenziertes Adenokarzinom von Grading of tumors located in the tubular microsatellite instability in colorectal cancer,
einem gering differenzierten Platten- digestive tract is an integral component of the World Health Organization (WHO) has
epithelkarzinom abgrenzen (. Abb. 2). pathology assessment reports but is subor- recommended that poorly differentiated
Eine solche Untersuchung sollte auf- dinate to the histological typing of tumors tumors should be tested and graded as low
with respect to the prognostic significance. grade (G1/G2) when microsatellite instability
grund der potenziell unterschiedlichen is detected. This recommendation has been
Tumor grading has not been shown to be
Therapieansätze bei Platten- und Ade- an independent prognostic marker for most integrated into the German S3 guidelines for
nokarzinomen des Ösophagus und der tumor entities in the gastrointestinal tract; colorectal cancers. Accordingly, microsatellite
ösophagogastralen Junktionszone in un- however, it may be relevant for further routine instability testing for grading purposes should
klaren Fällen durchgeführt werden [24]. treatment decision making in early Union become routine practice.
Internationale Contre le Cancer (UICC) stage
cancers in which the prognosis for patients is Keywords
Magenkarzinome less dominated by advanced tumor spread. Prognosis · Tumor typing · Microsatellite
Owing to the more favorable prognosis of instability · Decision aid · Therapy
Die histologische Klassifikation von
Magenkarzinomen ist in . Tab. 2 zu-
sammengefasst. Das von der WHO [2]
angegebene Grading der Magenkarzi- zur Korrelation des histologischen Sub- al. [30], welches neben dem Ausmaß
nome bezieht sich hauptsächlich auf die typs und der Prognose [26, 27], was der Tubulusbildung auch das Ausmaß
tubulären und papillären Adenokarzino- im Wesentlichen darauf zurückzuführen der Schleimbildung berücksichtigt, zeigt
me. Diskohäsiv wachsende Karzinome, sein dürfte, dass eine Korrelation des keine reproduzierbare unabhängige pro-
die das Siegelzellkarzinom einschlie- histologischen Subtyps mit dem UICC- gnostische Relevanz.
ßen, werden traditionell als schlecht Stadium besteht. In mehreren Studien hat sich für das
differenziert eingestuft und im klinisch- Zur prognostischen Bedeutung der Magenkarzinom eine Prognoserelevanz
pathologischen Alltag als G3 klassifi- Klassifikationsschemata der Magenkar- der Mikrosatelliteninstabilität [11] und
ziert (. Abb. 3). Eine Zusammenfas- zinome nach Lauren (diffuser vs. intes- der Infiltration des Karzinoms durch eo-
sung der G1- und G2-Karzinome zur tinaler vs. gemischter Typ) und Ming sinophile Granulozyten [25] gezeigt. An-
Gruppe der „low grade“- und der G3- (infiltrativer vs. expansiver Typ) bestehen ders als beim kolorektalen Karzinom hat
und entdifferenzierten G4-Karzinome ebenfalls widersprüchliche Daten. Eine die Analyse der Mikrosatelliteninstabili-
zur Gruppe der High-grade-Karzinome unabhängige prognostische Bedeutung tät bislang aber keinen Einfluss auf das
wird empfohlen [2]. Eine unabhängige der Lauren- oder Ming-Klassifikation Grading beim Magenkarzinom. Ob sich
prognostische Relevanz des Gradings findet sich lediglich in einzelnen Studien eine aufwendigere molekulare Charak-
von Magenkarzinomen ist nicht erwie- [28, 29]. Auch das vierstufige Grading terisierung von Magenkarzinomen, die
sen [25], allerdings gibt es positive Daten der Magenkarzinome nach Goseki et neben der Testung auf MSI-H auch die

Der Pathologe
 Schwerpunkt: Grading-Systeme

die Entscheidung über eine ergänzende

chirurgische Therapie (. Abb. 4).
Mikrosatelliteninstabile(MSI-H)-Kar-
zinome des Kolons (im Rektum sind diese
Tumoren extrem selten) besitzen eine
günstigere Prognose als mikrosatelli-
tenstabile(MSS)-Tumoren [8, 35]. Das
konventionelle Grading führt bei MSI-
H-Karzinomen häufiger zur Einstufung
als High-grade-Karzinom als bei den
MSS-Tumoren [36].
Seit 2010 von der WHO gefordert
und im Jahr 2013 in die deutschen S3-
Leitlinien aufgenommen ist daher die
Abb. 3 8 Mäßig differenziertes tubuläres Adenokarzinom des Magens (intestinaler Typ nach
Lauren, a) und Siegelringzellkarzinom (diffuser Typ nach Lauren, b)
Empfehlung einer Mikrosatelliteninsta-
bilitätsanalyse bei schlecht differenzier-
ten kolorektalen Karzinomen. Bei Vorlie-
Tab. 3 WHO-Klassifikation der kolorek- Tab. 4 Grading der kolorektalen Karzino- gen einer Mikrosatelliteninstabilität sol-
talen Karzinome (ausgenommen NET/NEC me len diese Karzinome als „low grade“ ein-
und MANEC) gestuft werden. Die Analyse auf MSI-H
Adenokarzinom 8140/3
Grad „Low“/“high Prozent des bei histomorphologischen High-grade-
Adenosquamöses Karzinom 8560/3
grade“ Tumors mit Karzinomen soll jedoch nur immunhis-
Drüsenbildung Mukoepidermoides Karzinom 8430/3
tologisch durch Verwendung der Mar-
1 „Low“ 95 Adenoidzystisches Karzinom 8200/3
kerMLH1 und MSH2 erfolgen(. Abb. 5).
2 „Low“ 50–95 Undifferenziertes Karzinom 8020/3
Alternative Grading- bzw. Scoring-
3a „High“a < 50 Plattenepithelkarzinom 8070/3 systeme, die sich im Rahmen dieses
4 a
„High“ a
<5 Verruköses Plattenepithel- 8051/3 Beitrags nicht ausführlicher darstellen
a karzinom lassen, wurden von mehreren Autoren
Gilt für das kolorektale Karzinom nicht bei
Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität. Spindelzellkarzinom 8074/3 vorgeschlagen. Hierzu zählt das Grading
NET neuroendokriner Tumor, NEC neu- anhand der quantitativen Beurteilung
roendokrines Karzinom, MANEC „mixed schlecht differenzierter Tumorzellcluster
adenoneuroendocrine carcinoma“
[37] oder anhand des „tumor budding“
[38]. Diese Ansätze besitzen in den
Testung auf Epstein-Barr-Virus (EBV) Mikrosatelliteninstabilität findet (s. un- entsprechenden Studien eine höhere
und chromosomale Instabilität beinhal- ten). Die Interobserverübereinstimmung prognostische Relevanz als das kon-
tet [31], in Zukunft etabliert, wird wohl beim Grading kolorektaler Karzinome ventionelle Grading, ihre Anwendung
weniger von der prognostischen Aussage ist nach wie vor eher mittelmäßig [7], ist allerdings aufwendiger als die des
als eher von einer potenziellen therapeu- eine Zusammenfassung der Gradingka- konventionellen Gradings und hat sich
tischen Konsequenz abhängig sein. tegorien 1 und 2 in Low-grade- und 3 bislang nicht durchgesetzt.
und 4 in High-grade-Kategorien verbes-
Kolorektum sert die Situation. Das Grading kolorek- Korrespondenzadresse
taler Karzinome hat nach Gruppierung
Die Graduierung kolorektaler Karzino- in „low“ und „high grade“ insbesondere Prof. Dr. H. Bläker
me ist abhängig vom histologischen Sub- in den niedrigen UICC-Stadien eine un- Institut für Pathologie,
Charité-Universitätsmedizin Berlin
typ (. Tab. 3). Das etablierte Grading für abhängige prognostische Relevanz [32, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Deutschland
Adenokarzinome des Kolorektums an- 33]. Aufgrund seiner prognostischen Be- [Link]@[Link]
hand des Anteils der Drüsenbildung in- deutung hat das Grading unter gewissen
nerhalb des Tumors (. Tab. 4) gilt nur für Umständen therapeutische Konsequen-
die nicht näher spezifierbaren Adenokar- zen. Dies gilt nach den deutschen S3- Einhaltung ethischer Richtlinien
zinome (NOS, 8140/3). Andere, näher Leitlinien [34] für die Einstufung der
Interessenkonflikt. H. Bläker gibt an, dass kein
spezifizierbare Subtypen habe ihre eigene im Rahmen einer Polypektomie komplett Interessenkonflikt besteht.
prognostische Bedeutung. So gelten mu- (R0) resezierten pT1-kolorektalen Kar-
zinöse und siegelringzellig differenzierte zinome als High-risk-Karzinome, wenn Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchge-
führten Studien an Menschen oder Tieren.
Tumoren prinzipiell als schlecht diffe- ein schlecht differenzierter Tumor vor-
renzierte („high grade“, G3) Karzinome, liegt. Das Grading hat damit Einfluss auf
wenn sich bei diesen Tumoren nicht eine

Der Pathologe
 Abb. 4 9 Polypektomie-
präparat mit einem gut
differenzierten Adenokar-
zinom; pT1, G1, L0, V0;
„low risk“ (a, b). Polypek-
tomiepräparat mit einem
schlecht differenzierten
Adenokarzinom; pT1, G3,
L1, V0; „high risk“ (c, d)

Abb. 5 8 Konventionell histologisch schlecht differenziertes Adenokarzinom des Kolons (a),

bei Defizienz von MLH1 (b) gemäß WHO als „low grade“ einzustufen

Der Pathologe
 Schwerpunkt: Grading-Systeme

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