498 T. Axuenomiya: Ueberfuhrung des Atropine in Hyoscyamin.
anderer Seite hier ausgefiuhrt werden, entscheiden. Ueher letztere,
sowie uber die weiteren, bisher noch nicht zum Abschluss gelangten
Untersuchungen des Ephedrins wird in einer zweiten Mitteilung be-
richtet werdcn.
D e r Vorgang hei der erschopfenden Methylierung des Ephedrins.
nyelehe von mir durchgefiihrt wurde, diirfte im wesentlichen durch
folgende Formeln ziim Ausdruck gelangen:
CHB
C~HIO(OH)--S<~llsf 2 C W J = CgH"J(OH)--N< CHa
CKa + II J
J
C€P
CQIIlo(OH)--,U g;::=CgHg-OH+ IPO+N(CHS)*.
011
ZUIUSchlusse sei es inir noch gestattet, Herrn Geh. R a t Prof.
I):. E. S c h m i d t , meinem hochverehrten Lehrer, fir die vielseitige
Unterstiitzung, die e r mir bei der Ausfuhrung dieser Arbeit zu teil
werden liess, auch an dieser Stelle meinen besten Dank auszusprechen.
Mitteilung aus dem pharmazeutisch-chemischen Institut
der Universittit Marburg.
158. Ueberfuhrung des Atropins in d- und
1-Myoscyamin.
Yon T. A m e n o n i i y a (Tokio, Japan).
(Eingegangen deu 27. VIII. 1902.)
Kachdern J. G a d a m e r ') nachgewiesen hatte, dass das Tropin
iui Hgoscyaniin ebenso wie im Atropin inaktiv ijt, dass also die
Isomerie von Atropin und Hyoscyamin einzig auf die Inaktivitat resp.
Aktivitiit des in diesen Bayen enthaltenen Tropasiiurerestes zuriick-
zufuhren ist, konnte es keinein Zweifel mehr unterliegen, dass die
r o n L a d e n b u r g und H u n d t ') seiner Z e i t dargestellten und i n den
Herichten der Deutschen chemischen Gesellschaft beschriebenen, optisch
aLtiren Atropine keiiie einheir lichen chernischen Verbindungen gewesen
1) Arch. d. Pharm. 239, 294 ff. (1901).
4) Berl. Ber. 22, 2191 (1889).
T. A m e n o m i y a : Ueberfuhrung des Atropins in Hyoscyamin. 493
sein konnten. Denn das Drehungsvermtigen dieser Korper, welches
fiir das d-Atropin zu + l o o in alkoholischer Losung ermittelt wurde,
liegt zwischen dem Wr reines Atropin O o und fur Hyoscyamin (- 20,3O),
nur mit umgekehrtem Vorzeichen.
Das d-Atropin diirfte also ein Gemisch aus Atropin und d Hyoscy-
amin gewesen sein. Damit stimmen auch die sonstigcn, filr die aktiven
Atropine angegebenen Eigenschaften iiberein:
Atropin d-Atropin I-Atropin Hyoscyamin
[Link] 115-116,5° llO--lllo 11l0 1080
d. Goldsalzes 136-137O 148-147O 14G0 160 - 162O.
I n allen Fallen liegen die Konstanten zwischen denen des Atropins
und Hyoscyamins, so dass man also dadurch an sich schon auf den
Gedanken gebracht werden konnte : d- und I-Atropin sind Gemische
yon annghernd gleichen Gewichtsmengen i-dtropin und d- resp.
I-Hyoscyamin. Dass L a d e n b u r g und H u n d t ihrer Zeit nicht selbst
bereits den Perdacht geschiipft haben, ihre aktiven Atropine seien
n u r Gemische, ist trotzdem leicht erklarlich, um nicht zu sagen selbst-
\-erstandlich. Mussten sie doch nach dem damaligen Stande der
Kenntnisse iiber das Tropin') der Ansicht sein, dass dasselbe e i n
asymmetrisches Kohlenstoffatoin enthalte. Es war also nur nattirlich,
dass sie die optische Aktivitat des Hyoscyamins auf Rechnung
der b e i d e n asymmetrischen Kohlenstoffatome im Tropin- und in1
Tropasaurerest stellten. Von einem i n a k t i v e n Tropin ausgehend,
konnten sie daher auch nur zu Baseu zii gelnngen ermarten, deren
1hhungsvermogen geringer war, als das des naturellen Hyoscyamins.
lhre Uefunde standen daher niit der dalnaligen Theorie in bester Ueber-
einstimmung. I n ihrer Ansicht bestarkt mussten L a d e n b u r g und
H u n d t noch dadurch werden, dass die Schmelzpunkte der neuen
Basen, mie auch die deren G o l d ~ a l z einnerhalb enger Grenzen scharf
waren, wlhrend f u r Gemische im allgemeinen unscharfe Schmeizpuiikte
zu erwarten sind. So sind denn auch rceines Wissens gegen die
Richtigkeit der Angaben L a d e n b u r g s und H u n d t ' s in der Litteratur
keine Brdenken geltend gemacht worden. A u c h der Umstand, dass
an Stelle der L a d e n b u r g 'schen Tropinformel spiiter fast allgemein
die M e r l i n g ' s c h e Anerkennung gewann, hdt daran nichts geandert,
da d s s Tropin auch nach R l e r l i n g wegen eines Gehaltes an drei
asymmetrischen Rohlenstoffatomen im H y o s c y a n i i n optisch aktiv
sein konnte. Die ersten wirklichen Uedenken wurden, allerdings nicht
1) NB. Unter Annahme der L adenburgeehen Tropinformel, welche
durch Ueberfiihrung in a-bethylpyridin als bewiesen angesehen werden konnte.
33*
500 T. Amenomiya: Ueberfiihrung des Atropins in Hyorcyamin.
ausdriicklich, von R. W i l l s t a t t e r *) geaussert, der auf die ausser-
ordentliche Verzerrung des Tropinmolekiils, welche bei Gleichrichtung
der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome in seiner, nunmehr wohl
endgiiltig richtigen Tropinformel vorhandeu sein musste, hinweist.
Direkt ausgesprochen wurden dann diese Bedenken, wie bereits ein-
gangs mitgeteilt, von J. G a d a m e r , als e r aus Hgoscyamin durch
Behandeln rnit Wasser bei gewohnlicher Temperatur nur inaktives
Tropin erhielt. Letzterer hat alsdann versucht, das Atropin durch
Herstellung von Salzen n i t optisch aktiven Sauren in die beiden
Komponenten, d- und 1-Atropin, die mit d- und 1-Hyoscyamin identisch
sein mussten, zu spalten. Doch sind alle Versuclie wegen der grossen
Loslichkeit der organischen Atropinsalze gescheitert., so dass nur der
bereits von L a d e n b u r g und I l u n d t beschrittene Weg tlbrig blieb.
[ch habe es drlher auf Veranlassung von Herrn Dr. J. G a d a m e r
iibernommen, zunachst die r-Tropasaure in die d- und 1-Komponente zu
spalten und daun die aktiven Sguren von neuem mit Tropin nach dem
Verfahren yon L a d e n b u r g zu kuppeln. Ueber die Ergebnisse sol1
im nachstehenden berichtet werden.
Darstellnng von Tropin und r -Tropasiiure.
Als Ausgangsmaterial diente Atropin-Merck vom Schmp. 1 1 5 O C.
und ID = - 1,30°. Von einer Entfernung des demnach beigemengten
Hyoscyamins konnte nach Lage der Dinge selbstredend Abstand
genommen werden. Die Spaltung des Atropins in Tropin und Tropa-
siiure erfolgte durch ILngeres Kochen mit Wasser bei Gegenwart von
soviel Alkohol, als zur Losung notwendig war, am Riickflusskiihler.
Wurden 10 g Atropin in Arbeit genommen, so geniigten z u r Verseifung
in Tropin und Tropassure in der Regel 27 Stunden. Dieses Verfahren
wurde angewendet, d a nach demselben die Ausbeute an Tropasaure
am grossten war und nur Spuren von Atropasanre gebildet wurden.
Nach beendeter lrerseifung wurde das Reaktionsprodukt in
ott'ener Schale zur Entfernung des d l k o h o l s und um dasselbe auf ein
handliches Volum zu bringen, auf dem Wasserbade cingedampft, niit
Schwefelsaure stark angesauert und wiederholt mit A e t h e r aus-
geschiittelt. Letzterer hinterliess Tropaslure und Atropasilure. Diese
wurde durch Auswaschen mit Benzol beseitigt. Die zuriickbleibende
TropasPure war direkt von geniigender Reinheit, um si2 zur Herstellung
von d- und 1-Tropasaure verwenden zu kilnnen. Die Ausbeute betrug
St(,?% der Theorie.
1) R. W i l l s t a t t e r und A d o l f Bode: ,,Ucber Alkalisalze von Amido-
betonen." Berl. Bcr. 33, 416 (1900).
T. Amenomiya: Ueberfiihrnng des Atropios in Hyoscyamin. 501
. Die von Tropasaure befreite sauere Losung diente zur Gewinnnng
von Tropin. Der Ueberschuss an Sliure wurde zunachst nmtralisiert,
die L5sung auf ein kleines Volumen eingedampft, mit gepulvertem
Calciumoxyd und entwassertem Gips versetzt und die trockene,
pulverisierte Muse im S o x h l e t mit reinem Aether extrahiert. Aus
letzterem krystallisierte das Tropin direkt in rein weissen Krystallen
vom Schmp. B0 C. aus. (Reines Tropin schmilzt bei 62O C.) Obwohl
also noch nicht ganz rein, wurde es doch ohne weitere Reinigung zur
weiter unten beschriebenen Synthese verwendet.
Spaltung der r-Tropasiure.
Zur Spaltung der r-Tropasaure in die d- und l-S%ure wurde
nach dem Vorgange von L a d e n b u r g und H u n d t (1. c.) das Chininsalz
bereitet, indem lquimolekulare Mengen von Saure und Base zur An-
wendung gelangten. In Uebereinstimmung mit den Angaben genannter
Antoren krystallisierte beim Erkalten zunachst d-tropasaneres Chinin
aus, das nach wiederholtem Umkrystallisieren bei 189-190° C. schmolz
nnd aus weissen, undnrchsichtigen, zweigartigen oder zuweilen durch-
sichtigen, fadenfdrmigen Krystallen bestand. Beim Eindunsten der
Mutterlaugen wurden dann die Salze der r- und der 1-TropasLure
gewonnen, die durch wiederholtes Umkrystallisieren getrennt wurden.
Das nndnrchsichtige sternformige r-tropasauere Chinin schmolz bei
172-173O C., das durchsichtige, gut ausgebildete 1-tropasauere bei
184-185O C. Eine quantitative Spaltung war also mit dem Chininsalz
nicht gelungen. Aus den respektiven Salzen wurden dann die Sliuren
durch AnsLuern rnit SchwefelsLure und wiederboltes AusschIltteln rnit
Aether gewonnen und von kleinen Mengen von neuem gebildeter
Atropasliure durch Waschen mit Benzol befreit. Die d-Tropasaure,
welche in einer Ausbeute von 31,4% erhalten wurde, schmolz bei
126-127O C. und zeigte [a]:- + 71,3O bei einer Konzentration VOII
c = 2,384 in absolutem Alkohol. Die 1-Tropasaure, mit einer Ausbeute
von 25,1%, schmolz bei 126O und wies [a]:= - 72,75O bei p-1,406,
d= 1,0019 auf, W a s s e r als LBsungsmittel.
Synthese von d- und I-Hyoscyarnin.
Ueber die Synthese von Atropin aus Tropin und r-Tropasgure
macht A. L a d e n b u r g nur nnbestimmte Angaben: Wiederholtes Ein-
dampfen von Tropasgure und Tropin mit verdiinnter Salzsanre. Ich
sah mich daher genatigt, erst eine Reihe von Versuchen anszufahren,
bis es m i r gelang ein Verfahren rnit einigermassen befriedigender Aus-
beute zu ermitteln. Ohne auf alle fruchtlos verlaufenen Versuche
,502 T. Amenomiya: Ueberfiihrang des Atropins in Hyoacyamin.
eingehen zu wollen, mllchte ich nur erwiihnen, dass in der That ein
Abdampfen mit Salzslure notwendig ist, urn die Synthese zu
iealisieren; denn als Tropaslure und Tropin mit 2-, 5-, 10- und
15%iger Salzslure am Steigrohr stunden- und tagelang erhitzt wurden,
konnte in keinem Falle eine nennenswerte MeDge von Atropin erhalten
merden. (Diese Vorversnche wurden mit r-Tropasaure ausgefllhrt.)
Am besten bewghrt hat sich das folgende Verfahren: 1,69 g
Tropin und 2 g Tropasgure (d- oder 1-) wurden mit 50-70 ccm
5%iger Salzslure in einer Krystallisierschale auf dem Wasserbade auf
etwa 7 -5 ccm eingedampft. Ein Teil der TropasZLure ging hierbei in
Atropaslure fiber, die sich harzigolig abschied und nach dem Ver-
setzen rnit Wasser entfernt wurde. Die klare Losung wurde mit
Amtuoniak alkalisiert und mit Aether ausgeschiittelt. In letzteren
Ring neben etaas Tropin i m wesentlichen die neugebildete Base. Der
ltiickstand wurde, nach dem Entfernen des Ammoniaks, yon neuem
mit Salzslure bis zu 5 % Chlorwasserstoffgehalt versetzt und wiederum
his auf 7-5 ccm eingedampft. Der weitere Verlauf war dann wie
oben; meist wurde das Verfahren noch ein drittes Ma1 wiederholt,
wobei immer noch etwas .TropyltropehU erhalten wurde.
Zur weiteren Isolierung der eventnell gebildeten Hyoscyemine
wirden die Verdunstungsriickstlnde von den Aetherausschfittelungeu
rnit SalzsZLure schwach angesauert und dann in das Goldsalz y e ] -
mandelt. Von einem Versuche, die gebildeten Basen direkt zur
Kryst allisation zu bringen, wurde abgesehen, weil einmal das Um-
krystallisieren aus verdllnntem Alkohol stets sehr verlustreich ist
(cfr. G a d a m e r , Arch. d. Pharm. 239, 305, [1901]), und weil
andererseits eine Trennung von Hgoscyamin und Atropin nicht odrr
doch nur zu Gunsten des letzteren erfolgen ktinnte. Ich rermute,
dass in dieser Thatsache die von L a d e n b u r g und H u n d t gemachten
Beobachtongen wenigstens zum Teil eine Erkllrung finden. Bei der
yon ihnen angewandten Reinigungsmethode: Eingiessen der kon-
zentrierten alkoholischen Lllsung in die fiinffache Menge Wasser, ge-
langte in erstcr Linie das stets durch Racemisiernng entstehende
Atropin seiner geringeren Ltislichkeit halber zur Ansscheidung,
wlhrend Hyoscyamin (d- oder 1-) mehr oder weniger in L6sung blieb
und dann der Autohydrolyse (cfr. G a d a m e r 1. c., S. 804) verfiel.
Bei der Ueberfithrnng der synthetisch gewonnenen Alkaloide in
das Goldsalz wurde je nach der Konzentration ein harziger, bald er-
starrender Niederschlag oder auch direkt eine krystallinische Fgllung
erhalten. Die beiden Modifikationen machten dabei keinen Unterschied.
Der Niederschlag wurde dann durch Erwiirmen auf dem Drahtnetz
so weit geltist, bis nor noch olige Tropfen von Atropingoldchlorid
T. Amenomiya: Ueberfiihrung des dtropins in IIyoscyamin. 503
zuriickblieben, filtriert und dann langsam erkalten gelassen. In beid en
Fillen schieden sich stark glhzende, dem naturellen Hyoscyamingold-
chlorid absolut gleich sehende Krystallblittchen aus Sie wurden noch
wiederholt aus schwach salzsauerem Wasser unter Zusatz von etwas
Goldchlorid umkrystallieiert, bis der Schmelzpunkt konstant -158 bis
159O C. - war *).
Die Ausbeute an Atropin-Hgoscyamingoldchlorid betrug nach dem
angegebenen Verfahren 17,7% der Theorie; die an reinem Hyoscyamin-
goldchlorid war natiirlich noch erheblich geringer, nlimlich 10,3%, da
durch das Umkrystallisieren grosse Verluste bedingt sind. Die Aus-
beute wird sich Ubrigens erhohen lassen, wenn die Tropasiiure im
Ueberschuss zur Anwendung gebracht und bei jedesmaligem Eindampfen
eine neue Menge davon zugesetzt wird.
Um weiterhin festzustellen, ob die gewonnenen Prgparate aus
reinem, oder doch nahezu reinem d- resp. 1-Hyoscyamingoldchlorid
bestanden, habe ich mit Beriicksichtigung der immerhin kleinen Mengen
von Material folgendes Verfahren eingeschlagen :
J e 0,5 g synthetisches 1-Hyoscyamin-, synthetisches d-Hyoscy-
amin- und naturelles LHyoscyamingoldchlorid wurden in ca. 25 ccm
Wasser suspendiert und mit Schwefelwasserstoff zerlegt. Nach der
Beseitigung des Ueberschusses von letxterem lurch Einleiten von
Kohlenskure wurde filtriert, quantitativ nachgewaschen und zu 50 ccm
aufgefiit. Die so erhaltenen LBsungen, deren Konzentration c = 0,5182,
als salzsaueres Salz berechnet, betrug, wurden dann im L a n d o l t -
Lippich’schen Apparat mit dreiteiligem Gesichtsfeld bei 20° im 4 dm-
Rohr polarisiert.
Die abgelesenen Winkel aD und daraus berechneten spezifischen
Drehungsvermagen [a]: sind in nachstehender Tabelle zusammen-
gefasst.
an I LalD
-- 0,52 O -25,07 O
Synthetisch links .. -0,48O -23,16O
+0,50° + 24,12O
Dieselben stimmen also so nahe mit einander iiberein, dass nicht
daran gezweifelt werden kann, dass das Problem der Ueberftihrung
von Atropin in d- und 1-Hyoscyamin gelBst ist. Wie in der Einleitung
bereits angedeutet, konnte es sich j a dabei nur um die Beseitigung
einer technischen Schwierigkeit handeln, da an der theoretischen
1) Anch nstnrellee Hyoscyamingoldchlorid schmolz bei 168-1590.
504 11. Ihlder: Beta'iae des Isochinolina and Chinolins.
Ueberfiihrbarkeit des Atropins in Hyoscyamin (d- und 1-) nach Lage
der Dinge nicht mehr gezweifelt werden konnte.
Bus den im vorstehenden beschriebenen salzsaueren Hyoscyamin-
losungen wurden endlich noch die freien Basen durch Alkalisieren mit
Ammoniak nnd sofortiges Ausschiitteln mit Aether isoliert. Nach dem
Verdunsten des L6sungsmittels verblieben krystallinieche, weisse Massen,
deren Schmelzpnnkt
beid-Hyoscyamin zu 106O C.
n 1- n n 103' n
gefunden wurde. Dieselben liegen dem fElr natnrelles Hyoscyamin
gefundenen (108O) sehr nahe. Eine Reinigung wUrde zweifellos eben-
falls ZQ 108O gefihrt habon, doch musste dieselbe wegen Mange1 an
Material unterbleiben.
I m Anschluss an diese Studien wurde auch versucht, nach der-
selben Methode das Scopolin mit Tropasaure zu kuppeln. Versnche
in diesem Sinne sind bereits von W. Luboldt') ausgefithrt worden
- ohne Erfolg. Leider sind auch die meinigen anscheinend resultatlos
geblieben. Jedoch diirfte es nicht ausgeschlossen sein, dass bei ge-
eigueter Abgnderung der Versuchsbedingungen doch noch die Synthese
des Scopolamins gelingen wird.
Bum Schlnss mtichte ich nicht verfehlen, Herrn Dr. Q a d a m e r
fur die Ueberlassung des Themas und die bei der Bearbeitung desselben
bewiesene Hilfe meinen Dank auszusprechen.
Mitteilungen aus dem pharmazeutisch-ohemisohen Institut
der Universit1t Marburg.
Von E r n s t Schmidt.
159. Ueber die Eeta'ine des Isochmolins und Chinolins.
T o n Dr. H i l d r i c h I h l d e r .
(Eiugegangen den 1. VIII. 1902.)
Es ist bekannt, dass Trimethylamin mit Chloressigsiiure ein
Additionsprodukt lieferta), welches als .Betafnchloridu bezeichnet wird.
Da Chinolin und Isochinolin in Bezug auf Additionsflhigkeit grosse
Analogie mit Trimethylamin zeigen, so lag es nahe, auch von diesen
Basen aus zu betainiihnlichen Ktirpern zu gelangen. Derartige Ver-
1) Arch. d. Pharm. 236, 35 (1898).
s) Ber. 11, 167; 111, 161.